1、產品年度質量回顧產品年度質量回顧 阿斯利康制藥有限公司肖志堅 2內容內容 什么是產品年度質量回顧？什么是產品年度質量回顧？ 為什么要做產品年度質量回顧？為什么要做產品年度質量回顧？ 產品年度質量回顧報告包括那些內容？產品年度質量回顧報告包括那些內容？ 實例分析實例分析 3歲末年初的工作歲末年初的工作總結今年工作總結今年工作制訂明年計劃制訂明年計劃 4總結什么？總結什么？ 財務表現財務表現 法規符合法規符合 安全、環境狀況安全、環境狀況 各部門表現各部門表現 個人業績表現個人業績表現 為什么要總結？為什么要總結？ 與年初計劃比較與年初計劃比較給股東（投資者）交待給股東（投資者）交待激勵員工激勵員

2、工發現潛在問題發現潛在問題制訂改進計劃制訂改進計劃 5產品年度質量回顧產品年度質量回顧 通過對產品質量的諸多影響因素，如原輔料、工通過對產品質量的諸多影響因素，如原輔料、工藝、設施、環境，以及中間控制參數、成品檢驗藝、設施、環境，以及中間控制參數、成品檢驗結果以及穩定性數據等的定期回顧，形成書面報結果以及穩定性數據等的定期回顧，形成書面報告，以確定生產過程和控制手段的有效性，并及告，以確定生產過程和控制手段的有效性，并及時發現可能存在的問題，制定改進措施，不斷提時發現可能存在的問題，制定改進措施，不斷提高產品質量高產品質量 6年度回顧的目的年度回顧的目的 確認工藝的有效性確認工藝的有效性產品標

3、準工藝及控制手段再驗證 發現產品改進或成本降低的機會發現產品改進或成本降低的機會 檢驗變更控制的有效性檢驗變更控制的有效性 為法規檢查提供幫助為法規檢查提供幫助 與管理層溝通產品質量情況與管理層溝通產品質量情況 7國外國外GMP對年度回顧的要求對年度回顧的要求FDA 1979年年3月生效，月生效，21CFR211.180(e) ICH Q7a, API GMP APR (Annual Product Review) EU2006年年1月生效月生效EU GMP 第一章第一章 1.5節節PQR (Product Quality Review) 8產品質量年度回顧的內容產品質量年度回顧的內容 概述概

4、述 產品批次產品批次 原輔料、包裝材料原輔料、包裝材料 檢驗數據檢驗數據 變更變更 穩定性數據穩定性數據 偏差偏差 返工批次返工批次 報廢批報廢批 產品投訴產品投訴 召回召回 退貨退貨 相關設施設備的驗證相關設施設備的驗證 其他，如質量協議其他，如質量協議 結論及建議結論及建議 9概述概述 年度回顧的時間段，包括的產品批數年度回顧的時間段，包括的產品批數 對第一次回顧報告中相關措施的落實情況對第一次回顧報告中相關措施的落實情況 本次回顧的結論以及建議的措施本次回顧的結論以及建議的措施 10產品批次范圍產品批次范圍 回顧期間所有的批次回顧期間所有的批次 不包括臨床試驗批次不包括臨床試驗批次 11

5、原輔料和包裝材料原輔料和包裝材料 回顧關鍵質量參數，如原料藥、主要輔料、內包回顧關鍵質量參數，如原料藥、主要輔料、內包裝材料裝材料 供應商資質，定期審計情況，物料供應質量情況供應商資質，定期審計情況，物料供應質量情況 12檢驗數據檢驗數據 關鍵的中間控制和成品標準的檢驗項關鍵的中間控制和成品標準的檢驗項 可進行統計學分析可進行統計學分析 任何任何OOS，不良趨勢應進行分析原因，制定糾偏，不良趨勢應進行分析原因，制定糾偏措施措施 13有數據不是目的有數據不是目的 決策決策 以知識為前提 知識知識 是多種信息源的綜合結果 信息信息 用統計分析方法由數據得出 數據數據 從有代表性的樣品，經 驗證的方

