1、人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉 新藥研究與開發的歷程新藥研究與開發的歷程 新藥的分類新藥的分類(SFDA) 新藥開發的一般程序新藥開發的一般程序 新藥研發的六個主要步驟新藥研發的六個主要步驟 一、研發靶標的確立、新藥物實體的發現和確立 二、臨床前研究 三、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗） 四、臨床試驗+臨床前研究（繼續）補充 五、新藥申請（NDA） 六、上市及監測 人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉 新藥研究與開發的歷程新藥研究與開發的歷程確定候選藥物確定候選藥物研究階段開發階段人文關懷、專注藥研人文

2、關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉00.10.20.30.40.50.60.70.80.91 51015價價值值貢貢獻獻度度時間：年時間：年新藥研究與開發各個階段的價值貢獻新藥研究與開發各個階段的價值貢獻假定結構優化修飾200個化合物，每個用于制備、確證、和活性評價費用5萬元，共1000萬元假定用于臨床前和臨床試驗費用共2000萬元人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥的分類新藥的分類(SFDA)u 中藥、天然藥物注冊分類中藥、天然藥物注冊分類1、未在國內上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑;2、未在國內上市銷售的來源于

3、植物、動物、礦物等藥用物質制成的制劑;3、中藥材的代用品;4、未在國內上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑;5、未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑;6、未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑;7、未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑;8、改變國內已上市銷售藥品給藥途徑的制劑;9、改變國內已上市銷售藥品劑型的制劑;10、改變國內已上市銷售藥品工藝的制劑;11、已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥的分類新藥的分類(SFDA)u 化學藥品注冊分類化學藥品注冊分類1、未在國內

4、外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物; （5）新的復方制劑；2、改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑;3、已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品： （1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑； （2）已在國外上市銷售的復方制劑 （3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬 元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5、改變國內已

5、上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途 徑的制劑。6、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥的分類新藥的分類(SFDA)u 生物制品注冊分類生物制品注冊分類 1. 未在國內外上市銷售的生物制品。2. 單克隆抗體。3. 基因治療、體細胞治療及其制品。4. 變態反應原制品。5. 由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品。6. 由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。7. 已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。8. 含未經批準菌種制備的微生態制品。9. 與已上市銷售制品結構不完全相同且

6、國內外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統不同而產生、消除或者改變翻譯后修飾，對產物進行化學修飾等）。10. 與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達體系、宿主細胞等）。11. 首次采用DNA重組技術制備的制品（例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發酵技術等）。12. 國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13. 改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14. 改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。15. 已有國家藥品標準的生物制品。人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃

7、從海博士與大家共勉新藥開發的一般程序新藥開發的一般程序待測樣品（天然、合成或生物工程產物） 生物模型（體外、體內）初篩有活性無活性化學部分臨床前藥理制劑部分工藝路線質量標準藥效學 一般藥理學 毒理學 藥動學劑型、含量標準、穩定性、溶出度生物利用度臨床試驗評價 期 期 期 期人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉發現新藥的途徑發現新藥的途徑定向篩選：定向篩選：設計某一特定的疾病模型或觀察指標；設計、合成一定結構的化合物進行篩選；廣泛篩選：廣泛篩選：有目的、有針對性的對大量樣品進行廣泛的活性篩選，以供進一步研究，如化學藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選

8、等；一藥多篩：一藥多篩：建立模擬人類疾病的動物實驗模型，即篩選系統，對每樣品進行系統篩選；藥效關系研究：藥效關系研究：化學結構相似或立體結構相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （圖1-1，1-2）；新方法、新技術：新方法、新技術：評價生物活性的新方法、新技術，對于發現新的活性物質致關重要；如對高通量篩選的反思、對現有評價思路的反思和發展（藥效、藥代效果甚至制劑方法等的綜合考量）；偶然發現。偶然發現。建立在大量的研發工作和細心全面的總結的基礎上，如“偉哥”的發現。人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉HSCH2CHCOCH3NCOOH巰甲丙脯酸(C

9、aptopril)NCOOHCH2CH2CHNHCOOC2H5CHCOCH3NCOOHCH2CH2CHNHCOOHCHCOCH3NCOOHCH2CH2CHNHCOOC2H5CHCOCH3HH苯丁酯脯酸(Enalapril) MK421苯丁羧脯酸 (MK422)苯丁酯環脯酸 (HOE498) 圖圖1-1 1-1 主要的血管緊張素轉化酶抑制劑的化學結構主要的血管緊張素轉化酶抑制劑的化學結構人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉HH7C3O H2C H2C OOCNO2NHH3CCH3COO CH2CH2OC3H7 尼魯的平（Niludipine）NO2NHH3

