1、.1 經典化學合成反應講座經典化學合成反應講座(3)(3)鹵代化合物的合成鹵代化合物的合成吉大天元化學技術有限公司吉大天元化學技術有限公司2011-7-232011-7-23.2主要內容n官能團的鹵代反應官能團的鹵代反應n碳碳氫鍵的氫原子的鹵代反應氫鍵的氫原子的鹵代反應.3一、通過官能團的轉化n醇的鹵代反應n鹵素交換（Finkelstein reaction)n磺酸酯的鹵代反應n羧酸及其鹽與鹵素的作用n氨基的轉化n醚鍵的斷裂.41.1 醇的鹵代反應n與氫鹵酸的反應n與鹵化亞砜（SOCl2/SOBr2)的反應n與鹵化磷的反應n與有機磷鹵化物的反應n鹵素置換反應n其它新型鹵代試劑.51.1.1 醇

2、和鹵化氫或氫鹵酸的反應醇和鹵化氫或氫鹵酸的反應n屬于親核取代反應屬于親核取代反應n醇的活性順序：醇的活性順序： 苯甲型苯甲型, 烯丙型烯丙型 3oROH 2oROH 1oROH CH3OHn氫鹵酸的活性順序：氫鹵酸的活性順序： HIHBrHClHFnHBr常用常用NaBr-H2SO4；HI 用用KI-H3PO4代替代替反應式反應式 .6反應機理反應機理 3oROH 、大多數(shù)、大多數(shù)2oROH和空阻大和空阻大的的 1oROH按按SN1機理進行反應。機理進行反應。86% 14%80% 20%100%大多數(shù)大多數(shù)1oROH按按SN2機理進行反應。機理進行反應。CH3CHCH2CH2CH3 + HBr

3、 CH3CHCH2CH2CH3 + CH3CH2CHCH2CH3OHBrBr2o 2o, 氫氫重重排排(CH3)2CHCH2OH + HBr (CH3)2CHCH2Br + ( CH3)3CBr1o 3o, 氫氫重重排排1o 3o, 碳碳重重排排(CH3)3CCH2OH + HBr (CH3)2CCH2CH3Br.7(CH3)3CCH2OHH+(CH3)2C CH2CH3OH2+-H2O鄰基參與鄰基參與分子內分子內SN2(CH3)2C CH2CH3+(CH3)2CCH2CH3+Cl-(CH3)2CClCH2CH3.8n在醇的氯代反應中，活性較大的叔醇、芐醇等可在醇的氯代反應中，活性較大的叔醇、

4、芐醇等可以直接用濃鹽酸或氯化氫氣體，以直接用濃鹽酸或氯化氫氣體，n伯醇常用盧卡斯試劑（濃鹽酸伯醇常用盧卡斯試劑（濃鹽酸- -氯化鋅）進行氯代氯化鋅）進行氯代反應。反應。JACS, 1941, 63, 1233; JOC, 1963，28, 218實例強酸條件，應用受限制！.91.1.2 醇與鹵化亞砜的反應醇與鹵化亞砜的反應n與氯化亞砜反應與氯化亞砜反應n 反應機理反應機理該反應的特點是條件溫和，反應速度快產率高，副反應少.10 溶劑對產物構型的影響溶劑對產物構型的影響應用應用常用于伯醇、仲醇的氯代；常用于伯醇、仲醇的氯代；若加入有機堿（如吡啶）作為催化劑，或者醇本身分子內存在氨基等若加入有機堿

5、（如吡啶）作為催化劑，或者醇本身分子內存在氨基等 堿性基團，有利于提高鹵代反應速率；堿性基團，有利于提高鹵代反應速率；也可用也可用ZnCl2作催化劑作催化劑近期文獻近期文獻J. Org. Chem. 2008, 73, 312-315；Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948 .111.1.3 醇與鹵化磷的反應醇與鹵化磷的反應n常用的鹵化試劑：PCl3、PCl5、PBr3, P-I2等。n該類鹵化劑活性比氫鹵酸高，副產物也相對較少n適用范圍：伯醇、仲醇的鹵代.121.1.4 醇與有機磷鹵化物的反應醇與有機磷鹵化物的反應n常用試劑：1) 三苯膦鹵化物，如Ph3PX2,