6、法得出數據數據信息信息知識知識決策決策 14示例：某產品的含量示例：某產品的含量 15工藝能力工藝能力Cp = 2T /6 16工藝能力工藝能力Cpk = (T- X)/3 如如 1.0, 1.5, 工藝能力好工藝能力好 17趨勢趨勢 18數據分析要回答兩個問題數據分析要回答兩個問題 工藝是否有能力？工藝是否有能力？ 工藝是否受控？工藝是否受控？ 19示例：某產品的釋放度示例：某產品的釋放度 20變更變更 列出回顧期間的主要變更列出回顧期間的主要變更 對于工藝或分析方法，列出所有的變更對于工藝或分析方法，列出所有的變更 評估這些變更對產品質量或驗證狀態的影響評估這些變更對產品質量或驗證狀態的影

7、響 21穩定性數據穩定性數據 期間已完成及期間已完成及 正在進行的穩定性試驗數據正在進行的穩定性試驗數據 任何穩定性數據的異常情況及措施任何穩定性數據的異常情況及措施 任何原輔料、工藝的改變對穩定性的影響任何原輔料、工藝的改變對穩定性的影響 22偏差偏差 列出所有重大的偏差列出所有重大的偏差 糾正及預防措施的有效性糾正及預防措施的有效性 可參照相關的報告可參照相關的報告 23返工批次返工批次 主要返工批次主要返工批次 措施及有效性措施及有效性 24不合格批次不合格批次 所有不合格批的列表所有不合格批的列表 各批不合格的原因各批不合格的原因 措施及有效性措施及有效性 25投訴投訴 所有內外部的投

8、訴所有內外部的投訴 分類，如醫學、質量，假藥投訴除外分類，如醫學、質量，假藥投訴除外 分析趨勢，總結是否有共同原因分析趨勢，總結是否有共同原因 措施及有效性措施及有效性 26 歪斜歪斜 模糊模糊 粘貼不牢粘貼不牢 漏文字漏文字 破損破損 漏標簽漏標簽 漏標簽漏標簽 歪斜歪斜 模糊模糊 粘貼不牢粘貼不牢 漏文字漏文字 破損破損 27召回召回 召回產品列表召回產品列表 原因原因 措施及有效性措施及有效性 28相關設施設備的驗證狀態相關設施設備的驗證狀態 關鍵設施設備，如空調系統，水系統，環境、壓關鍵設施設備，如空調系統，水系統，環境、壓縮空氣縮空氣 進行數據分析進行數據分析 可以按生產區域分可以按

9、生產區域分 可以參見其他的報告可以參見其他的報告 任何主要變更以及在驗證情況任何主要變更以及在驗證情況 29結論和建議結論和建議 結論結論工藝過程受控推薦改進措施必需糾偏措施 任何改變或再驗證要求任何改變或再驗證要求 30FDA與歐盟年度回顧要求的區別與歐盟年度回顧要求的區別原料藥原料藥（美（美/歐）歐） 半成品和半成品和成品（美）成品（美）半成品和半成品和成品（歐）成品（歐）分包裝分包裝（歐）（歐）1概述概述2產品批次產品批次3原輔料原輔料/包材包材4檢驗數據檢驗數據5變更變更6穩定性穩定性7偏差偏差8返工返工9不合格批不合格批 31FDA與歐盟年度回顧要求的區別與歐盟年度回顧要求的區別原料

10、藥原料藥（美（美/歐）歐） 半成品和半成品和成品（美）成品（美）半成品和半成品和成品（歐）成品（歐）分包裝分包裝（歐）（歐）10投訴投訴11召回召回12退貨退貨13QA協議協議14相關設施設備相關設施設備驗證驗證15與前次回顧的與前次回顧的對照對照16結論和建議結論和建議 32FDA與歐盟年度回顧要求的區別與歐盟年度回顧要求的區別 組織形式組織形式FDA 以產品分類EU 以產品的劑型分類，如固體制劑，液體制劑，無菌制劑 33年度回顧報告制定方法年度回顧報告制定方法 SOP，規定其內容，格式，負責部門規定其內容，格式，負責部門/人，各部門人，各部門的職責，起草、審核、批準程序的職責，起草、審核、

