1、藥化第四講5、6、9講第五節第五節NO供體藥物供體藥物 nNO供體藥物：供體藥物：在體內釋放得到外在體內釋放得到外源性的源性的NO分子，是臨床上治療心分子，是臨床上治療心絞痛的主要藥物。絞痛的主要藥物。一、概述一、概述（二）產生與作用（二）產生與作用nNO產生：產生： L-精氨酸精氨酸 NO+L-瓜氨酸瓜氨酸nNO作用：作用：NO又稱內皮舒張因子，活性又稱內皮舒張因子，活性很強，可有效擴張血管，降低血壓。很強，可有效擴張血管，降低血壓。 NO合成酶合成酶乙酰膽堿乙酰膽堿（四）常見的（四）常見的NO供體藥物供體藥物 硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯Isosorbide Dinitrate單硝酸異山梨酯I

2、sosorbide Mononitrate四硝酸赤鮮醇酯Erythritol Tetranitrate硝酸甘油硝酸甘油Nitroglycerin嗎多明Molstdomine硝普鈉Sodium NitroprussideOOONO2O2NOHHOOONO2HOHHONO2ONO2ONO2ONO2O2NOONO2ONO2NON+NON-OONa2Fe(CN)5NO2H2O二、代表藥物二、代表藥物硝酸甘油硝酸甘油NitroglycerinO2NOONO2ONO2化學名化學名: 1,2,3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯 淺黃色無臭帶甜味的油狀液體。淺黃色無臭帶甜味的油狀液體。（一）結構與命名（一）結構

3、與命名（二）性質（二）性質n硝酸甘油有揮發性，能吸收水分成塑硝酸甘油有揮發性，能吸收水分成塑膠狀。膠狀。n中性和弱酸性條件下穩定，中性和弱酸性條件下穩定，堿性水解堿性水解1 1、親核取代（、親核取代（SNSN2 2）生成醇：）生成醇：RONO2OH-ROHNO3-+2 2、- -氫消除（氫消除（E2E2）生成烯：）生成烯：RHONO2OH-RNO3-.H2O+3、-氫消除（氫消除（E2）生成醛：）生成醛：OH-RHONO3-.H2ORONO2H+4 4、加入、加入KOHKOH試液加熱生成甘油，試液加熱生成甘油，加入加入KHSOKHSO4 4加熱生成加熱生成丙烯醛丙烯醛氣體氣體（惡臭）（惡臭）O

4、N2OON2OON2OKOHOHOHOHKHSO4O（三）（三）吸收與體內代謝吸收與體內代謝n吸收快，起效快（舌下給藥吸收快，起效快（舌下給藥2min2min起效）起效）糖原、蛋白質、脂質、核苷尿液、膽汁排出體外甘油二硝酸酯甘油CO2極性化合物甘油單硝酸酯硝酸甘油（四）應用及不良反應（四）應用及不良反應n經典的血管擴張藥經典的血管擴張藥n主要用于心絞痛主要用于心絞痛n可能引起偏頭痛可能引起偏頭痛n硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯nIsosorbide dinitrateOOHHO2NOONO2化學名：化學名：1,4:3,6二脫水二脫水-D-山梨醇山梨醇-2,5-二硝酸酯二硝酸酯化學性質n1、加水和硫酸

5、，混勻放冷，緩慢加入硫、加水和硫酸，混勻放冷，緩慢加入硫酸亞鐵，成兩液層，接界面處硫酸亞鐵酸亞鐵，成兩液層，接界面處硫酸亞鐵還原硝酸成還原硝酸成NO，與硫酸亞鐵反應。生成，與硫酸亞鐵反應。生成亞硝酰硫酸亞鐵，呈棕色。亞硝酰硫酸亞鐵，呈棕色。n2、加、加20%兒茶酚，加硫酸，縮合成暗兒茶酚，加硫酸，縮合成暗綠色靛酚類化合物。綠色靛酚類化合物。n3、水解后與苯酚二黃酸生成黃色的苦味、水解后與苯酚二黃酸生成黃色的苦味酸酸臨床應用n冠心病冠心病n心絞痛心絞痛n急性心肌梗死急性心肌梗死n充血性心力衰竭的治療、預防、急救充血性心力衰竭的治療、預防、急救第六節強心藥第六節強心藥n強心藥強心藥: :能選擇性增

6、強心肌收縮力能選擇性增強心肌收縮力n臨床上主要用于治療充血性心力衰竭臨床上主要用于治療充血性心力衰竭n研究開發較困難研究開發較困難n有多種疾病可造成有多種疾病可造成心力衰竭心力衰竭n病理過程尚未完全闡明病理過程尚未完全闡明 n按作用途徑：按作用途徑：1、強心苷類強心苷類；2、-受體激動劑類；受體激動劑類；3、磷酸二酯酶抑制劑；、磷酸二酯酶抑制劑；4、鈣敏化藥。、鈣敏化藥。分分 類類（二）強心苷的作用機理（二）強心苷的作用機理n抑制抑制細胞膜上的細胞膜上的Na+/K+-ATP酶酶活性，活性，使使Na+-K+交換減少，膜內交換減少，膜內Na+增加，興增加，興奮奮Na+- Ca2+交換系統，交換系統