6、 Ph3P+CX4 ; 2) 亞磷酸三苯酯鹵化物, 如(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX；3）PPh3/NXS(NCS、NBS、NIS)n具有活性大，條件溫和，副反應少等特點n光學活性的仲醇轉化成構型翻轉的鹵代烴n適用于某些對酸不穩(wěn)定的醇鹵代反應n主要缺點：副產物三苯氧磷，純化困難。.13反應機理（與Mitsunobu反應類似）.14實例：Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948 適宜于對酸不穩(wěn)定的醇或甾體醇的鹵置換反應適宜于對酸不穩(wěn)定的醇或甾體醇的鹵置換反應Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 6886-6895.PPh3-CBr4體系2

7、）PPh3-NBS體系.153）PPh3-Br2體系OHPh3P, Br2, Py, DCM-15-20CBrOrganic Syntheses (2002), 784）使用催化量有機膦 J. Org. Chem. 2011, ASAP; Chem. Commun. 2010, 46, 3025-3027.161.1.5 1.1.5 其它鹵代試劑其它鹵代試劑1)1)醇的氯代醇的氯代nTCT/DMF體系Org. Lett., 2002, 4, 553-555 在室溫下可將醇、b-氨基醇轉化為相應的氯代物，若加入 NaBr，生成溴代物； 手性醇引起構型翻轉。.17反應機理.18nPivaloyl

8、chloride/DMF體系Tetrahedron Letters 2010, 51, 744746Synthesis, 2008, 3919-3924芐醇選擇性 nTCT/DMSO體系.19nHSiMe2Cl/benzil/InCl3體系J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 7186-7187 中性反應條件；選擇性氯代仲醇、叔醇、芐醇等；中性反應條件；選擇性氯代仲醇、叔醇、芐醇等； 伯醇不反應伯醇不反應nPPh3-DDQ-R4N+X-體系Tetrahedron 2002，58， 86898693 可將醇、硫醇轉化為鹵代物 有選擇性，伯醇優(yōu)先.20nNCS/DMS體系NO

9、OClS+DCM0CNOOSMe2Cl12HOHHO12, DCM-20C-0C,1hHClHO(87%)16 烯丙醇、芐醇生成相應的氯代物n 鹵硅烷體系OHBuMe3SiCl/DCM30C, 1.5hClBu(90%)15 加入LiBr、NaI等可生成相應的溴化物和碘化物J. Org. Chem. 1980,45, 1638-1639 .212 2）醇的溴代）醇的溴代Org. Lett., 2002, 4, 553-555Tetrahedron, 2005, 61, 5699-5704 .223)3)醇的碘代醇的碘代J. Org. Chem., 2009, 74, 7982-7985. 用于

10、伯醇、仲醇的碘代 與伯醇反應快，可實現(xiàn)選擇性 （當存在仲醇時） 存在酸敏感基團時不影響J. Org. Chem. 2009, 74, 79827985 適用于伯、仲醇碘代 某些情況下易發(fā)生消除反應.234)4)醇的氟代醇的氟代( (常用氟化試劑）常用氟化試劑）4.1. DAST (diethylaminosulfur trifluoride) and Deoxo-Fluor (bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride)-2類常用的氟代試劑，可以將醇轉化為 氟代烴，醛或酮轉化為二氟化物，羧 酸成酰氟；-適合小規(guī)模實驗室合成-液體，對水敏感，操作不便-長

11、時間放置變色，熱穩(wěn)定性較差J. Org. Chem. 1975, 40, 574; Synthesis 2002, 17, 2561.J. Org. Chem., 1999, 7048-7054 .244.2 TBABF為氟化試劑J. Org. Chem., 2008, 73, 8106-8108 4.3 Aminodifluorosulfinium tetrafluoroborate salts Org. Lett., 2009, 11, 5050-5053 固體，穩(wěn)定性好 對水不敏感.251.2 鹵素的置換反應n常用于氯（或溴）代烴轉化為碘代烴 親核活性順序：I BrCln鹵代烴活性順序：

