1、糖尿病發(fā)病機(jī)制與相關(guān)基因分子生物學(xué)病因張柯【摘要】（糖尿病已成為當(dāng)今社會(huì)醫(yī)療急需解決的問題，我國糖尿病的發(fā)病率逐年升高，其病因及發(fā)病機(jī)制紛繁復(fù)雜，長期發(fā)展下去可引起多個(gè)器官組織的病變。探索糖尿病的的發(fā)病機(jī)制以及病因已成為當(dāng)務(wù)之急。更多的研究顯示，糖尿病發(fā)病與細(xì)胞免疫、基因組學(xué)等有著不可分割的關(guān)系。本文從遺傳分析、環(huán)境因生物學(xué)功能和分子作用機(jī)制等多個(gè)方面全面的概述了糖尿病分子生物學(xué)的病因和發(fā)病機(jī)制、研究的現(xiàn)狀。系統(tǒng)的闡述了糖尿病從基因發(fā)病以及細(xì)胞免疫的關(guān)鍵影響因素，使臨床醫(yī)學(xué)工作者或基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)工作者對糖尿病有一個(gè)較為完整的認(rèn)識(shí)，并在研究糖尿病和深入探索解析人類血糖增高機(jī)制中開拓研究思路。）【關(guān)鍵詞

2、】 糖尿病；病因；遺傳因子分析；分子作用機(jī)制； 從醫(yī)學(xué)的一般角度看，分子生物學(xué)涵概了基因遺傳、生物組學(xué)等復(fù)雜深?yuàn)W的學(xué)科。其中糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)制是極為紛繁復(fù)雜的，迄今也無法完全闡明。一般認(rèn)為，糖尿病是一種由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。是由于胰島素分泌和（或）作用去誒按所致。當(dāng)今中國糖尿病的發(fā)病率已居于世界前三，并且糖尿病的發(fā)生能夠?qū)е绿妓衔铩⒅尽⒌鞍踪|(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂，長期發(fā)展下去可引起多個(gè)器官組織的病變，危害患者，給糖尿病的治療帶來了許多難題，同時(shí)也給許多家庭造成了沉重的負(fù)擔(dān)，也會(huì)間接阻礙社會(huì)的發(fā)展。 糖尿病主要分為三型。1型糖尿病為胰島細(xì)胞的破壞，導(dǎo)致胰島素絕

3、對缺乏；2型糖尿病以胰島素抵抗為主伴胰島素進(jìn)行性分泌不足發(fā)展到以胰島素進(jìn)行性分泌不足為主伴胰島素抵抗；第三類為特殊類型，其中包括細(xì)胞功能遺傳缺陷、胰島素的遺傳缺陷、胰腺其它病變所致糖尿病、內(nèi)分泌疾病、化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)糖尿病、感染、其他自身免疫病、伴糖尿病遺傳綜合征共八種類型。不同類型的糖尿病的病因不盡相同，因?yàn)樵谕N類型中也體現(xiàn)著異質(zhì)性，較為明確的是，遺傳和環(huán)境因素一同參與其中，并且大部分為多種基因發(fā)病同時(shí)存在，由此也產(chǎn)生了臨床糖尿病癥狀的多樣性。 1型糖尿病：現(xiàn)在為止已有多種研究證實(shí)此種類型為自身免疫性疾病。首先，遺傳因素在1型糖尿病的發(fā)病已經(jīng)占到了很大比例，遺傳易感基因類型廣泛，其中主要有HL

4、A和非HLA基因，其中關(guān)鍵環(huán)節(jié)為Th1和Th2細(xì)胞及其表達(dá)細(xì)胞因子失衡1。雖然所有基因類型未被完全識(shí)別，但其對糖尿病發(fā)病有著舉足輕重的影響，由此可得出，人類基因類型上的缺陷在個(gè)體遺傳上的差異。但應(yīng)注意的是，1型糖尿病有著遺傳差異性，遺傳背景不同的亞型及其臨床表現(xiàn)也不盡相同。第二，近年來，陸續(xù)報(bào)道1型糖尿病與病毒感染也有著密切關(guān)系。其中包括風(fēng)疹病毒、腮腺病毒、柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒等。這些病毒侵入機(jī)體后可直接損傷細(xì)胞，主要造成細(xì)胞的死亡及數(shù)量的減少，質(zhì)量及功能均有不同程度損傷。當(dāng)細(xì)胞數(shù)量下降到一定程度，增加的胰島素不能代償胰島素抵抗時(shí)，機(jī)體才表現(xiàn)出葡萄糖耐量受損，并最終發(fā)展為明顯的高血糖血癥。高