7、， 使使Na+外流，外流，Ca2+內流，產生正性肌力作用。內流，產生正性肌力作用。n強心苷與強心苷與Na+/K+ATP酶結合，改變酶結酶結合，改變酶結構，在心肌除極時釋放構，在心肌除極時釋放Ca2+ 。（三）代表藥物（三）代表藥物地高辛地高辛DigoxinCH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOHn化學名：化學名：3-(O-2,6-脫氧脫氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14) O-2,6-二脫氧二脫氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)-2,6-二脫氧二脫氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基氧代氧代-12,14-二羥二羥-5-心甾心甾-20(22)烯

8、烯內酯內酯 。1、結構與命名：、結構與命名：3、性質、性質n不飽合內酯環上的不飽合內酯環上的-H-H很活潑，可與堿性的很活潑，可與堿性的三硝基苯酚三硝基苯酚試液形成有色的絡合陰離子，該試液形成有色的絡合陰離子，該反應稱為反應稱為BajetBajet反應反應。n該絡合物的該絡合物的maxmax為為495nm495nm，可用于含量測定。，可用于含量測定。DigoxinNaOHDigoxin-NaOHNO2NO2O2N絡合物（定性）絡合物（定性）n主要以原形從腎臟排出；約主要以原形從腎臟排出；約7%經肝代經肝代謝，主要是氫化為謝，主要是氫化為二氫地高辛二氫地高辛；n再被水解成不同的產物，包括糖基的脫

9、再被水解成不同的產物，包括糖基的脫除等；除等；n最后與葡萄糖醛酸結合，經腎排泄。最后與葡萄糖醛酸結合，經腎排泄。4、代謝、代謝5、作用特點、作用特點n各種充血性各種充血性心力衰竭心力衰竭，房顫及心律不齊。，房顫及心律不齊。 n安全問題：安全問題：有效量與中毒量接近。目前療有效量與中毒量接近。目前療效與毒性分離方面不理想，仍以天然強心效與毒性分離方面不理想，仍以天然強心苷為主。苷為主。n治療血藥濃度為治療血藥濃度為0.5mg/ml1.5mg/ml，而中毒血藥濃度為而中毒血藥濃度為2mg/ml 。HHHOO17 -位的位的,-不不飽和內酯環飽和內酯環必須，必須，如在如在位或被飽和位或被飽和活性減弱

10、或消失活性減弱或消失 。苷元苷元3-OH為活為活性必需，變為性必需，變為3-OH無強心活性。無強心活性。（四）構效關系（四）構效關系 14-OH變為變為14-OH或脫去或脫去-OH使使D環成為不飽合環，環成為不飽合環，活性消失。活性消失。與苷元與苷元3 3-OH-OH連接，連接，影響藥動學性能。多影響藥動學性能。多為稀有糖，并以為稀有糖，并以- -1,41,4苷鍵相連，以三苷鍵相連，以三糖苷活性最佳。糖苷活性最佳。糖基糖基甾環甾環部分為活性部分為活性必需，單獨的不必需，單獨的不飽和內酯環無強飽和內酯環無強心作用心作用選擇性選擇性1 1受體拮抗劑受體拮抗劑n哌唑嗪：專一的哌唑嗪：專一的1受受體拮

11、抗劑，降壓、減體拮抗劑，降壓、減少心臟負荷，用于充少心臟負荷，用于充血性心力衰竭。血性心力衰竭。ONNNNOOONH2ONNHNHn吲哚拉明：阻斷吲哚拉明：阻斷1受體、受體、H1受體、受體、5-羥色胺受體，降壓；羥色胺受體，降壓；副作用大。副作用大。選擇性選擇性2 2受體激動劑受體激動劑NHNHNClClOOHNH2OHOH興奮中樞興奮中樞2受體、受體、膽堿受體、阿片受膽堿受體、阿片受體和多巴胺受體，體和多巴胺受體，副作用大。副作用大。興奮中樞興奮中樞2受體、受體、使去甲腎上腺素減使去甲腎上腺素減少，使血管擴張。少，使血管擴張。可樂定：可樂定：甲基多巴：甲基多巴：（一）直接作用于血管平滑肌藥物

12、（一）直接作用于血管平滑肌藥物肼屈嗪肼屈嗪 雙肼屈嗪雙肼屈嗪 布屈嗪布屈嗪NNNHNH2NNNHNH2NHNH2NNNNH（二）作用于交感神經末梢藥物（二）作用于交感神經末梢藥物利血平利血平 胍乙啶胍乙啶NNHNH2NHNHNOOOOOOOOOHHH三、代表藥物三、代表藥物利血平利血平NHNOOOOOOOOOHHH146911131416182021小結小結nNO供體藥物供體藥物n硝酸甘油的結構、性質、代謝；硝酸甘油的結構、性質、代謝；n強心藥強心藥n地高辛的結構特征、藥理作用與地高辛的結構特征、藥理作用與副作用副作用n其它藥物其它藥物習習 題題nA普萘洛爾普萘洛爾 B甲基多巴甲基多巴 C卡托普利卡托普利nD硝苯地平硝苯地平 E地爾硫卓地爾硫卓1、有降壓作用的血管緊張素轉化酶、有降壓作用的血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑抑制劑2、有降壓作用的、