12、伯仲叔n通常是將鹵代烴與碘化鈉在適當溶劑中回流n常用溶劑：丙酮、CCl4，DMF等.26實例：Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948 Org. Syn. Coll. Vol 1973, 5, 478.活潑芳鹵伯氯代烴Lewis酸催化J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 1976, 416.27與鹵素活性次序相反的例子Syn. Commun. 1996, 20, 4563常用氟代試劑：氟化鉀、氟化鋅、氟化銻、TBAF等J. Org. Chem. 1998, 63, 9587.281.3 磺酸酯的鹵置換反應 為了避免醇羥基在直接鹵置換反應中可能

13、產生的副反應，可先將醇用為了避免醇羥基在直接鹵置換反應中可能產生的副反應，可先將醇用磺酰氯轉化成為相應的磺酸酯，再與親核性鹵化試劑反應，生成所需磺酰氯轉化成為相應的磺酸酯，再與親核性鹵化試劑反應，生成所需的鹵化烴。的鹵化烴。由于磺酸酯的活性較大，磺酰氯和鹵置換反應均在較溫和的條件下進由于磺酸酯的活性較大，磺酰氯和鹵置換反應均在較溫和的條件下進行，且常比鹵素交換反應更加有效。行，且常比鹵素交換反應更加有效。常用的鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鋰、鹵化鎂等。常用的鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鋰、鹵化鎂等。反應溶劑為丙酮、醚、醇、反應溶劑為丙酮、醚、醇、DMF、DMSO等極性溶劑。等極性溶劑。.291.4 羧酸及其鹽

14、轉化為鹵代烴 Hunsdiecker反應 -干燥的羧酸銀在惰性溶劑CCl4中與鹵素反應，生成比羧 酸少 一個碳原子的鹵代烴； -該反應按游離基歷程進行； -飽和脂肪酸產率良好；特別適合用二元酸合成w-溴代酸 - 除銀鹽外，鉈鹽和汞鹽也可應用。Org. Syn., coll. Vol. 1971, 51, 106; Org. Syn, coll. Vol. 1969, 34, 1172.30反應機理：.31實例：Org. Syn. Coll. Vol 1955, 3, 578 需先制備羧酸銀鹽，干燥條件反應。 某些羧酸銀鹽對熱不穩(wěn)定，不易獲得純凈干燥的銀鹽，限制了其應用。.32改良方法改良方法（

15、1）Suarez改良法和Kochi改良法nSuarez改良法是將羧酸與二醋酸碘苯（PIDA)和單質碘 作用，在紫外光照下反應生成相應的碘代物；nKochi改良法是用四醋酸鉛為氧化劑，與單質碘或鹵化鋰在紫外下反應，生成相應鹵代烷。J. Org. Chem. 1986, 51, 402; Org. React. 1972, 19, 279.33（2）Barton改良法 羧酸與2-巰基吡啶N-氧化物縮合， 然后以苯或環(huán)己烷為 溶劑，在加熱、光照或自由基引發(fā)劑作用下與四氯化碳或CCl3Br或碘仿反應，得到相應的鹵代烴 特別適用于芳酸的脫羧鹵代 Tetrahedron, 1987, 43, 4321;

16、Tetrahedron, 1985, 41, 4158.34Synthesis, 2005, 1319-1325 J. Org. Chem., 2002, 67, 7861-7864 近期相關文獻近期相關文獻.351.5 氨基轉化為鹵素nSandmeyer反應 制備芳氯或芳溴時，可用氯化亞銅或溴化亞銅在相應的氫鹵酸存在下分解重氮鹽。制備芳基氟時，使用氟硼酸重氮鹽，然后加熱分解 制備芳碘時，不需加入銅鹽，僅需將KI加入重氮鹽即可重氮鹽受熱易發(fā)生爆炸！重氮鹽受熱易發(fā)生爆炸！.36Synthesis, 2007, 2534-2538 Org. Lett., 2008, 10, 3961-3964 近

