1、極早發型炎癥性腸病導語：炎癥性腸病(IIlflammatOry bowel disease, IBD)是一組慢性非特異性腸道炎癥性疾病。 主要表現為腹脹、腹痛、腹瀉、粘液血便、粘膜膿便，可見于任何年齡。炎性腸病包括克 羅恩病(CrOlmS disease, CD)和潰瘍性結腸炎(UlCeratne colitis, UC)O潰瘍性結腸炎僅影響大 腸，而克羅恩病則可影響胃腸道的任何部位，多數克羅恩病常影響小腸末端和大腸的開始 端。UICeratiVe COIitiS typically begi ns in the rectum and may extend COntinUOUSIy to in

2、volve the tire colon.CrOhn disease most COmmOnly involves the end Of the Small intestine and beginning Of the COIOn and may affect any Part Of the Gl tract in a PatChy pattern.CrOhn disease may SffectaULayers Of the bowel Wall.UkeQtiVe ColitiS usually affects Only the inner Iayer Of the bowel VValL圖

3、1羅恩病和潰瘍性結腸炎而極早發型炎癥性腸病(VeryearlyoaSet BD, VEO-IBD)是指6歲以下IBD患者，包括新生兒、嬰幼兒及幼兒患者。其具有“三高二低"的特征(患病率、致殘率和癌變風險高，治愈率和發病年齡低)，多表現為廣泛性結腸病變。患病率約為14/10萬，但目前炎癥 性腸病的發病率有逐年上升趨勢，其發病群體趨于年輕化，且復發率和術后并發癥發生率 較髙，炎癥性腸病成為當今最具挑戰性的疾病。1.遺傳背景IBD現被認為是由免疫、感染、遺傳與飲食等多因素共同作用所致的結果，而VE0 IBD患者發病年齡早、環境暴露時間有限、具有較強家族史，提示與遺傳因素相關性更 大，單基因

4、突變檢出率更髙（如圖2）。VEO-IBD受累基因很多歸為原發性免疫缺陷病， 這些基因缺陷導致固有免疫、適應性免疫、上皮屏障等多方面功能損傷，從而導致VEO- IBD的發生。（見表1）MOntrealPaliS CIaSSificatiO nAlaAIb A2A3IPEXfWASLTTC37/SKIV2L DOCK8 BTK MVK-PAlCDA PIK3R1 -ChrOniC granulomatous disease CQg-ITGB2 0oOLRBA> 8 o o oooO OICOSOSTXBP2OMEFVCPG6PC3Oool0SLC37A4o 8 o o09050IKBKG o

5、o oXIAP-Cb OO%e oOHermanSky PUdlak Syndrome-O0o Ob <OGUCY2C-OO O %oooOXfOrd IBD cohort-1 234567891020 30 40 50 60 70 80Age OfOn Set IBD-Iike SymPtOmS / diagnosis yearEOlBDVEOlBDInfantiIe IBDILlOOILlORAILlORB TTC7APLCG24oADAMl7fAtyPiCal SCIDZ3>HOyeraal HreidarSSOnSyndrome-<。 o oo 8 °圖2

6、IBD樣癥狀的發病年齡與單基因變異表I 40個具有VTO-BiD表型的基因 GioiJPCOncIYiOnGeneCCDSLpOld bditf (iwxiwrXL e<lode nidi 山刃IdSiI and imnurxjJeftiefKy <AM17defiderpFafriIel (Iianoeaufting tnteropatfyIKBKG ADAJ 7 GUCY2C EPCAMCCD¼8l% CCWl665 CCMa)64 CCMl©3pMidMMsOrorikCYBACCW325O4Cronk(Y68CCDSI42421 ronk(3IdnUlO

7、fnatus <1 c<mm>NCHS346571 rnk IlfdnUIOmatI>us d BeaseHO2CCWI356Olrank granulomatous d easeKF4Na4GWOgen Sg9e disease TyPe IbSLC37A4SLQ7A4Leuzoc/te aditscn deficiency T> 1TG82CCK13716HyDMQlfo IntammatbnPgdig C2dHc 慈XyPgCCK42204Fdfrildl hMfx0WQcU LynMwhiMkjcviDbb TMJe 5STXeff2CCWUUIX lhk

8、ed ItpoiIerdiiw SyDdrOfne TyPe 2XIAPCCKl406X Ihked I nph pro! Ieratiw SyDdrome TyPe 1Sh2D1ACCMI4608HeimaRsky-Pujht ntaneHpSlCCoS7475HennanSky- PldhC %dvneHPS4CCWl335HermanyCy-*Fujh< %ndxxneHPS6CCDSTsHCOnmOfl vertab# immunS>ticocy IyH 1eCCW233COmmon Vdftab immunoticten'8IfeaCCoBTBAfr rngkib

