1、第五章 補體系統 補體的概述 補體系統的激活 補體活化的調控補體的生物學作用 第一章第一章 補體的概述補體的概述l 概念概念l補體系統的組成和命名補體系統的組成和命名l補體的生物合成補體的生物合成1.概念概念補體Complement，C: 一組存在于血清、組織液和細胞膜外表的，經活化后具有酶活性的蛋白，參與免疫防御、免疫調理等，也稱為補體系統。 1898 Bordet 發現綿羊抗霍亂血清可以溶解 霍亂弧菌，加熱阻止其活性；參與新穎非 免疫血清可恢復其活性。 Ehrlich 在同時獨立發現了類似景象， 將其命名為補體Complement1898年Bordet初次報道補體的溶菌效應l補體的發現過程

2、l霍亂弧菌免疫血清 細菌凝集，不溶解l (56 30)l 細菌溶解l霍亂弧菌免疫血清 細菌凝集、溶解 非免疫血清2. 補體系統的組成與命名補體系統的組成與命名l補體的固有成分l補體調理蛋白l補體受體CRl lC1 C1活化裂解v C3bC4bC4av C4命名命名: :iC3b滅活1參與經典活化途徑的成份： C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C42 MBL途徑成份： 甘露聚糖結合凝集素 (mannan-binding lectin, MBL,相當C1q) MBL相關的絲氨酸蛋白酶 (MBL-associated serine protease, MASP) MASP-1、MASP-2,相當

3、C1r、C1s 補體系統的固有成分補體系統的固有成分3參與旁路活化途徑的成份： B因子C3激活劑前體 D因子C3激活劑前體轉化酶原 P因子備解素4末端成分： C3 、 C5C9補體調理蛋白補體調理蛋白以可溶性或膜結合方式存在：以可溶性或膜結合方式存在： C1抑制物抑制物 I因子因子C3b滅活因子：對滅活因子：對C3b具強大而迅速具強大而迅速 的滅活作用的滅活作用 H因子：因子：C3b滅活因子促進因子滅活因子促進因子 C4bp，C8bp衰變加速因子：衰變加速因子：DAF (Decay acceleration factor, ,CD55)膜輔助蛋白：膜輔助蛋白： MCP( membrane co

4、factor protein, CD46)可溶性可溶性膜外表膜外表補體受體補體受體CR 介導補體活性片段或 調理蛋白生物學效應 CR1-CR5l合成：l主要由肝臟合成l性質補充：l均為糖蛋白，主要為球蛋白；lC3含量最高；l以無活性的酶前體方式存在；激活后發揚作用；l化學性質不穩定，56C，30分鐘滅活；3.補體的生物合成及性質補體的生物合成及性質第二節補體系統的激活第二節補體系統的激活l特點l三條激活途徑: 經典途徑l 旁路途徑l MBL途徑l三條激活途徑的比較特 點：l 補體的激活過程，相繼依次激活的連鎖反響l 活化的成分以：C3b ，C1 ，B，D 表示，l 滅活的成分那么用： i表示，

5、 i C3b 表示。l 激活過程是補體成分被耗費，裂解過程，產生l 一大一小兩片段, 分別以b，a來表示。 裂解 C3 C3b + C3al激活可在液相或固相上進展，其片段復合物并激活可在液相或固相上進展，其片段復合物并非固定非固定 在細胞膜上的某一點，而是向前滾動，在細胞膜上的某一點，而是向前滾動，越移越大，類似滾雪球。越移越大，類似滾雪球。l系統中調控因子起控制激活作用，使之維持在系統中調控因子起控制激活作用，使之維持在適當程度。適當程度。經典途徑C1途徑 由抗原抗 體復合物結合C1q啟動激活的途徑替代途徑旁路途徑、C3途徑 由病原微生物等提供接觸外表，而從C3開場激活的途徑MBL途徑 由

6、MBL結合至細菌啟動激 活的途徑1.經典途徑經典途徑激活物：抗原抗體復合物IgM，2IgG 啟動階段 活化階段 攻膜階段參與的補體成分：C1-C9激活過程1啟動階段：啟動階段： C1活化活化C1q與與2個以上個以上Fc段結合，相繼活段結合，相繼活化化C1r和和C1s，產生具絲氨酸蛋白酶活，產生具絲氨酸蛋白酶活性的性的C1qrsC1分子構造表示圖C1qC1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗 原抗體 抗 原 補 體 活 化 的 經 典 途 徑C1C1分子的構造與功能分子的構造與功能 C1C1由由 一個一個C1qC1q、兩個兩個C1r C1r 和兩個和兩個C1sC1s分子的共同組成。一分子的共

7、同組成。一個個C1qC1q分子假好像時分子假好像時與兩個以上的與兩個以上的FcFc段結段結合將呵斥其構象的變合將呵斥其構象的變化，繼之使化，繼之使C1rC1r和和C1sC1s活化，啟動補體活化活化，啟動補體活化的經典途徑。的經典途徑。 Ag + AbIgG/IgM， 2IgG CH2，IgM CH3 C1q 與補體結合位點結合，構形改動 C1r裂解 C1s裂解 C1 C1的活化2活化階段活化階段 C3轉化酶構成轉化酶構成 C1s Mg+ 1 C4 Mg+2 C4a C4b + C2 C4b2 C4b2a (C3轉化酶 C2b 2活化階段活化階段 C5轉化酶構轉化酶構成成C4、C2 C4a、C2

