1、主要內容主要內容 風濕病相關風濕病相關OP的發生機制及流行病學的發生機制及流行病學 GIOP防治指南解讀及防治現狀分析防治指南解讀及防治現狀分析 雙磷酸鹽進化與雙磷酸鹽進化與應用評價應用評價繼發骨質疏松的常見結締組織疾病繼發骨質疏松的常見結締組織疾病 類風濕性關節炎 系統性紅斑狼瘡 干燥綜合征 皮肌炎 強直性脊柱炎 混合性結締組織病2005年，中國原發性骨質疏松癥診治指南 結締組織病引發骨質疏松的因素結締組織病引發骨質疏松的因素 細胞因子 性激素水平 制動作用 應用糖皮質激素治療Clin Rheumatol(2003)22:213-217炎癥介質因子參與所致的骨丟失可能比激素應用的影響更大 C

2、opyright 2006 American Society for Clinical InvestigationRoss, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formationRA和SLE通過多個途徑引起骨量的流失Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨細胞： 聚集 、分化骨形成骨吸收Oxidized LDL明顯增高明顯

3、增高骨量骨量丟失丟失SLERAIL-17 升高升高OPG下降下降 對對RANKL的活化的活化TNF-、 IL-1對破骨細胞的直接作用對破骨細胞的直接作用破骨細胞成熟 成骨細胞成熟活化 結締組織疾病導致骨密度下降結締組織疾病導致骨密度下降Clin Rheumatol(2003)22:213-217結締組織病人骨形成標志物結締組織病人骨形成標志物血清骨鈣素下降血清骨鈣素下降Clin Rheumatol (2003) 22:213-217強直性脊柱炎病人骨形成標志物強直性脊柱炎病人骨形成標志物 骨保護素骨保護素(OPG)(OPG)水平下降水平下降The Journal of Rheunatology

4、 2004;31:11類風濕性關節炎骨吸收標志物的升高類風濕性關節炎骨吸收標志物的升高骨代謝標志物類風濕性關節炎N=184健康對照組N=118P值吡啶諾林52430.002脫氧吡啶諾林16130.001N-端肽 44370.009C-端肽I型膠原 1901510.024Rheumatology 2000;39;742-744糖皮質激素性骨質疏松癥糖皮質激素性骨質疏松癥(GIOP)(GIOP)v1932年，美國神經外科醫生Harvey Cushing首次描述了內源性皮質醇增多癥導致的骨密度降低和骨折1v1954年（強的松開始用于類風濕性關節炎僅幾年），研究人員報道了外源性糖皮質激素對骨骼的不良影

5、響21. Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795.2. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679.3. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.糖皮質激素性骨質疏松癥糖皮質激素性骨質疏松癥(GIOP)(GIOP) 1999年在Gardone Riviera舉行的第一屆國際GIOP會議才真正對GIOP有了一個總體的重視 GIOP是繼發性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。 2006年10月在Napolis舉行的

6、第五屆國際GIOP會議上，對GIOP的分子細胞機制，臨床表現特征、危險及治療做了一個全面的論述。糖皮質激素所致骨質疏松的機理 早期造成骨形成減少的機制: 激素使RANKL活性增加; 補骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）; 破骨細胞凋亡減少，骨吸收明顯增加； 晚期造成骨形成減少的機制: 通過對抗Wnt/-catenin信號通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）處在活性狀態，達到抑制成骨細胞分化。 通過活化CCAAT擴增結合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖2（PPAR2），減少骨髓間質細胞向成骨細胞轉化而誘導骨髓間質細胞向脂肪細胞轉化。 皮質激素抑制胰島素樣生長因子，從而抑

7、制成熟成骨細胞功能，促進成骨細胞和骨細胞的凋亡。Copyright 2006 American Society for Clinical InvestigationKrishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209Elements of Wnt/beta-catenin signalingCopyright 2006 American Society for Clinical InvestigationKrishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209Wnt/beta-cat

