1、腎臟疾病腎功能慢性減退的機制l大量臨床與基礎研究大量臨床與基礎研究l問題仍未徹底解決問題仍未徹底解決l取得了許多鼓舞人心的進展取得了許多鼓舞人心的進展l原發病原發病l腎單位喪失的不良后果腎單位喪失的不良后果 腎小球毛細血管內高壓腎小球毛細血管內高壓 腎小球肥大腎小球肥大 蛋白尿蛋白尿l高血壓高血壓 高磷高磷l高脂血癥高脂血癥 性別性別l高蛋白飲食高蛋白飲食 種族種族l腎單位數少腎單位數少 交感神經活性交感神經活性l糖尿病糖尿病l藥物：腎毒性藥物：腎毒性l肥胖肥胖l尿道梗阻尿道梗阻/返流返流l妊娠妊娠l腎臟疾病（原發和繼發）腎臟疾病（原發和繼發）l腎單位破壞腎單位破壞l腎臟的代償（結構與功能）腎

2、臟的代償（結構與功能）l高灌注高灌注l高濾過高濾過l球囊內高壓球囊內高壓l為為SNGFR的改變，的改變，RA/RE及及kfl生化改變生化改變l細胞生長細胞生長/肥大肥大l腎臟重量增加腎臟重量增加lRNA/DNA增加增加l蛋白蛋白/DNA增加增加l小球容積增加小球容積增加l上皮細胞上皮細胞l系膜區基質增加系膜區基質增加l小球毛細血管長度小球毛細血管長度l直接致腎小球硬化直接致腎小球硬化l增加毛細血管壁張力：增加毛細血管壁張力： 內皮細胞內皮細胞 上皮細胞上皮細胞 系膜細胞系膜細胞l上皮細胞改變上皮細胞改變 腎小球損害硬化腎小球損害硬化l系膜細胞系膜細胞/基質區改變基質區改變l小管間質改變小管間質

3、改變lPGC上升上升 腎小球毛細血管機械張力增加腎小球毛細血管機械張力增加l內皮細胞：剝離，基底膜暴露內皮細胞：剝離，基底膜暴露 血小板聚集，血栓形成血小板聚集，血栓形成l上皮細胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連上皮細胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連l固有細胞向成纖維細胞轉型固有細胞向成纖維細胞轉型l細胞表面粘附分子：細胞表面粘附分子：ICAM-1等等l細胞細胞/生長因子：生長因子：ET，bFGF，AII，TGF，TNF，INF-等等l血小板粘附血小板粘附l屏障功能破壞屏障功能破壞l膠質及其它基質成分合成膠質及其它基質成分合成lTGF-l細胞增殖細胞增殖/成纖維細胞轉型成纖維細胞轉型l毒物毒物l炎癥

4、炎癥 影響足突細胞影響足突細胞l免疫免疫l機械機械l足突細胞代償 肥大 形成多核巨細胞l早期：正常形態改變，足突消失早期：正常形態改變，足突消失l中期：胞體變小，假足形成中期：胞體變小，假足形成l晚期：與晚期：與GBM分離形成閉塞分離形成閉塞l證據：腎小球病變與小管間質改變密切相關（60年代末）l小管間質病變可預測腎功能下降l小球基底膜通透性增加大分子物質小管毒性l小球血流動力學改變腎灌注下降小管缺血l免疫機制l炎癥介質及細胞生長因子：從小球小管l代謝機制l小管上皮細胞生物學變化：間質纖維化母細胞l內飲代謝過量溶酶體破裂l蛋白的毒性：間質炎癥硬化l抗原提取l炎癥因子：補體，TNF-，IL-1

5、mcp-1 單核細胞、T淋巴細胞lTGF-1：ECM積聚l小鼠小管上皮細胞 轉染轉染FSP-1 纖維母細胞lFSP反義寡核苷 抑制轉化l小鼠小管上皮細胞 EGF或或TGF- 纖維母細胞l1、小管萎縮致密斑 TGFl2、球后毛細血管堵塞 RBF下降l3、管周毛細血管壓迫小管萎縮l不僅是結構細胞、被動受害者l主動參與腎小球炎癥疾病的發病機制 I、系膜細胞的增強 II、分泌合成、降解細胞外基質 III、趨化因子 IV、粘附分子l細胞：巨噬細胞細胞：巨噬細胞 淋巴細胞淋巴細胞l部位：腎小球部位：腎小球 小管間質小管間質l單核、巨噬細胞：它們可分泌趨炎癥及纖維化物質（趨凝血、ROS、蛋白溶解性物質、細胞

6、因子、生長因子等）lT淋巴細胞：參與腎損傷（分泌細胞因子及與單核巨噬細胞交互作用）l血小板：通過促使小球內凝血分泌TGF及PDGFl巨噬細胞活化產生多種細胞因子IL1、TNF粘附因子、化學趨化因子、細胞因子l新有腎臟細胞在IL1、TNF作用下都可產生細胞因子、化學趨化因子l上述作用在AngII作用下加劇 T細胞 單核/巨噬 纖維性細胞因子 （IL-I、IL-I 、TNF - ） 生長因子（PDGF、FGF、TGF- ） 小管細胞 宿主纖母細胞 肌纖母細胞 ECM產生 間質纖維形成 u促進細胞外基質合成u促進ECM基因生成u促進PAI-I生成u抑制MMPu促進TIMPu促進1整合素表達u促進凋亡

