1、黑龍江癲癇醫院http:/ 黑龍江癲癇病醫院http:/ 西安癲癇病醫院|http:/西安癲癇病醫院|http:/ 長春成方癲癇病|http:/2005年（年（ILAE）對癲癇的定義）對癲癇的定義 癲癇是一種腦部疾患，其特點是持續性存在能產生癲癇發作的腦部持久性改變，并出現相應神經生物學、認知、心理學以及社會學等方面的后果。基本條件：基本條件：至少一次癲癇發作。相伴隨的狀態相伴隨的狀態：慢性腦功能障礙是癲癇的發病基礎。癲癇新定義三要素癲癇新定義三要素能夠增加將來出現發作可能性的腦部持久性改變：具有反復癲癇發作的傾向。癲癇綜合癥癲癇綜合癥 在癲癇中,由特定癥狀和體征組成的特定癲癇現象稱為癲癇綜合

2、癥。癲癇性腦病癲癇性腦病： 指癲癇性異常本身造成的進行性腦功能障礙。 湖北醫藥學院附屬東風總醫院難治性癲癇的定義難治性癲癇的定義目前普遍認可的定義目前普遍認可的定義目前國內吳遜教授等定義為目前國內吳遜教授等定義為“采用正規的藥物治療未能有效控制的癲癇”。參考文獻：王學峰,肖波,孫紅斌.難治性癲癇.上海:上海科技出版社,2002.1,7,382,404.頻繁的癲癇發作,至少每月4次以上,應用適當的抗癲癇藥物正規治療且血藥濃度在有效范圍內,至少觀察2年,仍不能控制且影響日常生活,無進行性中樞神經系統疾病或顱內占位性病變。流行病學活動性癲癇患病率活動性癲癇患病率：即在最近某段時間（：即在最近某段時間

3、（1年或年或2年）內仍有發作的癲癇病例數與同期平均人口年）內仍有發作的癲癇病例數與同期平均人口之比。我國活動性癲癇患病率為之比。我國活動性癲癇患病率為4.6，年發病，年發病率在率在30/10萬左右。萬左右。癲癇萬%常規的一線抗癲癇藥物治療可獲得滿意療效終生患病率：4-7醫源性“難治性癲癇”(1) 診斷錯誤；(3) 選藥不當；(2) 發作分型不確切；(4) 用藥量不足；(5) 病人依從性差等。誘發因素持續存在,如患者忘藥、斷藥、酗酒、熬夜等均可使臨床發作經久不愈。屬于這一類的非真性難治性癲癇, 只要糾正相應的“因素”就可以解決。難治性癲癇的原因先天遺傳變異:West綜合征,基因定位于Xq11.4

4、 Xpter;結節性硬化,基因定位于TSC1/TSC2; 原發腦部結構異常:腦皮質發育不良、腦神經元移行障礙、多腦回、巨小腦回、皮質異位、微小發育畸形等繼發性的腦部病理因素:包括各種后天獲得性損傷或疾病。主要有:海馬硬化(或稱顳葉內側硬化、Ammon角硬化,HS)伴或不伴有海馬以外的病理性改變誘發癲癇的因素持續存在。 參考 AraiN,OdaM.Surgical neuropathology of intractable epilepsy J. Epilepsia. 1997, 38(Suppl6):1116.易于成為難治性癲癇的危險因素易于成為難治性癲癇的危險因素:(1)復雜部分性發作、嬰兒

5、痙攣及LennoxGastaut 綜合征等年齡依賴性癲癇性腦病；(2)發作頻繁, 每天數次；(3)出現過癲癇持續狀態；(4)有明確的病因, 尤其是先天性代謝異常、顱內發育障礙及腦外傷等。難治性癲癇的發病機制1.難治性癲癇腦組織中多藥耐藥基因異常表達多藥耐藥基因(MDR1)編碼P-糖蛋白(MRP1)為細胞膜上本身所固有的一大類跨膜蛋白,MRP1只是ATP能量依賴性膜泵轉運蛋白超家族中的成員之一。其具體的分子作用機制是依靠ATP的轉化能量,像“泵”樣將到達或進入細胞內的藥物或細胞毒性物質泵出,最終真正作用于藥物“靶點”的藥物量降低,也就是臨床上所表出來的藥物耐藥現象。2.點燃（Kindling）效