8、enin signaling regulates osteogenesis through multiple mechanisms糖皮質激素所致骨質疏松的機理 Bone. 2001;29(6):498-505 Bone. 2001;29(6):498-505 性激素合成和分泌鈣重吸收PTHPTH敏感性鈣吸收吞噬代謝增殖增殖骨吸收骨質疏松GIOPGIOP的骨骼內機制：抑制成骨細胞介導的骨形成的骨骼內機制：抑制成骨細胞介導的骨形成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.糖皮質激素成骨細胞 增殖 分化 凋亡 基質形成 骨鈣素 BMP-

9、2 Cbfa1 Bcl-2 Bax 膠原 I -1整合素 膠原酶 3BMP-2：骨形態形成蛋白-2Cbfa1： 核心結合因子Bcl-2： B細胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調節因子Bax： Bcl-2相關X蛋白u糖皮質激素通過對成骨細胞的功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成骨形成骨吸收骨骨量量丟丟失失GIOPGIOP的骨骼內機制：促進破骨細胞介導的骨吸收的骨骼內機制：促進破骨細胞介導的骨吸收Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.糖皮質激素破骨細胞 細胞聚集 分化 骨骼表面結合能力u糖皮質激素對骨吸收作用的具體機制研究尚不如對骨形成作

10、用的研究那么明確骨形成骨吸收骨骨量量丟丟失失GIOPGIOP的骨骼內機制：對骨骼局部因子的調節的骨骼內機制：對骨骼局部因子的調節Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF： 胰島素樣生長因子；IGFBP： IGF結合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關蛋白；HGF： 肝細胞生長因子RANKL： 細胞核因子B受體活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 護骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2生長因子細胞因子前列腺素類 IGF-1 IGF-II 受體 IGFBPs-3,

11、4,5 IGFBP-rPs HGF骨粘連蛋白(osteonecti) PGE2 RANKL CSF-1 OPG PGHS-2u糖皮質激素通過影響局部生長因子、細胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結合能力，從而影響骨形成和骨吸收糖皮質激素骨形成骨吸收骨骨量量丟丟失失GIOPGIOP的骨骼外機制：對體內鈣代謝的影響的骨骼外機制：對體內鈣代謝的影響 腸鈣吸收 尿鈣排泄負鈣平衡繼發性甲旁亢（ iPTH）骨鈣丟失骨鈣丟失Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.u長期應用糖皮質激素導致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導致

12、骨量丟失糖皮質激素GIOPGIOP的骨骼外機制：對體內激素的影響的骨骼外機制：對體內激素的影響1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.3. 張秀珍. 主編 上海科技教育出版社. 2003。 P61. u性激素是骨代謝的重要調節因素，性腺機能減退與骨質疏松的形成密切相關1u糖皮質激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成2，3 促黃體生成素（LH）促腎上腺皮質激素（ACTH） 雌二醇 睪酮雄烯二

13、酮 睪酮 雌酮糖皮質激素糖皮質激素通過多個途徑引起骨量的流失糖皮質激素通過多個途徑引起骨量的流失成骨細胞：分化 、增殖 、凋亡影響骨骼局部因子合成腸鈣吸收 尿鈣排泄 PTH 性激素合成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨細胞：聚集 、分化骨形成骨吸收糖皮質激素骨骨內內主主要要途途徑徑骨骨外外主主要要途途徑徑骨量骨量丟失丟失主要內容主要內容 風濕病相關風濕病相關OP的發生機制及流行病學的發生機制及流行病學 GIOPGIOP防治指南解讀及防治現狀分析防治指南解讀及防治現狀分析 雙磷酸鹽進化與應用評價雙磷酸鹽進化與應用評價糖皮

14、質激素治療的常見并發癥Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6. 糖皮質激素提高骨質疏松的發病率徐勝前等，臨床內科雜志 ，2004，21， 11.糖皮質激素應用者糖皮質激素應用者BMDBMD低于同齡和低于同齡和同性別人群的預計值（薈萃分析）同性別人群的預計值（薈萃分析）GC使用者的BMD占預計值百分比（%）van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.(50項研究,n=2305)(37項研究,n=1955)(15項研究,n=591)糖皮質激素治療導致骨量流失糖皮質激素治療導致骨量流失1. van Staa TP,