11、批準程序 成立小組，包括質量、生產、工藝、驗證、工程、成立小組，包括質量、生產、工藝、驗證、工程、注冊等部門注冊等部門 制訂協調負責人制訂協調負責人 管理層的重視管理層的重視 34實例實例 35PQR帶來的好處帶來的好處 PQR是質量體系持續改進的一個手段是質量體系持續改進的一個手段減少OOS降低返工風險降低設備故障率，提高生產率減少召回風險法規的符合性增進生產、工程、質量等部門間的交流 36作為結語作為結語 只是針對產品只是針對產品/工藝的年度總結工藝的年度總結 是工藝的年度回顧性驗證是工藝的年度回顧性驗證 功夫在平時，體現動態監控功夫在平時，體現動態監控 根據企業的情況，注重實效，多用圖表

12、根據企業的情況，注重實效，多用圖表內部審計內部審計 （GMP自檢）自檢）肖志堅肖志堅 38內容內容 什么是什么是GMP自檢自檢 GMP規范對自檢的要求規范對自檢的要求 自檢的目的和原則自檢的目的和原則 自檢的計劃、組織、實施和跟蹤自檢的計劃、組織、實施和跟蹤 自檢人員和培訓自檢人員和培訓 39什么是什么是GMP自檢？自檢？ 由質量管理部門組織的具有一定獨立性的由質量管理部門組織的具有一定獨立性的GMP檢檢查，用以監測所有可能影響產品質量或病人安全查，用以監測所有可能影響產品質量或病人安全的生產活動，以保證質量管理體系的有效運作來的生產活動，以保證質量管理體系的有效運作來達到公司在其相應的政策、

13、標準或規程中所闡述達到公司在其相應的政策、標準或規程中所闡述的目標和要求的目標和要求 40中國中國GMP98版第十三章版第十三章 藥品生產企業應藥品生產企業應定期定期組織自檢。自檢應按組織自檢。自檢應按預定的預定的程序程序，對，對人員、廠房、設備、文件、生產、質量人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產品收回的處理控制、藥品銷售、用戶投訴和產品收回的處理等等項目定期進行檢查，以證實與本規范的項目定期進行檢查，以證實與本規范的一致性一致性。 自檢應有自檢應有記錄記錄。自檢完成后應形成自檢報告，內。自檢完成后應形成自檢報告，內容包括自檢的結果、評價的結論以及改進措施和容包括自

14、檢的結果、評價的結論以及改進措施和建議建議 41歐盟歐盟GMP第九章第九章 應進行自檢以確保應進行自檢以確保GMP的實施和符合性，并提出的實施和符合性，并提出必要的整改措施必要的整改措施 應定期對人員、設施、設備、文件、生產、質量應定期對人員、設施、設備、文件、生產、質量控制、產品分發、投訴和產品收回、自檢等項目控制、產品分發、投訴和產品收回、自檢等項目進行檢查，以證實與質量保證原則的一致性進行檢查，以證實與質量保證原則的一致性 自檢應有企業內部特定的人員進行并保持一定的自檢應有企業內部特定的人員進行并保持一定的獨立性，也可利用外部的獨立檢查員獨立性，也可利用外部的獨立檢查員 所有的自檢活動應

15、有文件記錄，自檢報告應記錄所有的自檢活動應有文件記錄，自檢報告應記錄自檢中發現的所有問題并應有相應的整改措施和自檢中發現的所有問題并應有相應的整改措施和后續跟蹤后續跟蹤 42美國美國FDAFDA（21 CFR Parts 820.2221 CFR Parts 820.22） 各企業應建立質量審計（自檢）的程序，以確保各企業應建立質量審計（自檢）的程序，以確保質量體系符合要求及其實施的有效程度。質量審質量體系符合要求及其實施的有效程度。質量審計應由與被審計單位工作職責無直接相關的人員計應由與被審計單位工作職責無直接相關的人員負責進行，對缺陷項目應有整改措施，必要時應負責進行，對缺陷項目應有整改措

16、施，必要時應進行再次審計。每次審計和再審計應有書面報告進行再次審計。每次審計和再審計應有書面報告記錄審計時間和結果，并呈報被審計單位的負責記錄審計時間和結果，并呈報被審計單位的負責人。人。 43GMP自檢的發展背景自檢的發展背景 適應適應“法規符合性法規符合性”的要求的要求 法規符合法規符合 符合質量和法規的要求符合質量和法規的要求 cGMP要求不斷提高（管理層的要求，業務需求，法規環境，產品復雜度，企業對法規風險的承受度）企業的GMP符合程度需要通過自檢進行不斷評價，是一個持續改進的過程 健全的質量體系能有效提高法規符合性，客戶滿健全的質量體系能有效提高法規符合性，客戶滿意度以及企業運行利潤