10、COOCCOOCH3H3CCH3H硝苯吡啶（Nifodipine） 尼魯的平（Nimodipine） NO2NHH3CCH3HCOOCH2CH2O CH3 HCOOCH3CH3C 圖圖1-2 1-2 主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學結構主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學結構人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥研發的六個主要步驟新藥研發的六個主要步驟 一、研發靶標的確立、新藥物實體的發現和確立一、研發靶標的確立、新藥物實體的發現和確立 二、臨床前研究二、臨床前研究 三、研究新藥申請（三、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗），即申請臨床試驗） 四、臨床試驗四、臨

11、床試驗+臨床前研究（繼續）補充臨床前研究（繼續）補充 五、新藥申請（五、新藥申請（NDA） 六、上市及監測六、上市及監測人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉一、研發靶標的確立、新藥物實體的發現和確立一、研發靶標的確立、新藥物實體的發現和確立u 根據化學或生物學藥物設計、天然藥物、生物藥物既有的經驗理論、偶然的發現或根據化學或生物學藥物設計、天然藥物、生物藥物既有的經驗理論、偶然的發現或 現有臨床的經驗啟發等等確立研發靶標及新藥物實體（化學或生物實體）的來源方案現有臨床的經驗啟發等等確立研發靶標及新藥物實體（化學或生物實體）的來源方案u 天然物的提取和篩選

12、天然物的提取和篩選植物：長春花長春堿、長春新堿太平洋紅豆杉樹紫杉醇動物：胰島素、激素、天花疫苗u 有機合成和篩選有機合成和篩選分子設計 合成 體外、體內的活性篩選 特異性疾病動物模型篩選 （藥效、藥代等） 化合物結構優化 再評價 新化合物實體（NCE）u 既有藥物的分子改造（藥物的升級換代）既有藥物的分子改造（藥物的升級換代） 頭孢菌素：從第一代發展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。u 生物制品實體的設計、發現和篩選生物制品實體的設計、發現和篩選u 其他途徑：其他途徑：如既有藥物的適應癥的拓展和轉變、復方的研發等人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與

13、大家共勉二、臨床前研究二、臨床前研究u 化學或生物實體的工藝研發及產品制備化學或生物實體的工藝研發及產品制備 開發出符合新藥申報要求的化合物實體制備工藝研發，并按照該工藝制備足夠量的化合物實體(藥物)用以臨床前試驗、臨床研究、小規模和大規模制劑制備等等，每一步必須進行質量控制和驗證。u 生物學特性研發及方案確立生物學特性研發及方案確立藥理學藥代動力學毒理學u 處方研究處方研究物化性質最初的處方設計人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉化學或生物實體的工藝研發及產品制備化學或生物實體的工藝研發及產品制備l 該部分為確立（化學、生物）藥物實體后臨床前研發的主體

14、工作；l 該部分研發是系統的體系，需要嚴格依據相應指導原則等的要求，過程和結果必須符合指導原則、結果必須考慮放大和生產的可能性、藥品的有效性和安全性（兩方面都必須與既有的類似品種對照）、原料藥/制劑/藥理藥代的過程系統配合和效果融合等等；l 研發過程中不斷的判斷宏微觀效果、并作方案的調整、優化和再評價，并在不同的階段作出相應的決策。人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉Project evaluationProject initationLaboratory API&Standards AvailableTechnologyTransferInit

15、ialresearchProcess& Analytical Development CompleteProduction Of Qualification BatchesAPIs R&DAvaliablePatent& literature reviewRaw materal sourcingEstablish project teamSynthetic Route SelectionProduct Form DefinitionConfirm Strategy The designed route run-through and comfirmed Unit Ope

16、rations Optimization (Crystallization,filtration,drying etc.) Yield/Purity Efficiency Optimization Impurities Idetification /Synthesis Hazard Studies And Waste Handing/Recovery Analytical Development/Speciifications Production of lab batches (at least 3 batches) Compilation Of Technology Information

17、 Receiving Laboratory Venfication Implementation Plannning Implementation Engineening All the CTD files preparationAPI R&D MILESTONES人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉生物學特性研發及方案確立生物學特性研發及方案確立u 目的目的 判斷一個化合物是否具有足夠的安全性和有效性，使之繼續成為一個有前景的新藥，必須經過全面研究以獲得有關藥效；如何吸收、在體內的整個分布/積蓄/代謝/排泄的情況；以及如何作用于機體的細胞、組織