5、血糖繼而又加重胰島細(xì)胞功能的缺陷，進(jìn)一步加劇細(xì)胞的的凋亡2。并且病毒的感染還能通過損傷細(xì)胞而使其抗原成分暴露，破壞了自身免疫耐受，尤其啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)。目前，這是認(rèn)為病毒感染導(dǎo)致細(xì)胞損傷的主要機(jī)制。第三，化學(xué)毒物和飲食。經(jīng)證實(shí)，類似于滅鼠劑吡甲硝苯脲一些化學(xué)物品所引發(fā)的糖尿病屬于非免疫介導(dǎo)性細(xì)胞破壞，又或者為免疫介導(dǎo)性細(xì)胞破壞。有關(guān)食物方面，大概與胃腸道免疫失衡有關(guān)，引起1型糖尿病的發(fā)病率大幅增加。 經(jīng)過多年持續(xù)的研究與探索，迄今為止，已有多種證據(jù)顯示1型糖尿病為自身免疫性疾病，其中包括體液免疫和細(xì)胞免疫。 體液免疫：目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)接近100%的新診斷的1型糖尿病患者血清中存在針對細(xì)胞的單株抗體

6、，比較重要的有多株胰島素抗體、胰島素抗體、谷氨酸脫羧酶抗體等。胰島素自身細(xì)胞抗體檢測可預(yù)測1型糖尿病的發(fā)病及確定高危人群，并可協(xié)助糖尿病分型及指導(dǎo)治療，應(yīng)在臨床上廣泛應(yīng)用。 細(xì)胞免疫：目前認(rèn)為細(xì)胞免疫異常在1型糖尿病發(fā)病中起著更重要的作用。細(xì)胞免疫失調(diào)表現(xiàn)為致病性和保護(hù)性T淋巴細(xì)胞比例失衡及其所分泌細(xì)胞因子或其他介質(zhì)相互作用紊亂，其間關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，一般認(rèn)為發(fā)病經(jīng)歷三個(gè)階段：免疫系統(tǒng)被激活；免疫細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子；胰島細(xì)胞受到激活的T淋巴細(xì)胞影響，或在各種細(xì)胞因子或其他介質(zhì)單獨(dú)或協(xié)同作用下，受到直接或間接的高度特異性的自身免疫性攻擊，導(dǎo)致胰島炎。1型糖尿病細(xì)胞的破壞可分為壞死或凋亡，其中凋亡更

7、為重要。1型糖尿病的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷以下階段：個(gè)體具有遺傳易感性，臨床通常無任何異常表現(xiàn)；某些觸發(fā)事件如病毒感染可引起少量細(xì)胞破壞并啟動(dòng)長期、慢性的自身免疫過程，此過程呈持續(xù)性或間歇性，期間伴隨細(xì)胞的再生；出現(xiàn)免疫異常，通過檢測可查出各種胰島細(xì)胞抗體；細(xì)胞數(shù)目開始減少，但仍能維持糖耐量正常；細(xì)胞持續(xù)損傷到一定程度時(shí)（通常只殘存很少量的細(xì)胞），導(dǎo)致胰島素分泌不足，出現(xiàn)糖耐量降低或臨床糖尿病，需用外援胰島素治療；細(xì)胞幾乎完全消失，需完全依賴外援胰島素維持生命。2型糖尿病：近年來糖尿病的發(fā)病逐漸年輕化，國際上及我們對早發(fā)2型糖尿病的病理生理特征研究顯示，該類型患者胰島細(xì)胞功能缺陷表現(xiàn)的更顯著，家族內(nèi)的遺