6、應3.分子機制4.免疫機制難治性癲癇的主要類型1.特殊類型的癲癇綜合征:常見的有大田原綜合征(早發性嬰兒癲癇性腦病)、嬰兒痙攣征、Lennox gastaut綜合征、臘斯默森綜合征(Rasmussens Syndrome)、Sturge Weber綜合征、持續性部份性癲癇、顳葉內側癲癇等2.特殊病因引起的癥狀性癲癇,常見的有皮質發育不全性癲癇、慢性腫瘤性癲癇、糖尿病性癲癇、艾滋病性癲癇、重癥顱腦外傷引起的頭傷性癲癇等3.特發性或隱源性癲癇發展成為難治性癲癇。難治性癲癇在兒童以LennoxGastaut 綜合征為代表, 在成人以顳葉癲癇最為常見。顳葉癲癇顳葉癲癇 顳葉內側癲癇（杏仁核-海馬發作）

7、 顳葉外側癲癇顳上回顳中回顳下回Wernicke區顳葉外側顳葉內側顳葉內側癲癇（杏仁核顳葉內側癲癇（杏仁核- -海馬發作）海馬發作）v發作后期：常有定向障礙，遺忘和失語。v常有熱性驚厥史和家族癲癇史。v癲癇發作常為頑固性發作，發作間隙可有行為紊亂，多為抑郁。 顳葉內側癲癇（杏仁核顳葉內側癲癇（杏仁核- -海馬發作）海馬發作）顳葉外側癲癇顳葉外側癲癇單純發作的特點為聽幻覺、視幻覺,當優勢半球有病灶時出現感覺性失語。如果發作擴散到內側顳葉或顳葉以外結構，則可發展為復雜部分性發作。頭皮EEG呈現單側或雙側中顳區和后顳區棘波，這種棘波在外側面導聯最為顯著。Lennox-Gastaut綜合征綜合征學齡前

8、(18歲)起病,彌漫性腦損害,伴精神發育遲滯&人格改變發作形式: 軸性強直性非典型失神失張力性發作,常伴肌陣攣發作GTCS部分性發作等,發作頻繁,數十次/天,不易控制,易出現持續狀態Lennox-Gastaut綜合征綜合征覺醒EEG背景活動異常,常見彌漫性3Hz棘慢波&多灶性異常,睡眠出現快節律(約10Hz)爆發用丙戊酸鈉拉莫三嗪治療,多預后不良 West綜合征綜合征 (嬰兒痙攣癥嬰兒痙攣癥)典型嬰兒痙攣癥典型嬰兒痙攣癥 1歲前發病,發病高峰37個月 三主征:肌陣攣發作(快速點頭狀痙攣雙上肢外展下肢&軀干屈曲,下肢伸直狀);智力低下;EEG高峰節律紊亂 病因多樣,特發性

9、(或隱原性)與癥狀性,后者多見 預后不良,早期用ACTH或皮質類固醇療效較好 West綜合征綜合征 (嬰兒痙攣癥嬰兒痙攣癥)非典型嬰兒痙攣癥非典型嬰兒痙攣癥 v無智力損害, 發作形式不典型(如出現驚嚇性 發作) v起病早于3個月, 無特征性EEG改變 West綜合征綜合征 (嬰兒痙攣癥嬰兒痙攣癥) 1歲前發病 肌陣攣性發作智力低 下EEG高峰節律紊亂 特發性(或隱原性)與癥 狀性(多見) 預后不良 典型典型非典型非典型 無智力損害 發作形式不典型 (驚嚇性發作) 起病3個月 可無特征性EEG改變發展期表現難治性癲癇的診斷診斷步驟:嚴格按照前IE的定義作出診斷，并對發作類型作出評價;排除假性發作

10、及假性難治;是否可以找到明確的病因及誘發因素FIG 1. Images of a 10-year-old male patient who had meningitis at age 6 months and then onset of temporal lobe epilepsy at age 3 years. A, Coronal view fast spin-echo image (2975/98) shows typical left hippocampal sclerosis, with loss of volume and increased signal intensity in

11、 the left hippocampus (arrow). B and C, Coronal view proton attenuation-weighted images (2975/17) show lack of anterior temporal gray-white matter definition (arrows) and atrophy compared with the normal right side. D, Coronal view fast spoiled gradient-recalled volume acquisition T1-weighted image

12、shows subtle decreased signal intensity within the anterior temporal white matter compared with the left side, with no cortical thickening. 癲癇定位檢查 SPECT可通過腦血流顯像檢測癲癇灶,在發作期表現為高灌注,在發作間期為低灌注PET能從生化、代謝、功能、血流灌注、化學遞質及神經受體等方面對致癇灶進行顯像和定量分析，Engel等最早應用PET進行致癇定位,發現致癇灶在發作間期PET顯示局部葡萄糖代謝降低,而在發作期原來葡萄糖代謝降低區反而增高,發作間期