15、 et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.2. Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.3. Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.多項縱向研究顯示：糖皮質激素在治療數星期后骨量開始流失，最初數月骨量流失迅速，1年后流失率達到5-15%1,2長期接受糖皮質激素治療（1年以上）的患者骨質疏松癥發生率高達30-50%31020mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)最初6個月，劑量越

16、大越明顯骨折發生率與糖皮質激素用量成正比0.990.991.551.551.771.772.592.592.272.275.185.180 01 12 23 34 45 56 6髖骨 椎骨骨折危險系數2.5mg/2.5mg/日2.5-7.5mg/2.5-7.5mg/日7.5mg/7.5mg/日J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000 必須重視必須重視GIOPGIOP的防治的防治 糖皮質激素治療糖皮質激素治療1 1年以上的骨質疏松發生率達年以上的骨質疏松發生率達30-50% 30-50% 糖皮質激素治療患者的骨折發生率比不接受糖皮質激素治療者高糖皮質激素治療

17、患者的骨折發生率比不接受糖皮質激素治療者高1.3-2.61.3-2.6倍倍然而：然而： 接受糖皮質激素長期治療的患者中只是部分接受了骨質疏松癥的預接受糖皮質激素長期治療的患者中只是部分接受了骨質疏松癥的預防防 同時，多種潛在的慢性疾病也會加重骨骼的破壞同時，多種潛在的慢性疾病也會加重骨骼的破壞Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.中國中國GIOPGIOP診治指南診治指南中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會. 糖皮質激素性骨質疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫學會第4次全國骨質疏松和骨礦鹽疾病學術會議論文匯編. 2006年5月.對于長期

18、應用糖皮質激素治療的病人應每對于長期應用糖皮質激素治療的病人應每6-126-12月檢測月檢測BMDBMD 一般措施：一般措施： 盡量減少糖皮質激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營養和足夠的飲食鈣攝入，適盡量減少糖皮質激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營養和足夠的飲食鈣攝入，適當的負重體育活動、戒煙、忌酒當的負重體育活動、戒煙、忌酒 基礎藥物治療：基礎藥物治療： 鈣劑和維生素鈣劑和維生素D聯合使用聯合使用 藥物治療：必要時應給予抗骨質疏松藥物治療藥物治療：必要時應給予抗骨質疏松藥物治療 骨吸收抑制劑：骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽雙膦酸鹽、HRT、降鈣素、降鈣素美國風濕病學會美國風濕病學會(ACR)GI

19、OP(ACR)GIOP防治建議防治建議 治療治療3 3個月個月改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當負重體育運動適當負重體育運動補充鈣劑和維生素補充鈣劑和維生素D D處方處方二膦酸鹽二膦酸鹽（絕經前婦女慎用）（絕經前婦女慎用）長期治療 改善生活方式（禁煙、減少飲酒量） 適當負重體育運動 補充鈣劑和維生素D 性激素替代治療（如果存在性腺功能障礙或有其他臨床使用指征） 檢測腰椎和/或髖部BMD BMD異常（T值0T值 01.5T值-1.52確定一般措施的實施一般措施一般措施建議治療方案3：阿侖膦酸鹽（L）阿法骨化醇降鈣素骨化三醇氯屈膦酸鹽依替膦酸鹽（L）激素替代治療帕

20、米膦酸鹽利塞膦酸鹽（L）無需重復檢查BMD，除非需要使用非常高劑量的糖皮質激素如果長期服用糖皮質激素，每隔1-3年檢查1次BMD年齡65歲使用或計劃口服糖皮質激素3個月無脆性骨折史BMD檢查(DXA掃描，髖部椎骨)日本骨和礦物質研究學會GIOP診治流程Nawata H, et al. J Bone Miner Metab, 2005, 23:105-9.一般措施 按照原發性骨質疏松癥所推薦的生活方式、營養調整及運動隨訪觀察 定期（每6個月或1年）進行BMD檢查和胸椎、腰椎的X線檢查藥物治療 1. 二膦酸鹽為一線治療藥物 2. 活性維生素D3和維生素K2為二線治療藥物1 YAM：年輕人（20-4