18、和器官。u 參入范圍參入范圍 需要應用于新藥開發的生物學家、微生物學家、分子生物學家、生物化學家、遺傳學家、藥理學家、生理學家、藥物動力學家、病理學家、毒理學家、統計學家等參與共同完成。人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉生物學特性之藥理學生物學特性之藥理學u 與治療作用有關的主要藥效學研究與治療作用有關的主要藥效學研究u 一般藥理學研究一般藥理學研究u 毒理學研究毒理學研究 -急性毒性試驗 -大鼠長期毒性試驗 -犬長期毒性試驗 -皮膚刺激性試驗 -皮膚過敏試驗 -致突變試驗 -生殖毒性試驗 -致癌試驗u 藥物依賴性試驗藥物依賴性試驗人文關懷、專注藥研人

19、文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉u 受試樣品：受試樣品：API相關事宜；u 實驗動物：實驗動物：離體動物組織、整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）u 實驗方法：實驗方法： - -體外實驗：體外實驗：分子水平-酶系統工作 -細胞水平：細胞水平：體外細胞培養和樣品測試 - -組織、器官水平組織、器官水平 - -整體動物實驗整體動物實驗u 實驗分組：實驗分組： 空白（模型）對照空白（模型）對照 陽性藥對照陽性藥對照 樣品：低劑量、中劑量、高劑量樣品：低劑量、中劑量、高劑量u 給藥方式：給藥方式：靜脈注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)；

20、 u 生物統計處理生物統計處理與治療作用有關的主要藥效學研究與治療作用有關的主要藥效學研究人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目的：目的：了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。指導原則：指導原則：“當發現一種化合物具有某種藥理活性時，應進行廣泛的動物藥理學試驗，以測當發現一種化合物具有某種藥理活性時，應進行廣泛的動物藥理學試驗，以測定其是否具有任何可供治療應用的作用定其是否具有任何可供治療應用的作用”?！皯跈C體的主要器官系統上進行綜應在機體的主要器官系統上進行綜述，以揭示藥物的其它作用，不論這種作用是希望的，還

21、是不希望的述，以揭示藥物的其它作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的”。主要觀察指標：主要觀察指標：1 1、精神神經系統、精神神經系統2 2、心血管系統、心血管系統3 3、呼吸系統、呼吸系統4 4、其它、其它一般藥理學研究一般藥理學研究人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目的：目的：觀察受試樣品一次給予動物后所引起的毒性 反應和死亡情況。動物：動物：樣品：樣品：方法：方法：劑量選擇 給藥途徑、體積 觀察指標結果：結果：LD50或最大給藥量Note:Note: LD50是半數致死劑量，指在預定時間之內，如96h，導致50%被暴露個體死亡的劑量。常與ED5

22、0【半最大效應濃度】配合計算治療指數LD50/ED50，用以評價藥物的安全性，治療指數大的藥物相對安全。 急性毒性試驗急性毒性試驗人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目的：目的：觀察受試樣品連續給予動物后所引起的毒性反應和嚴重程度， 提供毒性反應的靶器官及損害的可逆性，確定無毒反應劑量。動物：動物：樣品：樣品：方法：試驗分組：方法：試驗分組：對照組、低、中、高劑量 動物數：動物數： 給藥方法：給藥方法： 檢測指標：檢測指標： 一般觀察、血液學、血液生化、尿液、系統尸解、組織病理學、心電圖（只對犬）、其它； 恢復性觀察恢復性觀察資料整理資料整理大鼠、犬長期

23、毒性試驗大鼠、犬長期毒性試驗人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目目 的：的：觀察動物皮膚接觸受試物后所產生的刺激 反應情況。試驗材料：試驗材料：動物 受試物試驗方法：試驗方法：用藥后不同時間，觀察用藥部位紅斑，水腫情況。結果判斷：結果判斷：表1、2皮膚刺激試驗皮膚刺激試驗人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉表1 皮 膚 刺 激 反 應 評 分刺 激 反 應分 值 紅 斑 ： 無 紅 斑 勉 強 可 見 中 度 紅 斑 嚴 重 紅 斑 紫 紅 色 紅 斑 并 有 焦 痂 形 成 水 腫 ： 無 水 腫 勉 強 可