8、傳傾向更強(qiáng)3。對正常機(jī)體來說，體內(nèi)足量的細(xì)胞是維護(hù)血糖不出現(xiàn)紊亂現(xiàn)象的必須前提。當(dāng)人體內(nèi)血糖升高或下降時(shí)，同時(shí)胰腺內(nèi)的胰島細(xì)胞也會(huì)根據(jù)相應(yīng)的反饋信息進(jìn)行功能調(diào)節(jié)，以保證血糖濃度的恒定。糖尿病患者中超過90的為2型糖尿病，發(fā)病機(jī)制主要是胰島細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素和機(jī)體不能有效利用胰島素。當(dāng)然，此種類型糖尿病發(fā)病機(jī)制也是由遺傳及環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致形成的多基因性復(fù)雜遺傳病。遺傳因素：目前認(rèn)為，參與發(fā)病的基因很多，分別影響糖代謝有關(guān)過程中的某個(gè)中間環(huán)節(jié)，對血糖無直接影響。Po/ rksen4曾報(bào)道糖尿病患者子女胰島素脈沖式分泌缺陷。Wilson等5通過7年隨訪結(jié)果顯示糖尿病家族史可有效預(yù)測2 型糖

9、尿病發(fā)生。遺傳因素通過何種途徑影響胰島茁細(xì)胞第一分泌時(shí)相功能,迄今為止,尚未闡明。近來TCF7L2基因變異與2 型糖尿病的關(guān)聯(lián)性引起了廣泛的關(guān)注,該基因在胰島內(nèi)表達(dá),使胰島素和胰升糖素分泌紊亂,從而影響肝臟葡萄糖的代謝,TCF7L2基因變異與糖尿病的關(guān)聯(lián)性在冰島、丹麥、美國、白種人等得到證實(shí),TCF7L2基因變異者發(fā)生2型糖尿病的危險(xiǎn)性增加5倍,且TCF7L2的高危基因型與胰島茁細(xì)胞功能受損相關(guān),但與胰島素抵抗不相關(guān)6-8。環(huán)境因素：環(huán)境因素包括年齡、營養(yǎng)、體力消耗不夠、子宮內(nèi)環(huán)境以及應(yīng)激、化學(xué)毒物等。在遺傳和上述環(huán)境因素共同作用下所引起的肥胖，尤其是中心性肥胖，與胰島抵抗和2型糖尿病的發(fā)生密

10、切相關(guān)。2型糖尿病與環(huán)境因素有關(guān), 并且具有很強(qiáng)的遺傳基礎(chǔ), 其中肥胖是重要的危險(xiǎn)因素之一。但是, 并非每個(gè)肥胖者最都發(fā)展成為糖尿病患者, 科學(xué)家們考慮其中存在個(gè)體的遺傳易感性問題; 因此發(fā)現(xiàn)新的2型糖尿病的遺傳易感基因成為科學(xué)家迫切任務(wù)之一; 目前為止, 已發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病基因包括: 葡萄糖激酶、Calpain- 10、PPAR-C、胰島素受體、11-羥類固醇脫氫酶( 11-HSD) 、UCP2、抵抗素( Resistin) 、脂聯(lián)素( Adiponectin)等。其中, 研究發(fā)現(xiàn), UCP2基因過度表達(dá)抑制胰島細(xì)胞功能, 參與高濃度FFA 進(jìn)肥胖并最終導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程; 其機(jī)制

11、涉及: 肥胖誘導(dǎo)胰島細(xì)胞增生, 并增加UCP2表達(dá)數(shù)量, 進(jìn)而損傷細(xì)胞功能, 導(dǎo)致胰島素抵抗失代償和血糖升高, 最終發(fā)生2型糖尿病。因此, UCP2是聯(lián)結(jié)肥胖、胰島細(xì)胞功能不良和2型糖尿病之間的紐帶。近年來, 由于肥胖是2型糖尿病發(fā)生的重要誘因之一, 對UCPs與2型糖尿病的相關(guān)性研究成為目前國內(nèi)外學(xué)者研究的焦點(diǎn), 其中研究發(fā)現(xiàn)UCP2基因表達(dá)高低影響胰島細(xì)胞的功能優(yōu)劣(即GSIS) , 因此UCP2在2型糖尿病發(fā)生中的作用顯得更為重要9。鑒于糖尿病發(fā)病率隨年齡的增加而增加的特點(diǎn)，對老年Wistar大鼠進(jìn)行研究。Wistar大鼠是一個(gè)年老時(shí)發(fā)生糖耐量受損的嚙齒類動(dòng)物模型。研究結(jié)果顯示GLP一1