17、期文獻1,10-phenanthroline.371.6 醚的裂解n烷基芳基醚或二烷基醚在強酸下發(fā)生烷基芳基醚或二烷基醚在強酸下發(fā)生C-O鍵斷裂。鍵斷裂。n常見質子酸：常見質子酸：HBr，HI; Lewis酸：酸：BBr3，TMSI等等實例：.38二、碳-氫鍵的氫原子鹵代反應n芳烴的鹵代n烯丙基、芳烷基的鹵代n醛、酮的a-鹵代n羧酸及其酯的a-鹵代.392.1 芳烴的鹵代n芳烴的氫原子被鹵素原子的取代反應，屬于最常見的芳芳烴的氫原子被鹵素原子的取代反應，屬于最常見的芳烴親電取代；烴親電取代；n常用的親電試劑有：常用的親電試劑有：Lewis酸催化劑（酸催化劑（FeX3, AlX3）作用）作用下發(fā)

18、生極化的鹵素分子下發(fā)生極化的鹵素分子 (Cl2BrClBr2IClI2)，鹵代酰，鹵代酰胺類試劑胺類試劑 （NCS, NBS, NIS 等），次氯酸叔丁酯（等），次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）, 次溴酸叔丁酯（次溴酸叔丁酯（t-BuOBr），），CF3COOBr等等n此類反應的共同特點是產生鹵素正離子，反應機理如下：此類反應的共同特點是產生鹵素正離子，反應機理如下：HX-HX+ Xn 反應溶劑以極性溶劑為主，常用稀醋酸、稀鹽酸、氯仿或反應溶劑以極性溶劑為主，常用稀醋酸、稀鹽酸、氯仿或其他鹵代烴。其他鹵代烴。.402.1.1 芳烴的氯代n氯代常見條件有：氯代常見條件有：a: a: 在三氯化鐵或三

19、氯化鋁的存在三氯化鐵或三氯化鋁的存在下，與氯氣反應生成氯代苯，但此種氯化方法易在下，與氯氣反應生成氯代苯，但此種氯化方法易繼續(xù)反應生成二氯苯，分離困難；繼續(xù)反應生成二氯苯，分離困難；b: b: N N- -氯代丁二氯代丁二酰亞胺酰亞胺(NCS)(NCS)作為氯化試劑，為相對溫和的氯化試作為氯化試劑，為相對溫和的氯化試劑，副反應少，試劑易得，使用方便。劑，副反應少，試劑易得，使用方便。NHNNCSCHCl3, refluxNHNCl.41J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15770-15776. 非活潑芳環(huán)的鹵代Org. Lett., 2010, 12, 1192-11

20、95 .422.1.2 芳烴的溴代n常用的方法常用的方法 a: 在鐵粉、三氯化鋁的存在下，用溴作為在鐵粉、三氯化鋁的存在下，用溴作為溴化劑；溴化劑；b: N-溴代丁二酰亞胺溴代丁二酰亞胺(NBS)作為溴化試劑。作為溴化試劑。 其其它常用溴化試劑，如溴化氫它常用溴化試劑，如溴化氫-過氧化物，鎢酸鈉過氧化物，鎢酸鈉-溴酸鈉溴酸鈉-溴化鉀等。溴化鉀等。CH3NO2+Br2CH3BrNO2FeOrg. Syn. 1963, 4, 114OCH3CH3OCH3CH3NBSCH3CNBrJ. Org. Chem. 1995, 60, 5238.43Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6

