1、索拉非尼在肝癌索拉非尼在肝癌系統性系統性治療中的治療中的定位定位Hornberg JJ再次確認癌癥是一種全身性疾病2WILLY MEYER提出：腫瘤是一種全身性疾病4MoriM 等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在循環腫瘤細胞(CTC)3湯釗猷：癌癥是一個全身性疾病，應重視對癌癥患者的全身干預1秦叔逵：肝癌是全身性疾病基礎上的局部表現，單純依靠手術和其它局部治療手段不能防止其復發1. 湯釗猷湯釗猷.腫瘤腫瘤.2009;29(1):1-3.2. Hornberg JJ. Biosystems. 2006 Feb-Mar;83(2-3):81-90.3. Mori M, et al. Int

2、J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4. Meyer W. Ann Surg. 1931; 93(1): 3539.肝癌的全身性疾病特征使臨床獲益存肝癌的全身性疾病特征使臨床獲益存在進一步優化的可能在進一步優化的可能1996年年2009年年1931年年2006年年Nobuo Waguri, et al. Clin Cancer Res.2003;9(8):3004-11 Massimo Cristofanilli, JAMA. 2010;303(11):1092-1093Massimo Cristofanilli. Semin Oncol. 2006;33(3 Suppl

3、 9):9-14. 循環腫瘤細胞循環腫瘤細胞(CTC)與轉移復發密切相關，與轉移復發密切相關，是肝癌全身性疾病特征的直接證據是肝癌全身性疾病特征的直接證據癌癥患者盡管已經癌癥患者盡管已經進行根治性治療，進行根治性治療，仍有復發危險仍有復發危險其原因是殘余腫瘤細胞亦其原因是殘余腫瘤細胞亦可引起腫瘤復發。肝癌患可引起腫瘤復發。肝癌患者循環腫瘤細胞導致腫瘤者循環腫瘤細胞導致腫瘤的高復發率的高復發率循環腫瘤細胞不僅存在于晚期腫瘤患者，腫瘤早期即可播散于血液證明循環腫瘤細胞不僅存在于晚期腫瘤患者，腫瘤早期即可播散于血液證明肝癌在發病初期便存在全身性疾病特征肝癌在發病初期便存在全身性疾病特征Forner

4、A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616HCCAC期期PST 02, ChildPugh AB級級 0期期PST 0, ChildPugh A級級相關疾病相關疾病消融術極早期（極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌原位癌早期早期 (A)1個個 HCC或或3個結節個結節2, ChildPugh C級級中期中期 (B)多結節，多結節，PST 0晚期晚期 (C) 門脈侵犯，門脈侵犯， N1, M1, PST 12終末期終末期 (D)TACE對癥治療 姑息療法索拉非尼

5、3年生存率：年生存率：10%-40%生存期生存期=3級不良反應23.50%29%55.74嚴重不良反應（SAE）8.70%18.6停藥比例19.511%22.95死亡06.01Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34Oin S, et al. J Clin Oncol.2010; 28(15s): (suppl; abstr 4008) 肝功能及血液影響肝功能及血液影響HCC治療方案選擇治療方案選擇 HCC多伴發肝臟基礎疾病，治療方案選擇需注意藥物肝臟

6、多伴發肝臟基礎疾病，治療方案選擇需注意藥物肝臟毒性毒性 各指南均將各指南均將Child-Pugh肝功能分級納入治療決策肝功能分級納入治療決策 早期治療造成血液損傷早期治療造成血液損傷影響后續治療選擇！影響后續治療選擇！ BCLCForner A, et al. Semin Liver Dis. 2010;30:61 74. Hepatobiliary cancers. NCCN. 2012, version 2. EASL-EORTC, et al.J Hepatol.2012;56(4):908-43 APASL ,et al. Hepatol Int, 2010, 4:439474. 衛生

7、部原發性肝癌診療規范衛生部原發性肝癌診療規范. 2011年版年版.肝功能狀態影響肝功能狀態影響HCC患者生存，患者生存，治療治療方案選擇應注重對肝功能的保護方案選擇應注重對肝功能的保護肝功能影響患者預后Child-Pugh C Child-Pugh B Child-Pugh AYan K, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: Long-term outcome and prognostic factors. European Journal of Radiology, 2008, 67: 336-347. 累計