12、提高了老年Wistar大鼠的細(xì)胞質(zhì)量，并伴隨血糖刺激胰島素分泌的能力恢復(fù) ，進(jìn)一步證實(shí)功能細(xì)胞在維持血糖平衡中的重要性。應(yīng)用基因治療的方法在動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)GLP一1IgGFc 和Exe4IgGFc 的研究提示，GLP一1Exe4不僅對2型糖尿病而且對1型糖尿病的血糖平衡都起重要作用。GLP一1IgGFc可以使2型糖尿病傾向dd鼠血糖降低至正常水平。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病模型鼠中，GLP一1IgGFc和Exe4IgGFc使13細(xì)胞質(zhì)量明顯提高、餐后血糖降低、糖耐量改善和糖尿病癥狀減輕 。提示通過GLP一1Exe4來提13細(xì)胞質(zhì)量的策略不僅對2型糖尿病，而且對急慢性13細(xì)胞損傷均具有潛在的治療

13、價(jià)值 。其中，年青的成人起病型糖尿病（MODY）是一種異質(zhì)性常染色體顯性遺傳病3。雖然MODY在2型糖尿病患者中僅占很少一部分，但對此種類型糖尿病的研究也需要深入。較為清楚的是MODY的患病率在不同種族中有差異性，這可能與選擇研究對象的標(biāo)準(zhǔn)，采用的篩查技術(shù)的差異和種族差異有關(guān)。國內(nèi)這方面研究比較少，并且樣本量都很小，大多數(shù)都是采用的敏感性很低的單鏈構(gòu)象多態(tài)性技術(shù)；采用最敏感的突變篩查技術(shù)-DNA測序闡明MODY的患病率以及MODY3基因在我國人群2型糖尿病發(fā)病中的重要作用3。MODY3（HNF-1a）基因位于染色體12q24.3，共有10個(gè)外顯子，它調(diào)控胰島素基因的轉(zhuǎn)錄。目前已發(fā)現(xiàn)100多個(gè)突

14、變。在Oji-Gree人群中發(fā)現(xiàn)Gly319Ser變異與2型糖尿病和胰島素分泌有關(guān)10,可導(dǎo)致HNFla體外轉(zhuǎn)錄活性下降一半3。Ala98Val與OGTT中30min胰島素水平下降相關(guān)11 ， 27Leu27lle與胰島素抵抗有關(guān)12，均表明在特定的人群可能存在更常見的MODY3基因變異影響普通的2型糖尿病易感性或表型。在香港，MODY3約占首發(fā)2型糖尿病的5%13。Pro39Ala為我們首次發(fā)現(xiàn)，該突變在一個(gè)家系中與2型糖尿病呈現(xiàn)共分離，而對100名非糖尿病對照者進(jìn)行DNA 測序未發(fā)現(xiàn)此變異，表明Pro39Ala突變可能是MODY3 基因致病突變，他們大多起病早，此突變點(diǎn)正好位于基因的轉(zhuǎn)錄活

