1、退市退市1996TROVAN曲伐沙星曲伐沙星RAXAR格帕沙星格帕沙星TEQUIN加替沙星加替沙星ZAGAM司帕沙星司帕沙星2003199919971962CIPRO環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星1987OMNIFLOX替馬沙星替馬沙星1990199219841984第一個氟喹諾第一個氟喹諾酮類藥物酮類藥物1970s喹諾酮分類(1962-1969)萘啶酸，吡咯酸(1969-1979)西諾沙星、吡哌酸(1980-1996)諾氟沙星，環(huán)丙沙星，依諾沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星(1997-)莫西沙星，加替沙星分代分代抗菌譜抗菌譜抗菌活性抗菌活性應(yīng)用應(yīng)用第第一一代代窄(G-,除銅綠)中等泌尿系感染第第二二代代擴大(G

2、-,銅綠,部分G+)中等泌尿系、腸道感染第第三三代代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)較強敏感菌所致各種感染第第四四代代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)強敏感菌所致各種感染氟喹諾酮類抗菌藥物（氟喹諾酮類抗菌藥物（FQNs）共同特點：共同特點： 抗菌譜廣抗菌譜廣 抗菌活性強抗菌活性強 組織濃度高組織濃度高 口服吸收好口服吸收好 無交叉耐藥無交叉耐藥 不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少 作用機制o抑制細菌抑制細菌DNADNA回旋回旋酶（酶（gyrase)gyrase)和拓撲異構(gòu)酶和拓撲異構(gòu)酶IV,IV,從而影從而影響響DNADNA的正常形態(tài)與功能，達到抗菌的目的。的正常形態(tài)與功能，達到

3、抗菌的目的。拓撲異構(gòu)酶：負責將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構(gòu)酶。DNA 回旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。 一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細胞生長代謝作用機制X8NR7FR5COOHR2R1OX8NR7FR5COOHR2R1O主要喹諾酮結(jié)構(gòu)式莫西沙星莫西沙星左氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星o目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強的第三、四代喹諾酮類藥物。o氟喹諾酮類藥物具有廣譜抗菌活性，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有抗菌活性

4、，此外對肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌、伯氏柯克斯體也敏感。革蘭陽性菌包括：金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺炎球菌(包括青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株)、A組化膿鏈球菌。革蘭陰性菌包括：嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶的菌株)、嗜血副流感桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉氏菌(包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶的菌株)、大腸桿菌、陰溝桿菌、結(jié)核桿菌。主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，皮膚軟組織，骨及關(guān)節(jié)感染等o腸道感染和傷寒 志賀菌引起的菌疾，鼠傷寒、豬霍亂腸炎沙門菌引起的胃腸炎 沙門菌引起的傷寒和副傷寒成人患者首選喹諾酮o泌尿生殖系統(tǒng)感染 單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎

5、 銅綠假單胞菌性尿道炎 前列腺炎o呼吸系統(tǒng)感染 青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染 支原體、衣原體肺炎，嗜肺軍團菌 由于對結(jié)核桿菌有較好的抗菌活性，亦可用于耐鏈霉素、異煙肼的 結(jié)核桿菌, 用作第二線藥物治療結(jié)核病。首選環(huán)丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及-內(nèi)酰胺類首選環(huán)丙沙星首選左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類o革蘭氏陰性桿菌：流感嗜血桿菌，腸桿菌科細菌，銅綠假單胞菌o革蘭陽性球菌：在目前臨床常用的氟哇諾酮類藥物中，對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強到弱依次為吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。o厭氧菌：克林沙星和西他沙星的抗厭氧菌活性最強。但在氟喹諾酮類藥物中，只有曲伐沙星和莫

6、西沙星(僅限于復雜腹腔感染)曾經(jīng)獲得過美國FDA的批準可用于厭氧菌感染的治療。o非典型致病原：在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和氧氟沙星對非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。藥理學特點o環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星：對除大腸埃希菌以外的腸桿菌科細菌，不動桿菌屬，銅綠假單胞菌具有良好的抗菌作用，對葡萄球菌屬，鏈球菌屬亦具抗菌活性，首選用于炭疽的一線預防。o左氧氟沙星：左氧氟沙星：對葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性通常是環(huán)丙沙星的2-42-4倍倍，對厭氧菌的抗菌活性為環(huán)丙沙星的4 4倍倍，對腸桿菌科細菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相當。o莫西沙星：莫西沙

7、星：抗肺炎鏈球菌抗菌活性是環(huán)丙沙星的6464倍倍，對其他G+菌的活性是環(huán)丙沙星的4-4-6464倍倍，對厭氧菌活性明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星,對肺炎衣原體的活性是環(huán)丙沙星的17-3317-33倍倍.對結(jié)核分枝桿菌有較強活性，與利福平相當或略強。 喹諾酮在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識及其他喹諾酮在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識及其他藥代動力學吸收：吸收：口服吸收良好，但可螯合多價陽離子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等，使F。分布：分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁（環(huán)丙沙星）、前列腺組織中濃度血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度NHCF3OCH3 代表藥物： F司帕沙星、氟羅沙星