21、4歲）平均骨密度2 使用10mg劑量激素的骨折危險性高，即使骨密度較高（閾值,YAM90）3 老年人的骨折危險更高使用或計劃口服糖皮質激素3個月脆性骨折史或治療期間發生骨折否是BMD占YAM1比例80BMD占YAM比例80激素劑量相當于強的松龍5mg/d激素劑量相當于強的松龍5mg/d2一般措施隨訪3一般措施治療ACR和Hoc委員會防治GIOP指導原則開始用激素治療（強的松或相當與強的松劑量開始用激素治療（強的松或相當與強的松劑量5md/d5md/d）并且預計療程并且預計療程3 3月月 1 改變生活習慣，去除骨質疏松發生的危險因素；戒煙和限制飲酒 2 參加負重鍛煉 3 開始補鈣 4 開始補充維

22、生素D（活性或無活性形式） 5 在醫師指導下用二磷酸鹽（慎用于絕經前婦女） ACR和Hoc委員會防治GIOP指導原則長期接受激素治療（強的松或相當與強的松劑量長期接受激素治療（強的松或相當與強的松劑量5md/d5md/d）的患者）的患者 14同前 5 如果性激素不足或臨床需要，可進行性激素替代治療 6 測量腰椎和/或髖骨BMD BMD不正常者（T值1）應在醫師指導下應用二磷酸鹽；不能耐受或有禁忌者可用降鈣素作為二線藥 BMD正常者，每年或每2年測量一次BMD主要內容主要內容 繼發性骨質疏松的概要繼發性骨質疏松的概要 風濕病相關風濕病相關OP的發生機制及流行病學的發生機制及流行病學 GIOP防治

23、指南解讀及防治現狀分析防治指南解讀及防治現狀分析 雙磷酸鹽進化與應用評價主要內容主要內容 繼發性骨質疏松的概要繼發性骨質疏松的概要 風濕病相關風濕病相關OP的發生機制及流行病學的發生機制及流行病學 GIOP防治指南解讀及防治現狀分析防治指南解讀及防治現狀分析 利塞膦酸鹽應用評價依替膦酸第一個上市的雙磷酸鹽依替膦酸第一個上市的雙磷酸鹽 1977年正式上市，用于治療骨質疏松癥、惡性腫瘤高鈣血癥和Pagets病 不足： 抗骨吸收活性弱； 需要大劑量，接近其抑制正常骨礦化的劑量； 長期使用導致骨軟化。Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264雙膦酸

24、鹽的研發方向雙膦酸鹽的研發方向 抗骨吸收活性更強； 劑量更小，不良反應更少； 給藥更方便。雙膦酸鹽的發展進程雙膦酸鹽的發展進程 第一代：不含氮雙膦酸鹽 依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸 第二代：含氮雙膦酸鹽 帕米膦酸、伊班膦酸 第三代：具雜環結構的含氮雙膦酸鹽： 阿侖膦酸、 利塞膦酸、 唑來膦酸T. John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:1302雙膦酸鹽的化學結構決定活性強度雙膦酸鹽的化學結構決定活性強度OHR1OHR2OHPCPOOHOlP-C-PP-C-P結構是雙膦酸鹽發揮作用的基礎

25、結構結構是雙膦酸鹽發揮作用的基礎結構l側鏈側鏈 R R1 1為為OHOH時，雙膦酸鹽與骨親合力顯著加強時，雙膦酸鹽與骨親合力顯著加強lR R2 2決定了雙膦酸鹽的抗骨吸收活性決定了雙膦酸鹽的抗骨吸收活性T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:1302Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894三代雙膦酸鹽抑制骨吸收活性比較三代雙膦酸鹽抑制骨吸收活性比較（BPBP體內效力與其在體外的效力具有相關性）體內效力與其在體外的效力具有相關性）Green JR, et al. J Bone Miner Res