9、ui nawia8TKCCDSKW2Agclfr mkjbui naeniaPoUPleltrHrtJekW SyndrOTeGMaGCCDSl46»Ft侶:審 SyndrOTeAICDACCM41747fckott Wrid 嗣 sw>eWASCm4%GXlatyPiCal SClDIl2fi6CCK14406SdmaIQ3 SCIDPtAC2CCOST903SamatQCalSCIDM4CCM9508SdWypkdSClDCD3CCMSCIatiaI SClD2AP70CCW332MSciaiatypiQlSCIDADJIocosi3m今 MfoenDalCDCLRElC片

10、<0 * fXtO*Doa8CCD440hwmeeclatiorX Ihkedimfnjf srtbjuhtic. Polyendocrinopaihy,fO×PCCoSl4323StMOPathy IlPDO sydro 惟 ILIO pjbwyd<fgCCMl467ILlo PJftWI>ddcCCDS 購ILIOpQwiyddgCCMl3S23OthefSTfiChOhao rteric SYndran毛o7CCWM72TridK>to enteric syndromeSKN2LCCM731HhCVrIIngM diseaseKTCCW7200Can&a

11、mp;<nsus Cak fcr CXh gc ShOWr COS Inlb).BMOCT IreUffincnf (DS aaaibbto.VK)IBD wry,b ons<t InfUnnJtorMWel dwase: KL Xintel Ig InfrUMXJaoUI rx 5OD. see Canltnel ImrWnOdPfCenc: IL InterteU>.iru c> CaISenUS COdro se«uexe2臨床表型發病年齡：多表現為廣泛性結腸病變，發病年齡早，在6歲之內，甚至新生兒期。消化道癥狀：常見腹痛腹瀉、粘液血便。有些患兒會岀現肛

12、周病變，以痿管形成、肛 周膿腫為突岀表現。全身表現及并發癥：患兒突出表現生長發冇遲緩，為發病年齡早，病情嚴重難以達到 臨床緩解、營養攝入量有限所致。另外可見關節炎、虹膜炎、皮膚結節性紅斑、皮膚濕疹 等。VEO-IBD因其臨床表現、治療效果及預后等方而有其特異性，因此，受到越來越多的 重視和關注。對于岀現表1情況的患兒需警惕VEO-IBDo表2懷疑單基因IBD的關鍵性臨床提示關鍵點Ini樂提示小年齡發和年齡<6歲）發病年舫拔V町側t越大,尤其是2歲仙診斷的VEO-IBD彖族史仃別足父<R免疫竝陷家戰史或家族中多位叨件受累或多f.u受«內詭成病理不JIQ型&現如極度內

13、皮凋亡、生發中心Sfe失等當規治疔尢效如全腸外営養.itt我及T撈制刊治疔等皮W.ftt發育不良、毛發舁希5ur c皮松梆癥、湍疹E儀炎加皮病、恠腫形成或劭性腕發住嚴蟲或早發的肛周茨病機周am或離腫形成林巴系統及RStf 5?-如侏巴結膿腫腫大反復或機會烏換宏聚包括腸內從腸外兀他梆官戀ft4X1免疫性疾病如關Yj炎、漿膜炎血化性膽管炎、往血以及內分泌片常如屮狀腺炎1型犧尿病等障血細胞綜介耐由EIMl 1細施爲帶感染誘發或I，嚨細胞活化綜合冊早 SWflB如星理奇金淋巴腫鳴及甲狀腺葉他等3 診斷實驗室檢査：需完善血常規、生化、炎癥指標ESR. CPR：行糞常規、糞培養等排除 感染。內鏡檢査：胃鏡

14、及腸鏡檢査，同時活檢以進行病理檢查。基因檢測：隨著基因測序技術的發展及全外顯子、全基因組測序在臨床的應用，患兒 基因突變明確診斷已成為可能。一方而，單基因缺陷的IBD在臨床表現、預后及治療方而 與普通IBD患兒存在差異，可通過基因測序技術實現早期診斷，選擇合適的治療方法，改 善患者的預后：另一方而，明確基因突變可促使我們深入了解疾病發病機制，使精準、靶 向治療成為可能。同時，明確基因突變后，可以為這些家庭提供遺傳咨詢。圖3為基因檢 測的選擇提供了臨床思路。I FUnCtiOnaI SCreening - genetic continuation StrategyTestDlSeaSe grou

15、p/SyndrOmePatient history Family historyEStabIISh IBD Iike PathOlOgy1. HiStOlOgy2 Extent Of disease 3. DiSeaSe activityby UPPer- And Iower-Gl endoscopy and histology, imaging.Kxochomistry (CBC CRR ESR. albumin. COnSIder fecal CaIPrOteCtin)ConsidefZexdude infections (SUCh as Gtardlal CMVl C6ffic"