24、見 皮 膚 隆 起 輪 廓 清 楚 水 腫 隆 起 約1 m m并 范 圍 擴 大012340124總 分8表2 皮膚刺激強度評價強 度分 值無刺激性0 . 5輕度刺激性 2 . 0 9中度刺激性 6 . 0強刺激性6 . 0 人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉根據受試物的化學結構、理化性質及對遺傳物質作用終點的不同，進行微生物回復突變試驗、哺乳動物細胞染色體畸變試驗、動物微核試驗1 1、微生物回復突變試驗、微生物回復突變試驗 組胺酸缺陷型鼠傷寒沙門氏菌 樣品（溶媒，陽性藥） 回變菌落數 哺乳動物肝微粒體酸（S9）結果判定：結果判定：（1）受試物誘發的

25、回變菌落數增加，超過對照2倍，有 量效關系。（2）某測試點超過對照2倍以上，可重復并有統計學意義。致突變試驗致突變試驗48-72h人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉2 2、哺乳動物培養細胞染色體畸變試驗、哺乳動物培養細胞染色體畸變試驗 中國倉鼠肺細胞 樣品（溶媒，陽性藥） 染色體畸變率 S9 結果判定：（1）受試物誘發的染色體畸變數的增加劑量相關。（2）某一側試點呈現可重復的，并有統計學意義的增加。3 3、嚙齒動物微核試驗、嚙齒動物微核試驗 NIH小鼠給樣品(溶媒、陽性藥) 取骨髓、涂片、染色 微核出現頻度 結果判定：（1）受試物誘發微核頻率的增加與劑

26、量相關。（2）某一測試點微核增加可呈重復，并有統計學意義的增加12-72h12-72h選合適選樣時間計數1000個多染紅細胞觀察100個中期分裂相人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉1 1、一般生殖毒性試驗、一般生殖毒性試驗 設計：合籠前給藥，60-80d，14d。孕后雌鼠繼續給藥至多數器官形成期。 觀察指標：一般狀況，體重、受孕率、死胎數、活胎數及重量。外觀及內臟和骨骼變化。2 2、致畸敏感期毒性試驗、致畸敏感期毒性試驗 設計：于胚胎器官形成期給藥，大鼠孕后6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d處死動物。 計錄指標：孕鼠重、黃體數、死胎數、

27、活胎數、活胎重、性別、外觀、1/2胎仔作內臟檢查，1/2胎仔作骨骼檢查。3 3、圍產期毒性試驗、圍產期毒性試驗 設計：孕中后期開始給藥，至產后孕中后期開始給藥，至產后21d21d（小鼠），（小鼠），28d28d（大鼠），（大鼠），31d31d（兔）。（兔）。 計錄指標：母體及胎仔情況，包括子代生長發育情況。母體及胎仔情況，包括子代生長發育情況。生殖毒性試驗生殖毒性試驗人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉1 1、短期致癌試驗：、短期致癌試驗： 哺乳動物培養細胞惡性轉化試驗、小鼠肺腫瘤誘發短期試驗2 2、動物長期致癌試驗、動物長期致癌試驗？致癌試驗致癌試驗人

28、文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉1 1、身體依賴性試驗：、身體依賴性試驗： 自然戒斷試驗自然戒斷試驗 替代試驗替代試驗 催促試驗催促試驗 誘導試驗誘導試驗2 2、精神依賴性試驗、精神依賴性試驗 ?藥物依賴性試驗藥物依賴性試驗人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉生物學特性生物學特性藥動學研究藥動學研究ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代謝：metabolism 及排泄excretion ）方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥

29、后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內的分布速度和藥物滯留部位及持續的時間藥物在體內的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學性質和藥理學。藥物從體內消除的比例及消除的速率和途徑人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉u 藥物在生物樣品中的分離和測定藥物在生物樣品中的分離和測定 1 1、靈敏度、靈敏度 2 2、特異性、特異性 3 3、重現性、重現性 4 4、標準曲線、回收率、標準曲線、回收率 5 5、待測樣品測定、待測樣品測定u 藥動學參數測定藥動學參數測定 1 1、藥時曲線、藥時曲線 2 2、主要參數、主要參數 靜脈注射：t1/2()、t1/2()（分布）、K12、K10、Vd（表觀分布容積 ）、CL（藥物清除率） 、AUC（AUC: Area Under Curve ） 血管外給藥：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax（峰濃度）、Tmax（達峰時間）、AUCu 藥物的分布藥物的分布u 藥物的排泄藥物的排泄u 血漿蛋白結合血漿蛋白結合藥動學研究側重內容藥動學研究側重內容人文關懷、專注藥研人文關懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉處方研究處方研究物化性質物化性質溶解度分配系數溶解速率物理形態穩定性擬定、研發最初處方擬定、研發最初處方 I期臨床試驗期間，對于口服給