26、, 1994; 9: 745-51高鈣血癥小鼠體內相對抑制強度高鈣血癥小鼠體內相對抑制強度體外相對抑制強度體外相對抑制強度100101102103104105106100101102103唑來膦酸抑制骨吸收的活性最強唑來膦酸抑制骨吸收的活性最強伊班膦酸鹽伊班膦酸鹽帕米膦酸鹽帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽氯屈膦酸鹽R=0.97氯屈膦酸的氯屈膦酸的16,70016,700倍倍帕米膦酸的帕米膦酸的850850倍倍伊班膦酸的伊班膦酸的4444倍倍羥乙二膦酸鹽羥乙二膦酸鹽利塞膦酸鹽利塞膦酸鹽雙磷酸鹽是雙磷酸鹽是FDA批準具有預防和治療糖皮質激素骨質疏松藥物批準具有預防和治療糖皮質激素骨質疏松藥物Graphic c

27、ourtesy of Dr. E. M. Lewiecki.風濕性疾病患者骨質疏松癥的診療流程分類分級治療風濕性疾病患者骨質疏松危險因素及相關骨折咨詢絕經后女性及50歲的男性絕經前女性及7.530風濕病的初始治療大劑量30100亞臨床型風濕性疾病的初始治療超大劑量100急性加劇或有生命危險的風濕病的初始治療沖擊劑量250(1次或連續多日)危重或有生命危險的風濕病治療糖皮質激素（以潑尼松為例）的治療劑量分組及適應證3ACR：美國類風濕學會1. Gourlay M, et al.Clin Rheumatol. 2007, 26: 1441532. Grossman JM, et al.Arthri

28、tis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 3.薛愉, 等. 上海醫藥.2012, 33(19): 25-31.45GCs在各種疾病中的應用25.821.4051015202530COPD 哮喘哮喘 RA風濕性風濕性多肌痛多肌痛IBD器官器官移植移植關節炎關節炎結締結締組織病組織病SLE 結節病結節病 MS患者比例（患者比例（%）COPDCOPD： 慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病RARA： 類風濕性關節炎類風濕性關節炎IBDIBD： 炎性腸病炎性腸病SLESLE： 系統性紅斑狼瘡系統性紅斑狼

29、瘡MSMS： 多發性硬化病多發性硬化病美國健康管理組織（美國健康管理組織（HMOHMO）數據庫，數據庫，30313031例使用相例使用相當于強的松當于強的松5 5mgmg以上的糖皮質激素劑量至少以上的糖皮質激素劑量至少9090天的天的患者患者2010ACR GIOP指南：對任何劑量、療程3個月GC治療的患者均需進行生活方式改善的建議和評估*：鈣和維生素D補充適用于任何療程激素使用患者，而不僅僅是療程3個月患者Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 推薦內容推薦內容證據水平證據水平開始使用GC的

30、建議和評估負重活動C戒煙C避免過量飲酒（2次/d）C鈣和維生素D攝入的營養咨詢C跌倒風險評估C基線雙能X線吸收法（DXA）測量C血清25羥維生素D3水平C基礎身高C現行脆性骨折評估C對開始或現用潑尼松5mg/d考慮脊柱或椎體骨折放射學成像評估C鈣攝入（補充+飲食）1200-1500mg/d*A維生素D補充*AGC治療中的監測考慮序列BMD檢測C考慮每年血清25-OH-D3測定C每年身高測量C突發脆性骨折評估C骨質疏松藥物依從性評估CGIOP：糖皮質激素性骨質疏松A A級級：數據來源于多個隨機對照研究（RCT）或Meta分析；B B級級：數據來源于單個RCT或非隨機對照研究C C級級：數據來源于