16、;e.TB Hy JConsiderzexaude Othef CaUSeS Of In testnal inflammation SUCh as CeliaC disease allergic COIittS (CMPA)> NeUtroPhH QXidatiVeburst assay NeUlrOPeniaThrOmbOCytOPenla LymPhoPenia CGD ImmUnOgtotXJIinS IgA. IgG. IgM. IgE> LymPhoCyle SUbSetS CVID Agammaglobulinemia> HyPer-IgM HyPer-IgE S

17、ClDt agammaglobuH nemia FOXP3÷CD25CD4÷ T CeiiS IPEX XIAP ×LP2 ILlO SUPPfeSSiOn Of LPS 4 ILlO receptor defectinduced PBMC activation>GenetIC COnflrmatiOn by Candldate SeqUe ncingLJmrtd functional COnfirmatiOn圖3診斷單基因IBD (原發性免疫缺陷病相關IBD)臨床、免疫、基因檢測流程4. 治療藥物治療：IBD治療以激素、5-ASA、免疫抑制劑、及生物制劑為

18、主，但是VEo-IBD 對上述傳統治療方式反應不佳。激素作用機制為下調促炎因子，對于存在ILlO通路缺陷想 兒炎癥抑制功能缺失，進行激素治療效果甚微。手術治療：VEO-IBD患兒對于傳統的藥物治療反應差，同時腸道炎癥嚴重且持續，故 患兒接受部分結腸或結腸次全切除，回腸造痿術，以暫時控制疾病發展。但是術后傷口愈 合困難、易感染，對患兒造成很大痛苦，同時增加了進行護理的難度。移植治療：目前，異基因造血干細胞移植(HSCT)已運用于VEo-IBD的治療，該方法不同基因變異導致的XrEO-IBD效果存在差異。對于治愈IL10/IL10R突變所致的rE0- IBD效果較好，而對于上皮屏障功能障礙相關基因

19、TTC7A、NEMO缺陷所致的VEO-IBD 效果欠佳。可能的原因是這些基因位于腸細胞而非造血系統，故造血細胞移植無法修復 基因缺陷。有待于進一步研究，明確發病機制，尋找新的治療靶點。5. 案例分享患兒，9個月，女孩，臨床懷疑早發型克羅恩病。DNA變異信息;缺色體轉錄本外顯棱昔酸純合/疋常人致稱性遺傳實病凄型變異位JK編號子費化變化中頻率分析方式ILlORACllrlI 117860237NM 00 1558exon3c269T> CPLgCPbet-IIkely pathoge IIiCAR炎性腸帝28型父奈ILIORAChrll- 11786412 艸NM.00 1558CXOn4c

20、53?G>ApT179Ther-PathOEe IIiCAR炎性腸病28 !£!母親參考文猷： 1己報道過與 InfhmmatOry bowel disease, nconatal-onsct 相關：Lu.et al. ZhonglIUa Er KC Za Zhi.53,348.2015 （c.53?GAA該變開（i干外顯子4末瑞）|結果說明：該樣本分析到ILIoRA基因有2個余合突變：c.2<59T>C（編凹區第269號核昔酸由胸腺喘嚨變異為胞咗剜，導致孤基酸改變p L90P（第90號氮基醱由亮氮酸變 異為脯氨酸），為錯義突變。該變異不屬于多態性位點.在人群中發生

21、頻率極低。在HGMD專業版數搖庫中未見報 道。經家系驗證分析.受檢人之父該位點朵合變異受檢人Z母該位點無變異。（2）.c.537GX傑碼區笫537號核昔酸由鳥嚟吟變異為腺喙吟），導致氮呈酸攻變p.T179T（第"9號氨基酸由蘇訊酸變 異為蘇氨酸），為同義突變。該變異不屬于多態性位點，在人群中發生頻率極低。HGID專業版數據庫己報道與 IllfIammatoy bowel disease, neonatal-onset相關經家系聆證分析，受檢人Z父該位點無變異受檢人Z母該位點朵 合變異。結論：c.269T>C位點遺傳自父親，c.537G>A位點遺傳自母親，此基因變異為復合雜

22、 合變異，且受檢者有與上述疾病相關的臨床表現，該變異為疑似致病性變異。c.537G>A為 同義突變，位點位于外顯子4與內含子4連接處，即CG/GT突變為CA/GT,文獻研究發 現該位點突變后，PCR反轉錄產物縮短即c.519-537delGGTGCCGGAAACTTCAC PLYSI73ASNfS*7,證實為剪接突變。TCGCAAGTTCACACAC TCGCAACvMJt WvaA.為先ii,c.5l9-537dcl GGTGCeGGGAAACrrCAC p. I.YSl73ASNIs 7；B.正當對照者圖4患者與正常對照CDNA測序圖對比總結：1. 對于VEO-IBD患兒，若符合以下特點：發病年齡早、陽性家族史、早期岀現肛痿及肛 周膿腫、反復全身感染、對傳統治療無效，需考慮單基因突變所致，完善基因檢測， 以明確是否由