8、、洛美沙星 Cl克林沙星 OCH3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星藥物的光毒性比較：藥物的光毒性比較：洛美沙星，氟羅沙星司帕沙星依諾沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，環(huán)丙沙星，諾氟沙星 關(guān)節(jié)病變關(guān)節(jié)病變n軟骨毒性的機制：軟骨毒性的機制：FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏,進而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細胞基質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導，導致細胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細胞，造成軟骨細胞壞死與硫酸軟骨素空泡。n表現(xiàn)：表現(xiàn)：關(guān)節(jié)僵硬，頜關(guān)節(jié)痛。大多可逆。n相關(guān)性：相關(guān)性：年齡，劑量。 成人和兒童分別約為0.1%和2%-3%。 所有FQNs都可造成軟骨損傷。n代表藥物：代表藥物：培氟沙星關(guān)節(jié)病變

9、關(guān)節(jié)病變n兒童用藥的合理性兒童用藥的合理性學者觀點：學者觀點：不宜用于18歲下骨髂生長發(fā)育尚未完全兒童患者，但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權(quán)衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有關(guān)資料主要是關(guān)于環(huán)丙沙星的），但尚需進行嚴格對照試驗，以確定其治療作用和遠期安全性(骨、關(guān)節(jié))。 其他應(yīng)用：治療其他療法難以對付的重度感染，如傷寒發(fā)熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。 權(quán)威文獻：權(quán)威文獻：在小兒、18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立，該藥應(yīng)避免用于18歲以下的未成年人(中華人民共和國藥典臨床用藥須知)。 18歲以下未

10、成年患者避免使用本類藥物，妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用本類藥物(抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則)。 藥品說明書：藥品說明書：不宜使用，避免使用，禁用。 n藥學建議藥學建議兒童應(yīng)避免常規(guī)使用，僅在其他藥物治療無效而危及生命時選用。兒童劑量不應(yīng)超過每日1015mg/kg體重，療程不超過7天(實用兒科學)。 肌腱炎肌腱炎n機制：機制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死n表現(xiàn)：表現(xiàn)：肌痛，肌腱炎，腱斷裂n代表藥物：代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星n危險人群：危險人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運動員心血管毒性心血管毒性n機制：機制：FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。藥物進入心肌細胞后，阻滯K+

11、 通道，使復極減慢，QT間期延長，引發(fā)心律不齊。n表現(xiàn)：表現(xiàn)：血壓升高或下降、心肌梗死、心動過緩、心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TDP)。 n相關(guān)性：相關(guān)性：劑量心血管毒性心血管毒性(2)(2)n代表藥物：代表藥物：主要致QT間期延長：第4代FQNs。 司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms) 主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)環(huán)丙沙星(0.3/10 million)格帕沙星因發(fā)生嚴重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市。n危險人群：危險人

12、群：合用可延長QT藥(三環(huán)類抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動過緩的藥物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑；電解質(zhì)紊亂。致血糖改變致血糖改變n機制：機制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運，抑制糖異生。n表現(xiàn)：表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖； 正常人發(fā)生高血糖。 一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)（4-10天）。 n代表藥物：代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星n危險人群：危險人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。 不良反應(yīng)過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 血管性水腫(包括咽、喉或臉部水腫)、氣道阻塞、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等FNQsFNQs在特殊人群的使用在特殊人群的使用l

13、孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用對兒童嚴格掌握適應(yīng)證，劑量不應(yīng)超過10-15mg/kg，其療程不超過7d。l老年及肝腎功能嚴重減退的患者慎用老年及肝腎功能嚴重減退的患者慎用主要通過肝代謝的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要經(jīng)腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星l癲癇病、精神病及腦動脈硬化者應(yīng)慎用或不用癲癇病、精神病及腦動脈硬化者應(yīng)慎用或不用FNQsFNQs的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用圍手術(shù)期預防感染圍手術(shù)期預防感染l關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)衛(wèi)辦

14、醫(yī)發(fā)200820084848號，號，20082008年年3 3月月2424日日除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星。l關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200920093838號，號，20092009年年3 3月月2424日日嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。l美國感染病學會公布預防手術(shù)感染指南美國感染病學會公布預防手術(shù)感染指南(2004(2004）氟喹諾酮類可適用的手術(shù)：經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù)，結(jié)腸手術(shù)。

15、不推薦：心胸和血管手術(shù)；髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。氟喹諾酮類須在術(shù)前120分鐘內(nèi)開始滴注第一劑。 經(jīng)細胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物：喹諾酮類藥物按照對GYP450 抑制能力的強弱排序依次為依諾沙星、克林沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星 、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。如喹諾酮 +環(huán)孢霉素（腎臟毒性），茶堿+環(huán)丙沙星（盡量避免），環(huán)丙沙星+華法 林（增強抗凝），加替沙星+洋地黃。 口服降糖藥 非甾體抗炎藥：喹諾酮類藥物與NSAID聯(lián)用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事 件的發(fā)生率，臨床主要表現(xiàn)為失眠、精神緊張和抽搐，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。顯著抑制GABA與突膜細胞膜的結(jié)合。低劑量的CPFX與布洛芬聯(lián)