31、共識、專家意見或病例研究2010ACR GIOP指南：對預計療程3個月GC治療通常需要同時進行抗骨質疏松藥物治療Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 任何劑量GC3個月有脆性骨折史高危中危低危任何劑量和療程的GC5mgGC，1-3個月*；或任何劑量#，3個月骨質疏松藥物治療7.5mgGC3個月絕經后女性及50歲的男性絕經前女性及50歲的男性有妊娠可能的女性，*1-3個月和#3個月使用者的推薦尚無一致意見.雙膦酸鹽類是預防和治療GIOP的一線藥物阿侖膦酸鈉是骨質疏松治療金標準，具有最高級別循證

32、抗骨吸收，對GCs引起的骨細胞和成骨細胞凋亡也起到一定的抑制作用1維生素D的補充是必要的但不足夠同時補充維生素D,可使阿侖膦酸鈉獲得更好的療效2 單純補充維生素D不能提高骨密度1. Mazziotti G, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2009;1(1):27-34.2. 朱漢民,等.中國實用內科雜志, 2012,32（8）増錄-9對于任何需要抗骨松治療的患者，阿侖膦酸鈉均具有A類推薦證據對預期使用或已接受GC治療的絕經后女性和大于50歲的男性的藥物治療推薦對具有脆性骨折史的絕經前女性及50歲的男性的藥物治療推薦推薦推薦證據級別證據級別推薦推薦證據級別

33、證據級別低危患者低危患者阿侖膦酸鈉，對于7.5mg/d潑尼松或利塞膦酸鈉，對于7.5mg/d潑尼松或唑來膦酸，對于7.5mg/d潑尼松AAB1-3個月糖皮質激素個月糖皮質激素無生育力無生育力阿侖膦酸鈉，如果接受潑尼松5mg/d或利塞膦酸鈉，如果接受潑尼松5mg/d或唑來膦酸，如果接受潑尼松7.5mg/d有生育力：（無充足數據支持推薦）有生育力：（無充足數據支持推薦）AAB中危患者中危患者阿侖膦酸鈉，對于任何劑量的糖皮質激素或利塞膦酸鈉，對于任何劑量的糖皮質激素或唑來膦酸，對于7.5mg/d潑尼松AAB3個月糖皮質激素個月糖皮質激素無生育力無生育力阿侖膦酸鈉，對于任何劑量或利塞膦酸鈉，對于任何劑

34、量或唑來膦酸鈉，對于任何劑量或特立帕肽，對于任何劑量有生育力有生育力阿侖膦酸鈉，如果潑尼松7.5mg/d或利塞膦酸鈉，如果潑尼松7.5mg/d或特立帕肽，如果潑尼松7.5mg/dAABBACC高危患者高危患者阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鈉或唑來膦酸或特立帕肽AABBMazziotti G, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2009;1(1):27-34.長期使用GC的風濕病患者，阿侖膦酸鈉可顯著增加各部位骨密度-0.4%-1.2%-0.7%0.0%2.1%1.2%1.1%0.4%2.9%1.0%2.7%0.7%-2%0%2%4%腰椎股骨頸大轉子全身安慰劑阿侖膦酸鈉

35、5mg阿侖膦酸鈉10mg治療1年骨密度自基線的變化率*Saag KG, et al. N Engl J Med. 1998; 339(5):292-299.48周、隨機、雙盲、安慰劑對照研究：477名需要接受相當于至少7.5mg潑尼松治療至少1年的17-83歲男性和女性患者，隨機接受阿侖膦酸鈉5mg或10mg或安慰劑治療48周，主要研究終點為治療48周后各組間腰椎骨密度自基線的變化百分率P0.001，與基線比較；P0.001，與安慰劑組比較；*P0.01，與基線比較；P0.01，與安慰劑組比較對長期使用GC治療的各類人群，阿侖膦酸鈉均顯著增加其骨密度0.65%-1.43%-0.96%4.29%

36、2.25%0.75%6.29%2.92%2.34%-2%0%2%4%6%8%男性女性絕經前安慰劑阿侖膦酸鈉5mg阿侖膦酸鈉10mg注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.治療2年腰椎骨密度自基線的變化率隨機、雙盲、安慰劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年阿侖膦酸鈉對無長期激素使用史患者同樣有效顯著增加其骨密度腰椎骨密度，g/cm2隨機對照