17、意度以及企業運行利潤 44質量管理生命周期圖質量管理生命周期圖計劃計劃實實施施檢查檢查改改進進質量計劃質量計劃質量系統質量系統質量方針質量方針管理策略；相關法規和標準；管理策略；相關法規和標準；客戶要求；行業環境客戶要求；行業環境企業運行特點；企業運行特點；產品種類；產品種類；工藝過程的可變性工藝過程的可變性檢查質量系統的缺陷；檢查質量系統的缺陷；檢查質量系統執行情況檢查質量系統執行情況管理層對檢查結果的管理層對檢查結果的承諾；承諾；對系統和資源的投資對系統和資源的投資 45三種質量體系審核三種質量體系審核名稱名稱審核類別審核類別執行者執行者審核依據審核依據第一方審核第一方審核內部質量審核內部

18、質量審核供方自己的審供方自己的審核員或雇請人核員或雇請人員員內部或外部質內部或外部質量體系標準量體系標準第二方審核第二方審核外外部部質質量量審審核核需方對供需方對供方方需方自己或其需方自己或其委托人委托人質量體系標準質量體系標準和需方對供方和需方對供方的要求的要求第三方審核第三方審核獨立第三獨立第三方方獨立的認證機獨立的認證機構或法規部門構或法規部門認證標準或法認證標準或法規要求規要求 46GMP自檢的目的自檢的目的 檢查質量體系與檢查質量體系與GMP規范以及企業內控標準的符規范以及企業內控標準的符合性合性 檢查質量體系運行的有效性檢查質量體系運行的有效性 通過指出差距，為被檢部門提供質量的持

19、續改進通過指出差距，為被檢部門提供質量的持續改進的動力和機會的動力和機會 接受官方機構接受官方機構GMP檢查的準備檢查的準備 47自檢能帶來的益處自檢能帶來的益處 及早識別、消除和預防質量體系中的問題及早識別、消除和預防質量體系中的問題 降低返工、損耗或召回降低返工、損耗或召回 降低客戶的投訴降低客戶的投訴 持續改進持續改進 爭取資源（投資或人員）爭取資源（投資或人員）接受檢查的部門是自檢的最直接受益者接受檢查的部門是自檢的最直接受益者 48GMP自檢的原則自檢的原則 客觀客觀法定的標準，企業內部標準，SOP，獨立的自檢人員 專業專業質量管理，制藥工藝，工程技術，分析技術 交流交流良好溝通 培

20、訓培訓明確法規和企業的要求 行動行動落實和跟蹤 49GMP自檢的范圍自檢的范圍 涉及質量體系運行和可能影響產品質量和安全的涉及質量體系運行和可能影響產品質量和安全的所有方面，包括：所有方面，包括：人員，廠房和設備，原料、輔料、包裝材料（包括標簽）和成品的管理，生產及過程控制，質量控制，文件系統，清潔衛生，驗證和再驗證，校驗，投訴和產品的召回有目的，有重點產品的特點偏差情況投訴情況趨勢分析自檢或官方檢查發現的問題新的項目和設施設備新的法規或公司內部要求 50GMP自檢的頻率自檢的頻率 每年一次？每年一次？ 依公司的需要和規模而定依公司的需要和規模而定 日常性的工作，是質量管理體系的重要一環日常性

21、的工作，是質量管理體系的重要一環 以下情況應考慮增加自檢以下情況應考慮增加自檢嚴重的偏差或質量事故工藝、設備發生重大改變企業組織機構、質量政策及其他重大質量影響因素的重大改變 接受官方GMP檢查前 51成功自檢的兩個要素成功自檢的兩個要素 具備足夠技能的檢查人員具備足夠技能的檢查人員 好的檢查流程好的檢查流程 52自檢的流程自檢的流程計劃和方案計劃和方案自檢前的準備自檢前的準備自檢的實施自檢的實施總結報告總結報告整改措施跟蹤整改措施跟蹤 53自檢的計劃自檢的計劃 年度自檢計劃年度自檢計劃年初制定年度自檢計劃，并經質量部門負責人和企業負責人批準確定自檢的時間，部門/區域，各自檢項目負責人 自檢方