16、用時，即可誘發(fā)驚厥。抗心律失常藥：可增加Q-T間期延長的風險，嚴重時可發(fā)生致命性心律失常，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。西沙比利:喹諾酮類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導致Q-T間期延長，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。含有金屬離子的口服藥:含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離子的口服制劑均可導致口服喹諾酮類藥物的生物利用度和血藥濃度大幅度降低。有文獻報道，同時服用含金屬離子的藥物可使環(huán)丙沙星的吸收減少90%，在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。新的氟喹諾酮類藥物受影響的程度相對較小，一般認為，鈣離子制劑對莫西沙星、加替沙星的吸收影響不明顯。 在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。氨基糖甙類氨基糖甙類：這

17、兩類藥物對革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過抑制DNA回旋酶并阻礙細胞蛋白質(zhì)合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用,尤其在用于大腸桿菌引起的感染時藥效增加，同時聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長。-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類：-內(nèi)酰胺類可阻礙細胞壁黏肽的合成,造成細胞壁缺損,從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用。 其他抗菌藥類合用其他抗菌藥類合用對療效的影響對療效的影響 與磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善細胞膜的通透性，可明顯 增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用。 環(huán)丙沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用對非典型的分支桿菌具協(xié)同作用,乙胺丁醇聯(lián)用,可使76%的分支桿菌分離株敏感, 28%有協(xié)同抑制作用 抗厭氧菌方面， 喹諾

18、酮與甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無關(guān)作用。 合用使毒副反應(yīng)增加的有合用使毒副反應(yīng)增加的有: : 喹諾酮類藥物與萬古霉素二者合用可能導致毒性增加,出現(xiàn)腎小管上皮損害,蛋白尿等中毒癥狀; 喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導致效用降低,同時,對肝、腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能進一步加重; 環(huán)丙沙星與阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且對腎功能不全者損害更大。 與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用時，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素單藥使用即可導致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風險，不推薦聯(lián)合使用。注意事項環(huán)丙沙星注射劑每200mg靜滴時間不得少于30分鐘，左氧氟沙

19、星注射液每100ml滴注時間不得少于60分鐘，莫西沙星注射液每400mg滴注時間應(yīng)大于60分鐘。大劑量應(yīng)用或尿pH7時易發(fā)生結(jié)晶尿和腎毒性，故大劑量滴注時應(yīng)多飲水，避免形成結(jié)晶尿。注意事項：注意事項：（1）不宜用于妊娠期婦女。）不宜用于妊娠期婦女。（2）小兒骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全不宜應(yīng)用。）小兒骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全不宜應(yīng)用。18歲以下禁用歲以下禁用（3）哺乳期婦女不能用此類藥。）哺乳期婦女不能用此類藥。（4）抑制茶堿類、華法林在肝內(nèi)代謝，使血濃度升高，引起毒性反應(yīng)。最明顯依）抑制茶堿類、華法林在肝內(nèi)代謝，使血濃度升高，引起毒性反應(yīng)。最明顯依 諾沙星，其次環(huán)丙沙星。諾沙星，其次環(huán)丙沙星。（5）與制酸藥

20、同時服用，減少腸道內(nèi)吸收，不宜與）與制酸藥同時服用，減少腸道內(nèi)吸收，不宜與H2受體阻滯劑合用。受體阻滯劑合用。 注意事項o重癥肌無力患者慎用o增加所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂風險o由于對中樞神經(jīng)的影響，服藥期間避免駕駛o嚴格限制本類藥物作為外科圍手術(shù)期預防用藥FQNsFQNs注射劑的使用注射劑的使用o不宜與堿性溶液配伍氟喹諾酮類藥物常見的成鹽方式有鹽酸鹽、乳酸鹽和甲磺酸鹽，鹽酸鹽的水溶液近中性，而乳酸鹽和甲磺酸鹽的水溶液一般為酸性，pH值約為3.5-4.5。pH值相差過大，發(fā)生藥物溶解度降低而出現(xiàn)沉淀現(xiàn)象。 乳酸鹽和甲磺酸鹽不能與堿性藥物或溶液配伍。o一般以5%GS、5%GNS或0.9%NS作為溶媒o依諾沙星、培氟沙星和氟羅沙星與含氯的溶液有配伍禁忌，只能使用葡萄糖注射液溶解稀釋 o本類藥物應(yīng)單獨輸注，不要與其他藥物混合o與其他組輸液依次輸注時，本組藥物使用前后應(yīng)進行沖管o本類藥物對血管有刺激性，高濃度或輸注速度過快可引起靜脈炎