8、生存率累計生存率時間時間( (月月) ) SHARP研究 ORIENTAL研究 索拉非尼組安慰劑組索拉非尼組安慰劑組 SAE(N = 297)(N=302) (N = 149)(N=75)ALT升高9 (3%)24 (8%)2 (1.3%)0AST升高47 (16%)51 (17%)2 (1.3%)1 (1.3%)膽紅素升高30 (10%)33 (11%)5 (3.4%)2 (2.6%)肝性腦病2 (0.7%)2 (0.7%)1 (0.7%)3 (4%)肝功能衰竭21 (7.1%)14 (4.6%) 6 (4%)8 (10.7%)研究證實索拉非尼研究證實索拉非尼對對HCC患者肝功能患者肝功能無

9、顯著影響無顯著影響兩個大型兩個大型III期研究顯示：期研究顯示： 安慰劑組患者肝功能變化水平索拉非尼治療組接近安慰劑組患者肝功能變化水平索拉非尼治療組接近 亞太研究中安慰劑組患者肝性腦病和肝功能衰竭發生率甚至高于治療組亞太研究中安慰劑組患者肝性腦病和肝功能衰竭發生率甚至高于治療組(NCI CTCAE 3.0)研究證實化療藥物可增加肝功能損傷研究證實化療藥物可增加肝功能損傷多多證據顯示，含奧沙利鉑方案證據顯示，含奧沙利鉑方案可出現可出現肝毒性事肝毒性事件，件，除導致除導致轉氨酶和堿性磷酸酶升高轉氨酶和堿性磷酸酶升高，還可，還可導導致致肝竇肝竇阻塞綜合征（阻塞綜合征（SOS）*相關的肝竇纖維化、相

10、關的肝竇纖維化、擴張等擴張等損傷損傷 78%42%52.80%18.90%0%50%100% Rubbia-Brandt L等，等，2004Yoji Kishi MD，et al2010Mehta NN等，等，2008 Vauthey JN等等,2006奧沙利鉑相關肝竇損傷發生率化療藥物可導致HCC患者肝功能損傷* SOS可增加患者輸血和肝切除后的并發癥發生率影像學證據證明：47%接受過氟尿嘧啶治療的患者存在脂肪變性147% 脂肪變性氟尿嘧啶相關脂肪變性發生率索拉非尼無嚴重索拉非尼無嚴重血液學不良反應血液學不良反應 血液系統血液系統AE包括包括:中性粒細胞減少中性粒細胞減少淋巴細胞減少淋巴細胞

11、減少血小板減少血小板減少貧血等貧血等 血液系統血液系統AE大多數為大多數為12級，且可控制級，且可控制早期化療損傷影響后續治療選擇！早期化療損傷影響后續治療選擇！ J-PMS*(n=1356)MASCOT#(n=159)任何級別任何級別3級級任何級別任何級別3級級血液學毒性，血液學毒性，n(%) 中性粒細胞減少中性粒細胞減少768(57)517(38)140(88)83 (52) 貧血貧血487(36)103(7.6)110(69)1(0.6) 血小板減少血小板減少578(43)96(7.1)117(74)1(0.6)兩項亞洲研究顯示的FOLFOX4治療的血液學毒性* J-PMS：Japane

12、se Post Marketing Surveillance，日本上市后用藥檢測# MASCOT：Multicenter Asia Study in Adjuvant Treatment of Colon Cancer with Oxaliplatin/5-FU/LV，奧沙利鉑/5-Fu/LV輔助治療結腸癌的亞洲多中心研究P2下FOLFOX4具有明顯的血液學具有明顯的血液學毒性毒性Kenichi Sugihara,at el. Safety Analysis of FOLFOX4 Treatment in Colorectal Cancer Patients: A Comparison Between Two Asian Studies and Four Western Studies. Clinical Colorectal Cancer. 2012,11: 127137 肝癌是一種全身性疾病，需進行全身性干預肝癌是一種全身性疾病，需進行全身性干預 索拉非尼獲得索拉非尼獲得FDA、中國在內的、中國在內的100多個國家適應證審批，多個國家適應證審批，并獲得多國權威并獲得多國權威指南指南推薦推薦 索拉非尼療效證