22、案自檢方案明確自檢的目的確定自檢的范圍（質量體系要素，物理位置）確定自檢小組成員，確認自檢具體時間確定自檢的流程，明確要求被檢部門參與的人員和需準備的文件 54自檢前的準備自檢前的準備 至少在兩周前將自檢方案提供給受檢部門至少在兩周前將自檢方案提供給受檢部門 自檢小組成員的準備工作自檢小組成員的準備工作明確檢查的范圍、標準了解被檢查部門的基本情況（組織機構，運行模式，主要職責）和相關規程（SOP，工藝規程，生產記錄）歷次自檢和外部檢查的結果，偏差發生情況任何的新的變化或特殊要求準備檢查清單或備忘錄 55自檢小組自檢小組 組長組長授權經驗可來自公司內部或外部 成員，可包括成員，可包括熟悉相關領域

23、熟悉GMP技術專家（微生物學專家，化學分析專家， 工藝、設備或驗證專家等）可來自公司內部或外部自檢小組應包括質量管理部門的成員 56自檢的實施自檢的實施 開場會議開場會議 進行自檢進行自檢 自檢小組的決議自檢小組的決議 總結會議總結會議詳盡了解，及時記錄，全面溝通 57開場會議開場會議 向被檢部門人員介紹自檢小組成員向被檢部門人員介紹自檢小組成員 確認范圍和目的確認范圍和目的 簡述自檢方法和程序簡述自檢方法和程序 確定每日會議和總結會議的時間確定每日會議和總結會議的時間 特殊事項特殊事項 被檢部門的簡單介紹（包括安全和行政守則）被檢部門的簡單介紹（包括安全和行政守則）開場會議是了解被檢人員的機

24、會開場會議是了解被檢人員的機會（緊張或放松？合作或好挑戰？經理占主導？）（緊張或放松？合作或好挑戰？經理占主導？） 58進行自檢進行自檢 現場檢查（檢查項目清單，相關活動的觀察）現場檢查（檢查項目清單，相關活動的觀察） 面談和提問面談和提問 文件檢查文件檢查 自檢問題的記錄自檢問題的記錄現場檢查：現場檢查： 確定缺陷或好的做法確定缺陷或好的做法 確定文件的缺陷確定文件的缺陷 確認前次自檢整改措施的落實情況確認前次自檢整改措施的落實情況 確認自檢過程中人員的敘述真實度確認自檢過程中人員的敘述真實度文件檢查：文件檢查： SOP 檢驗報告檢驗報告驗證報告驗證報告 偏差報告偏差報告投訴投訴 59自檢小

25、組決議自檢小組決議 具體缺陷項目具體缺陷項目 缺陷項目的分類（重大、嚴重或輕微）缺陷項目的分類（重大、嚴重或輕微） 相對應的有關標準和要求相對應的有關標準和要求 其他的不符合要求的情況其他的不符合要求的情況每日小結會：每日小結會：小結當日的結果，給與提供更多信息的機會小結當日的結果，給與提供更多信息的機會檢查小組內部小結取得一致意見檢查小組內部小結取得一致意見審核檢查進程審核檢查進程 60總結會議總結會議 對自檢中觀察到的較好的方面進行肯定對自檢中觀察到的較好的方面進行肯定 解釋發現的問題和程度（簡述）解釋發現的問題和程度（簡述） 回顧問題和意見回顧問題和意見 如被檢查人員要求，應提供建議和幫

26、助如被檢查人員要求，應提供建議和幫助 避免重新產生討論避免重新產生討論 61自檢的報告自檢的報告 應規定在一定的期限內提交自檢報告應規定在一定的期限內提交自檢報告 自檢報告的內容：自檢中發現的缺陷以及任何需自檢報告的內容：自檢中發現的缺陷以及任何需要書面回復的問題要書面回復的問題 反饋時間表反饋時間表 自檢報告應分發給被檢部門負責人自檢報告應分發給被檢部門負責人必須詳盡、客觀，有依據必須詳盡、客觀，有依據序列號為 31-83-000003 的 Pharmatest 檢測儀, 其運行記錄中記載2002年1月18日由于故障停止使用， 但其維護記錄中未見相關的信息和維修記錄。質量管理部門對對照品的管