13、18F-FDG PET顯像對致癇灶的陽性率為90%。Engel J Jr, Henry TR, Risinger MW, etal. Presurgical evaluation for partial epilepsy : relative contributions of chronic depth electrode recordings versus FDG PET and scalp Sphenoidal ictal ECG. Neurology,1990,40(11):16701677.【PET所見】于左顳葉底面見放射性分布明顯降低，范圍較局限，AI值為26%。【PET診斷】發作間

14、期：左顳葉低代謝灶，考慮為致癇灶【PET診斷】發作期：右顳葉內側皮質高代謝灶，考慮為致癇灶。 【PET所見】注射顯像劑時出現癲癇大發作，持續約20min。右顳葉見1個范圍較大的放射性缺損灶，于缺損灶的內側緣（右顳葉內側皮質）見2個放射性異常濃聚灶，邊界清楚，范圍皆比較局限，AI值為85%。 難治性癲癇的處理方法學：組織化癲癇醫療，即依靠癲癇臨床分類和治療指南，以及整合的臨床路徑，為患者提供高質量、標準化、合理衛生經濟學的服務。治療原則遵循癲癇治療一般原則;合理多藥聯合治療;在控制不良的發作中應確保用最大耐受量;正確使用抗癲癇新藥;藥物治療失敗可選用手術治療及其它方法。1藥物治療1.1 最大耐受

15、劑量一線AEDS單藥治療。1.2 在確認單藥治療失敗后,可考慮進行多藥聯合治療。根據發作類型和綜合征分類選擇藥物根據發作類型和綜合征分類選擇藥物是癲癇治療的基本原則是癲癇治療的基本原則1卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥、左乙拉西坦、唑尼沙胺、加巴噴丁、奧卡西平可用于部分性發作的單藥治療。2. 丙戊酸鈉、托吡酯、拉莫三嗪拉莫三嗪、左乙拉西坦可用于各種類型的全面性發作的單藥治療。卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、奧卡西平可用于全面性強直陣攣發作的單藥治療。3. 丙戊酸鈉、拉莫三嗪拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦是廣譜的AEDs，對部分性發作和全面性發作均有效，可作為發作分類不確定時的

16、選擇。4. 所有的新型AEDs物都可以作為部分性癲癇的添加治療。 輔助藥物治療 ( 1)別嘌呤醇 (2)氟桂利嗪(3)維生素(4)大劑量靜注丙種球蛋白(5)乙酰唑胺(6)苯二氮卓類。國內外大量文獻報道輔助藥物添加可減少難治性癲癇發作，機理不是很詳細，有些存在爭議。2.酮食療法生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物、低蛋白的飲食方案 3 迷走神經刺激治療 (vagus nerve stimulation,VNS)迷走神經刺激術是將一脈沖發射器植入病人胸前皮下組織內,其電極與迷走神經相連,進行間歇性迷走神經刺激以控制癲癇發作的一種治療方法。VNS治療難治性癲癇的機制至今尚未完全闡明, 兩個具有代表性的

17、理論:直接聯系理論認為VNS通過與孤束核及其它相關結構的聯系使癲癇發作閾值提高而產生抗癲癇效應。遞質學說認為VNS通過增加抑制性神經遞質的量和減少興奮性神經遞質的量而發揮抗癲癇的作用近年來,VNS作為難治性癲癇的一種新療法已經愈來愈多地應用于臨床,在美國與歐洲已被批準用于治療年齡超過12歲的青少年和成年難治性部分性癲癇患者。4丘腦底核高頻電刺激治療 丘腦底核高頻（100Hz）電刺激治療難治性癲癇目前主要是試驗研究，臨床病例較少，但是有比較肯定結論。可能機理：丘腦底核抑制阻斷神經元點燃。 參考文獻：Bikson M,Lian JHahn PJ,et al. Suppression of epileptiform activity by high frequency sinusoidal fields in rat hippocampal slices,J Physiol,2001,531(1):181-192. 5.手術治療手術仍是治療難治性癲癇最為重要的手段之一,適用于對正規抗癲癇藥治療多年,效果不佳,且進行性加重的難治性癲癇及腦部有確定的癲癇灶者, 如顳葉內側癲癇、臘斯默森綜合征等。常用的方法有:(1) 致癇灶切除術。(2) 胼胝體切斷術。(3) 前顳葉切除術。(4)杏