7、細胞死亡（包括腎小球內皮細胞及近端腎小管細胞）lNFkB：細胞粘附因子：細胞粘附因子 細胞因子細胞因子l醛固酮醛固酮l心肌細胞膠原合成心肌細胞膠原合成/纖維化纖維化l安體舒通可抑制安體舒通可抑制l抵消抵消RAS阻斷的腎臟保護作用阻斷的腎臟保護作用Epstein: Nephrol Dial Transplant, Volume 18(10).October 2003.1984-1992l腎小球基底膜通透性腎小球基底膜通透性l免疫反應與炎癥反應免疫反應與炎癥反應/腎單位喪失腎單位喪失ldetachment：內皮細胞：內皮細胞/上皮細胞上皮細胞lAII可使通透性增加：血流動力學可使通透性增加：血流動

8、力學/非血流動力學非血流動力學l腎小管上皮細胞重吸收蛋白增加腎小管上皮細胞重吸收蛋白增加 ET-1，mcp-1，TGF-等分泌增加等分泌增加 NF-kB轉錄增加轉錄增加 溶酶體損傷溶酶體損傷l特殊蛋白的作用：特殊蛋白的作用：補體補體 HDL/LDL IGF-1 轉鐵蛋白轉鐵蛋白l蛋白系膜區的沉積蛋白系膜區的沉積l腎病綜合征腎病綜合征l糖尿病腎病糖尿病腎病l腎功能不全腎功能不全l腎移植后腎移植后l尿中白蛋白丟失尿中白蛋白丟失l脂蛋白酶丟失脂蛋白酶丟失l甘油三脂消除障礙甘油三脂消除障礙lAGE對對LDL的作用的作用l原發病原發病 膽固醇 甘油三酯 HDLu腎病綜合征 u慢性腎衰 u血液透析 uCA

9、PD u腎移植 高脂血癥是否確實參與腎臟病變高脂血癥是否確實參與腎臟病變 進展？進展？1、遺傳性LCAT( lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷：蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白組分異常： 慢性腎小球損害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高膽固醇飲食予豚鼠和新西蘭兔l機制：機制：1、ROS：reactive oxygen species2、炎癥過程3、刺激JG的腎素分泌4、內皮細胞功能損害：抑制NO所致擴血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：與甘油三脂有關7、有原發腎臟病變1、高脂飲食大鼠，腎小球內壓升高2、脂質刺激巨噬細胞釋放血管活性物質3、脂肪酸

10、衍生的血管活性物質，干擾NO4、OX-LDL破壞血管內皮功能NO減少5、血粘度增高 血流減慢l腎小球內巨噬細胞積聚腎小球內巨噬細胞積聚l腎小球肥大腎小球肥大l系膜區肥大系膜區肥大lPGc增高增高l飲食飲食/藥物抑制藥物抑制l不同結果不同結果l缺大系列缺大系列RCT材料材料l血流動力學：血流動力學： 腎血流腎血流/GFR增加增加 腎血管阻力下降腎血管阻力下降 氨基酸氨基酸,glucagon, NO, ET 有關有關l非血流動力學：氧化損傷非血流動力學：氧化損傷, 氨氨l高血流動力學 RAS興奮l高分解代謝 尿毒癥毒素、氧化性應激l過多水、鈉鉀 ANP、利鈉因子、醛固酮l高磷 PTHl酸中毒 糖皮

11、質激素、蛋白分解代謝l動物試驗效果明確動物試驗效果明確l臨床上：缺乏較信服資料臨床上：缺乏較信服資料 病人數，隨訪時間病人數，隨訪時間 腎功能變化的精確評估腎功能變化的精確評估 meta 分析：危險性下降分析：危險性下降67%l限制蛋白：降低腎小球高濾過 減少腎小球肥大 TGF-表達下降 PGDF表達下降l動物：低蛋白攝入可降低進展速率l人：傾向：攝入0.8-1.0g/Kg 注意營養不良及補充必需 AAl高危因素高危因素l嚴格控制嚴格控制l起動腎臟病變？起動腎臟病變？l發生率很高發生率很高60-80%程度嚴重程度嚴重l與腎臟進展直接相關與腎臟進展直接相關l與率中、心臟許多并發癥有關與率中、心臟

12、許多并發癥有關l慢性腎病合并高血壓有特殊要求慢性腎病合并高血壓有特殊要求l各病期選擇用藥有特殊要求各病期選擇用藥有特殊要求lACEI：降血壓降血壓 降蛋白尿降蛋白尿l機制：機制：降低身體及小球高壓降低身體及小球高壓 以致腎小球的肥大增生以致腎小球的肥大增生 降低小球對蛋白的通透性降低小球對蛋白的通透性 細胞外基質積聚下降：合成減少細胞外基質積聚下降：合成減少 降解增多降解增多 減輕炎癥細胞的反應、纖維細胞的活性減輕炎癥細胞的反應、纖維細胞的活性l409病人l開博通、常規降壓藥l血壓控制相似l需透析及移植病人降一平 Lewis N Engl J Med 1993；329：1456lAIPRI研究