21、349J. Org. Chem., 2007, 72, 5867-5869. .442.1.3 芳烴的碘代n碘分子親電能力弱，而且鹵代反應產生的HI具有還原性，可使碘代產物可逆還原為原料芳烴。n芳烴碘代必須采用催化劑：碘-發(fā)煙硫酸，三碘化鋁-氯化銅，碘-過碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化鉀-三氧化二鉈n或采用強的碘化劑（如ICl, CF3CO2I）.45Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5047-5048 .462.2 烯丙基、芳烷基的鹵代nWohl-Ziegler反應反應 烯丙基或芐基烷烴與NBS和自由基引發(fā)劑（hv、AIBN或（PhCOO)2等在四氯化碳中回流，在烯丙位

22、或芐位發(fā)生溴代的反應。反應式：.471）2）3）4）反應機理反應機理.482.3 醛、酮的a-鹵代（1）定義）定義 在酸或堿的催化作用下，醛酮的在酸或堿的催化作用下，醛酮的a a-H被鹵素取代的反應。被鹵素取代的反應。（2）反應式）反應式.49反應機理反應機理分兩步：分兩步：1、烯醇化；、烯醇化；2、鹵素與、鹵素與C=C的加成的加成酸催化的反應機理CH3CCH3O+ H+快快-H， 慢慢CH3C=CH2OHBr-BrBr-CH2CCH3 + Br-+OH-HBrBrCH2CCH3OCH3CCH3+OHCH3C CH2 HOH+.50堿催化的反應機理CH3CCH3O+ -OH-H, 慢慢BrCH

23、2CCH3 + Br-OCH3C=CH2-OBr-BrCH3CCH2O.51兩類反應機理的比較酸催化的反應機理酸催化的反應機理堿催化的反應機理堿催化的反應機理1） 只需加極少量的酸，因為反應只需加極少量的酸，因為反應一開始就會產生酸，此酸就能自動一開始就會產生酸，此酸就能自動起催化作用。因此反應有一個誘導起催化作用。因此反應有一個誘導期，一旦酸產生，反應就會很快發(fā)期，一旦酸產生，反應就會很快發(fā)生。生。2 2）對于不對稱的酮，鹵化反應的）對于不對稱的酮，鹵化反應的優(yōu)先次序是優(yōu)先次序是: :（關鍵是形成烯醇式）（關鍵是形成烯醇式） COCHRCOCHR2 2 COCH COCH2 2R COCHR

24、 COCH3 33) V3) V一元鹵化一元鹵化 V V二元鹵化二元鹵化 V V三元鹵化三元鹵化 通過控制鹵素的用量，可將鹵化通過控制鹵素的用量，可將鹵化反應控制在一元、二元、三元階段。反應控制在一元、二元、三元階段。1）堿用量必須超過）堿用量必須超過1eq，因為，因為除了催化作用外，還必須不斷除了催化作用外，還必須不斷中和反應中產生的酸。中和反應中產生的酸。2 2 對于不對稱的酮，鹵化反應對于不對稱的酮，鹵化反應的優(yōu)先次序是：的優(yōu)先次序是： （關鍵是奪取（關鍵是奪取a a-H-H）COCHRCOCHR2 2 COCH COCH2 2R COCHR COCH3 33）V一元鹵化一元鹵化 V二元

25、鹵化二元鹵化 V三元鹵化三元鹵化鹵化反應不能控制在一元鹵化鹵化反應不能控制在一元鹵化階段。階段。鹵仿反應鹵仿反應.52實例：1）醛的鹵代易發(fā)生聚合等副易發(fā)生聚合等副反應！反應！2）J. Org. Chem. 1974, 39: 1785.53酮的鹵代 不對稱酮鹵代，多取代的不對稱酮鹵代，多取代的-氫優(yōu)先。氫優(yōu)先。Org. Syn. 1973, Coll. Vol. 5, 117. 對稱酮或只有一個取代方向的酮鹵代時，產率良好對稱酮或只有一個取代方向的酮鹵代時，產率良好.動力學控制的產物動力學控制的產物 a a a a 熱力學控制的產物熱力學控制的產物.54CH3CH2CCH3O+ Br2H2O, 40-50oCKClO3CH3CH2CCH2BrOCH3CHCCH3OBr+32%57% 除鹵素外，硫酰氯、五鹵化磷、過溴化吡啶