37、研究：將42例RA伴骨質疏松或骨量減少，且無GC服用史的患者隨機分為2組，所有患者均服用甲氨蝶呤10mg/周、葉酸5mg/d和鈣爾奇D600mg/d，治療組加用阿侖膦酸鈉70mg/w，2組共服用6個月。許蓓,等. 中國實用醫藥, 2011, 6(14): 9-11.0.930.920.931.010.860.900.940.981.02基線治療6個月對照組阿侖膦酸鈉組P0.05P0.05無論何時介入，阿侖膦酸鈉同樣有效Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.隨機、雙盲、安慰劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48

38、周研究的患者且需繼續接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年-2.92%-1.39%0.82%2.01%4.01%2.91%3.90%1.97%5.02%-4%-2%0%2%4%6%12個月安慰劑阿侖膦酸鈉5mg阿侖膦酸鈉10mg開始阿侖膦酸鈉治療前開始阿侖膦酸鈉治療前GC使用的時間使用的時間治療2年腰椎骨密度自基線的變化率注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異阿侖膦酸鈉對骨密度正常的高危人群同樣有效0.41%-0.74%3.15%2.63%5.02%3.39%-2%0%2%4%6%低骨量/骨質疏松正常安慰劑阿侖膦酸鈉

39、5mg阿侖膦酸鈉10mg開始阿侖膦酸鈉治療前骨密度狀況開始阿侖膦酸鈉治療前骨密度狀況治療2年腰椎骨密度自基線的變化率隨機、雙盲、安慰劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異對于長期使用GC治療的患者，阿侖膦酸鈉可顯著減少骨質疏松性骨折的發生6.8%0.7%0%2%4%6%8%安慰劑阿侖膦酸鈉骨折發生率P

40、=0.026隨機、雙盲、安慰劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.阿侖膦酸鈉與維生素D3的復方制劑福美加療效較常規治療更顯著Ralston SH, Binkley N, Boonen S, et al, Randomized Trial of Alendronate Plus Vitamin D3 VersusStandard Care in Osteo

41、porotic Postmenopausal Women with Vitamin D Insufficiency. Calcif Tissue Int. 2011; 88:485494.治療12個月與基線相比改變的百分比（LS平均值，95%CI）一項多中心、國際性（24個國家的77個中心）的隨機對照試驗，患者隨機接受阿侖膦酸鈉70mg/維生素D35600IU片劑，每周1次或常規治療12個月。常規治療是指由患者所就診的醫生（不是研究者）自行選擇一種骨質疏松治療方案。具體的方案有：單用藥物治療、單用補充劑治療和藥物聯合補充劑治療。0123456腰椎骨密度全髖骨密度常規治療組福美加n=219 n=

42、226n=218 n=227*P=0.047*P=0.035抗骨質疏松藥物的使用注意事項藥物使用注意事項口服雙膦酸鹽（代表藥：阿侖膦酸鈉）少數患者可能發生輕度胃腸道反應，有活動性胃和十二指腸潰瘍、返流性食道炎者慎用1注射雙膦酸鹽（代表藥：唑來膦酸）引起一過性發熱、骨痛和肌痛等類流感樣不良反應1每次給藥前檢測腎功，肌酐清除率600mg時降低，應分次與食物同服，空腹服用可增加腎結石風險5；在未與維生素D合用時，500mg/d鈣可增加MI風險6EMA：歐洲藥品管理局；OP：骨質疏松；MI：心肌梗死1.原發性骨質疏松診療指南（2011年）;2. http: /www.ema.europa.eu/ema

43、/index.jsp?curl =pages/medicines/human/ public_health_alerts/2012/07/human_pha_detail_000065.jsp&mid=WC0b01ac058001d126. 3. Heaney RP, et al. Am J Clin Nutr. 2003; 77(1): 204-10. 4. UMHS Osteoporosis Guideline 2010. 5. ICSI, Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. Seventh Edition. 2011. 6. Guidelines &Protoco