13、：研究：l病人病人 小球：小球：192、 間質：間質：105、 高血壓：高血壓：97、 多囊腎：多囊腎：64、 未知未知：104lCcr30-60ml/minl3月常規抗高血壓Screenl分組： benazepil 安慰劑l同時用：CCB，-block， loop利尿l終點： 1） Scr上升二倍； 2） 需透析l結果： 3年后，ACEI減一半l在小球病中特別明顯，與基礎蛋白尿有關在小球病中特別明顯，與基礎蛋白尿有關l非糖尿病：隨機雙盲l583例患者：腎功能受損lbenazepril3年隨訪lCr上升一倍的發生率減一半l在小球病中特別明顯l與基礎蛋白尿有關 Maschio G et al N

14、 Engl J Med 1996；334：939lAII：許多重要生理作用： 血壓與腎功能l病理：高血壓、血管病、心肌肥厚 心衰、進行性腎功能衰竭需要進一步臨床資料需要進一步臨床資料#l對于對于2型糖尿病腎病病人型糖尿病腎病病人:科素亞延緩首要綜合終點(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發生、延緩 ESRD 的進展科素亞能減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的進展 (1/sCr 斜率).科素亞減少因心衰所致的住院. 所有這些益處都不依賴其降壓作用.Data on file, MSDl對于對于2型糖尿病腎病病人型糖尿病腎病病人:科素亞與安慰劑在常規治療的基礎上，在所有原因所致的死亡、心梗、中風、血管重建術

15、不穩定心絞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在這些病人中，科素亞耐受性好。Data on file, MSDl與其它降壓藥基本相似l與雙克合用效果更明顯l重的高血壓與其它藥合用l降壓起步較慢l無提高心率作用l需長時間的研究lCCBA： 與其它血管擴張劑比：無水鈉潴留 與ACEI比：無高鉀lCCBA： 雙氫吡啶 Phenylalklamines（異博定） benzothiazepins（diltiazem）組織特異性不同用途不一：心律失常 高血壓l能降低糖尿病腎病蛋白尿l能改善腎功能l必須嚴格降壓l其它：抑制其它：抑制Ca2+ 減輕血管損害減輕血管損害 減緩系膜細胞增生減緩系膜細胞

16、增生 特異：入球動脈收縮缺血，如特異：入球動脈收縮缺血，如CSACCB對腎臟保護作用的機制探討對腎臟保護作用的機制探討對血流動力學的影響對血流動力學的影響對細胞增生、纖維化的影響對細胞增生、纖維化的影響 對細胞因子的影響對細胞因子的影響l廣泛應用與腎臟疾病l降壓作用快、效果好l不引起GFR下降l主要為在降壓基礎上對腎臟保護作用l大多有降蛋白尿作用，部分效果較好l特別適合應用于缺血性腎臟疾病l與RAS阻斷藥合用可達到最好效果l鈣鈣-磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷lPTH的作用：心血管系統的作用：心血管系統 糖耐受糖耐受 脂代謝脂代謝l降蛋白尿降蛋白尿l降低腎小球硬化降低

17、腎小球硬化/腎功能減退腎功能減退l防止甲旁亢防止甲旁亢l與限蛋白飲食有疊加效應與限蛋白飲食有疊加效應l男性男性女性女性 慢性腎炎慢性腎炎/ADPKD 高血壓高血壓/蛋白攝入蛋白攝入/脂質異常脂質異常 雄激素雄激素l黑人黑人/白人：發生率高，程度嚴重白人：發生率高，程度嚴重 基因：社會經濟狀態基因：社會經濟狀態 糖尿病糖尿病/高血壓發生高血壓發生l平均：平均：60萬萬/腎，標準差：腎，標準差：20萬萬l腎單位少：腎單位少： 基因遺傳基因遺傳 先天發育：環境，營養，藥物等先天發育：環境，營養，藥物等 （低出生兒）（低出生兒）l對腎病及高血壓的易感增加對腎病及高血壓的易感增加l大多時間較長大多時間較長l供腎者供腎者/獨腎：獨腎：GFR：70%l活腎活腎/尸腎差異：尸腎差異：3年腎存活：年腎存活：87%/70%l受腎者，身高受腎者，身高/體重體重l交感神經活性交感神經活性l貧血貧血l抽煙抽煙l胰島素嚴格治療：降低腎小球肥大 腎小球高濾過l延緩白蛋白尿出現l已出現明顯蛋白尿時無保護作用？l抑制細胞外基質合成與積聚l途徑:抑制纖維細胞活性l抑制：T細胞及吞噬細胞的浸潤 粘附分子：粘附分子：T淋巴細胞功能相關抗原淋巴細胞功能相關抗原LFA-1 細胞間粘附分子細胞間粘附