27、理不規范 62整改措施的落實和跟蹤整改措施的落實和跟蹤 被檢部門負責整改措施的落實被檢部門負責整改措施的落實 自檢負責人負責定期跟蹤整改措施的實施情況自檢負責人負責定期跟蹤整改措施的實施情況自檢報告和整改措施的提出并不是一次自檢的結束自檢報告和整改措施的提出并不是一次自檢的結束 63自檢中檢查人員的技能要求自檢中檢查人員的技能要求面談/提問分析觀察記錄聆聽 64面談面談/提問提問 始終禮貌，耐心，專業始終禮貌，耐心，專業 不表現出對立態度不表現出對立態度 不感情用事不感情用事 使用開放性提問使用開放性提問 如果需要，要求舉出具體事例如果需要，要求舉出具體事例 不使用批評詞語不使用批評詞語 面談

28、結束時致以感謝面談結束時致以感謝 65聆聽和觀察聆聽和觀察聆聽聆聽給予時間思考和回答給予時間思考和回答適當提問適當提問不先入為主不先入為主觀察一切觀察一切盡可能了解流程盡可能了解流程兼顧細節和大局兼顧細節和大局注意觀察被檢人員注意觀察被檢人員 66記錄和分析記錄和分析記錄時間記錄時間記錄回答人員記錄回答人員避免筆記內容泄露避免筆記內容泄露記錄檢查文件的標題記錄檢查文件的標題或標號或標號確定不符合確定不符合GMP要求要求的項目的項目保持客觀保持客觀判斷嚴重程度判斷嚴重程度始終依據法規或內部始終依據法規或內部標準標準 67自檢系統的組成自檢系統的組成 三個層次的自檢系統三個層次的自檢系統工廠層次，

29、由法規規范部負責部門層次，由各部門自己負責日常檢查，由質量部現場派駐人員進行 定期接受全球法規規范組織的定期接受全球法規規范組織的GMP檢查檢查 68自檢職責自檢職責 法規規范部法規規范部制訂工廠層次的GMP自檢年度計劃對GMP自檢人員進行資質認定保存自檢文件，監督整改措施向管理層匯報GMP符合情況 自檢小組組長自檢小組組長制訂自檢方案組成自檢小組主導整個自檢過程起草自檢報告及跟蹤整改措施 69自檢職責自檢職責 自檢小組成員自檢小組成員配合自檢小組組長的工作根據自檢方案實施自檢報告發現的缺陷，并應有文件或證據作為依據 接受檢查部門接受檢查部門同意自檢時間和范圍的安排并告知相關人員支持并安排必要

30、的資源提供要求的相關信息對提出的缺陷制訂整改措施按照商定的時間及時完成整改 70缺陷分類缺陷分類 重大缺陷重大缺陷 指與公司標準、GXP要求、現行法規要求或期望相違背的缺陷，可能對產品質量、病人安全或數據完整性造成立即的嚴重的風險。重大缺陷也可能是幾個嚴重缺陷的組合或重復，反映出系統有重大的失誤。 重大缺陷應立即采取行動并匯報管理層，并通過相關程序匯報給高級管理層。 嚴重缺陷嚴重缺陷 指與公司標準、GXP要求、現行法規要求或期望相違背的缺陷，可能對產品質量、病人安全或數據完整性造成潛在的嚴重風險。嚴重缺陷也可能是幾個輕微缺陷的組合或重復，反映出系統的失誤并且可能導致在法規檢查中發現有嚴重缺陷。 嚴重缺陷應及時明確責任和糾偏時間計劃。 輕微缺陷輕微缺陷 指程度輕微或個別的、認定不屬于重大或嚴重的缺陷。輕微偏差也應進行糾正，并提出改進系統或程序的建議。 71自檢的實施整改措施的跟蹤自檢的實施整改措施的跟蹤 自檢報告分發給被檢部門及上一級領導，整改措自檢報告分發給被檢部門及上一級領導，整改措施經批準后報送質量部施經批準后報送質量部 自檢小組組長負責跟蹤整改措施的落實情況，一自檢小組組長負責跟蹤整改措施的落實情況，一般在兩個月后進行第一次跟蹤檢查，必須在所有般在兩個月后進行第一次跟