15、化區(qū)域，而此點(diǎn)附近其他的突變都被證實(shí)為致病突變14,15，但該突變的分子病理學(xué)意義需要進(jìn)一步進(jìn)行功能研究。在對lle27Leu和Ser487Asp病例對照研究中沒有發(fā)現(xiàn)它們與糖尿病相關(guān)聯(lián)，說明這些變異對2型糖尿病遺傳易感性貢獻(xiàn)較小或需要進(jìn)行更大樣本研究。對于糖尿病的易感基因的探索和研究已經(jīng)迫在眉睫。通過上述分析，對于糖尿病發(fā)病基因類型的研究還有待深入。但到目前為止，上述表明，糖尿病發(fā)病機(jī)制是由多種病因引起，但在很大比例上自身免疫占了很大部分，由此看出，糖尿病從分子生物學(xué)機(jī)制上來說在基因發(fā)病為重要環(huán)節(jié)。所以，分子生物學(xué)與臨床相結(jié)合不僅十分重要，而且是必由之路，大有發(fā)揮作用的空間。在理論上，既然糖

16、尿病是多基因、多因素參與的疾病，理應(yīng)以復(fù)雜的多基因多因素組合和交互作用貫穿整個(gè)發(fā)病過程。在臨床上，從糖尿病前期、發(fā)病到出現(xiàn)并發(fā)癥的多個(gè)時(shí)段，其表型特征應(yīng)由不同的多基因多因素組合和交互作用所決定。因此，糖尿病患者是各種環(huán)境因素與多基因相互作用的“天然模型”，利用這些寶貴的遺傳資源，可以針對不同的臨床狀況，找出特異性基因或基因組合作為分子標(biāo)簽(signature)進(jìn)行分期、分型、分類、病情轉(zhuǎn)歸提示和藥物療效判斷等等，為糖尿病的防治及個(gè)體化診療提供新的科學(xué)途徑、方法和技術(shù)。從這個(gè)角度看，糖尿病分子生物學(xué)可以在當(dāng)前極受推崇的所謂轉(zhuǎn)換性研究中大放異彩，不斷將基礎(chǔ)性研究成果轉(zhuǎn)化為指導(dǎo)臨床實(shí)際應(yīng)用16。 如

17、今糖尿病已成為當(dāng)今常見疾病之一，嚴(yán)重威脅到了人類健康，并且受到了世界矚目的公共衛(wèi)生問題。并被廣泛認(rèn)為大病率高、治療耗時(shí)，對患者及其家屬從物質(zhì)以及精神上帶來的巨大沖擊。糖尿病為慢性消耗性疾病，因此也造就了對患者的長期影響，包括眼、神經(jīng)、血管、腎臟等組織器官的并發(fā)癥，是嚴(yán)重危害人類的內(nèi)分泌疾病。因此，對于糖尿病發(fā)病及病因的探索需要廣大的醫(yī)務(wù)工作者共同努力。本文對1型和2型糖尿病從遺傳、免疫和環(huán)境因素論述了發(fā)病的原因及機(jī)制，但尚不能全面系統(tǒng)的闡述其所有的機(jī)理。對于患者來說，學(xué)習(xí)糖尿病知識(shí)是戰(zhàn)勝糖尿病的第一步，只有學(xué)習(xí)糖尿病的基礎(chǔ)知識(shí)，才能有效的參與治療，開展自我檢測和管理，這些對醫(yī)務(wù)人員來說也是必需

18、具備的理論基礎(chǔ)。因?yàn)橹委熖悄虿〗^不可單純依靠藥物，應(yīng)該根據(jù)病因、病機(jī)、病理使患者得到實(shí)質(zhì)性的救治。糖尿病科學(xué)正確的治療應(yīng)該是針對其病因、病理，改變胰島素抵抗，保護(hù)和修復(fù)胰腺細(xì)胞的功能，使糖尿病患者得到及時(shí)、有效、正確、科學(xué)地從根本上的治療，阻止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，杜絕并發(fā)癥的發(fā)展。參考文獻(xiàn)（1） 常穎，張桂珍，高申等抗氧化微量營養(yǎng)素對糖尿病小鼠細(xì)胞因子基因表達(dá)的調(diào)控作用J中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2004年2月，8(1)：43（2）劉瑞，李益明，王慶華等胰島細(xì)胞質(zhì)量下降在糖尿病發(fā)展中的作用J國際內(nèi)科學(xué)雜志，2008年5月，35(5)：266（3）韓學(xué)堯，紀(jì)立農(nóng)MODY3基因在早發(fā)家族性2型糖尿病發(fā)病中的

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