8、bC1 C4b2aC3C3aC3轉化酶C4b2a3b C5轉化酶3攻膜階段攻膜階段C5 C5bC4b2a3bC5aC567C8、C9C56789nC6、C7膜攻擊復合物膜攻擊復合物MAC 膜攻擊復合物膜攻擊復合物 membrane attack membrane attack complex ,MACcomplex ,MAC 細胞膜外表的細胞膜外表的5b5b與與C6C6、C7C7、C8C8依次結依次結合構成合構成C5b678C5b678復合物。復合物。該復合物誘發該復合物誘發12121515個個C9C9在細胞膜外表共在細胞膜外表共聚，構成膜外表的通聚，構成膜外表的通道構造，即道構造，即MACM

9、AC，呵，呵斥胞膜的穿孔損傷。斥胞膜的穿孔損傷。補體膜攻擊單位構造 MAC 呵斥的細胞膜損傷 C7C6C8 C5bC9多聚體C5b+C6+C7+C8+C9 = MAC小結： 1、抗原抗體特異結合活化 2、反響順序為C1qrs-C4-C2- C3-C5-C6-C7-C8-C9 3、產生2個轉化酶： C3轉化酶、C5轉化酶2旁路激活途徑旁路激活途徑l激活物： l 內毒素、酵母多糖等 凝聚的IgA，IgG4 l參與成分：C3，C5-C9，B，D，P，I l 1在生理情況下：C3bBC3bC3B C3激活劑前體C3bBbI 因子C3b滅活因子I 、H 因子C3b滅活促 進因子滅活滅活DC3激活劑前體

10、轉化酶原2在激活物存在的情況下： 激活物C3bBC3bC3BC3bBbC3bBb3bC3C3aI 因子I、H因子D旁路途徑的旁路途徑的C3bC3b放大效應放大效應 D起始起始C3C3轉化酶轉化酶3補體活化替代途徑的意義在早期抗感染中，發揚重要作用。2. MBL途徑途徑 mannose-binding lection, MBL pathwayl 激活物：病原微生物(含N氨基半乳糖或甘露糖)l 參與成分： MBL 、MASP-1、MASP-2、C4、l C2、C3 ，C5-C9 l l 激活過程：l l 病原微生物感染 甘露糖殘基 M，中性粒細胞 細胞因子TNF，IL-6等 肝細胞 MBL與C1q

11、構造類似 MBL相關的絲氨酸蛋白酶 MASP2 C4 C2激活C3經典途徑旁路途徑MASP1MBL+病原體甘露糖殘基激活MASPC4C2活化的活化的MASP2C4a + C4bC2b + C2a+C4b2a膜攻擊階段膜攻擊階段急性期蛋白急性期蛋白補體活化的MBL途徑C3C3a + C3bB活化的活化的MASP1C3bBb三條激活途徑的比較三條激活途徑的比較 經典途徑 旁路途徑 MBL途徑 激活物質 抗原-抗體復合物 脂多糖、酵母多糖等， 病原體 ( IgM，2IgG ) 凝集的 IgA，IgG4 (N氨基半乳糖/甘露糖) 參與成分 C1-C9 C3，C5C9 C29、MBL, B，D，P 絲氨

12、酸蛋白酶C3轉化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C3bBb C5轉化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b C3bnBb 作用 最晚 最早 其次 參與特異性體液 參與非特異性免疫 免疫的效應階段 感染早期發揚作用 第三節第三節 補體活化的調控補體活化的調控 一經典途徑的調理C1抑制分子：結合C1r/C1s和MASP ，使之失去酶活性 C1抑制物缺陷，遺傳性血管性水腫。 抑制C3轉化酶的構成： CR1、C4bp、DAF 抑制C3轉化酶的構成或促進C3轉化酶的解離 I因子(裂解C3b) H因子、MCP、CR1等對旁路途徑的正調理作用： P因子二旁路途徑的調理DAF及及MCP作用作

13、用抑制MAC的構成： C8bp：同源限制因子homologous restriction factor，HRF CD59：膜反響性溶解抑制物MIRL-妨礙C56與C7、C8結合 分布在正常細胞，免遭補體溶解作用三膜攻擊復合物構成的調理第四節第四節 補體的生物學意義補體的生物學意義補體的生物功能補體的病理生理學意義一、補體的生物功能一、補體的生物功能l細菌相應抗體 細菌溶解溶菌 l紅細胞相應抗體 紅細胞溶解溶血l病毒CC1.補體介導的細胞毒作用2.調理作用：調理作用： 促進吞噬細胞的吞噬作用。促進吞噬細胞的吞噬作用。 C3b，C4b，iC3b CR1、CR3、CR4 單單核細胞核細胞 細菌細菌A

14、g+ C3b- C3b R： 巨噬細胞巨噬細胞-吞噬吞噬 中性粒細胞中性粒細胞3.去除免疫復合物作用 免疫黏附免疫黏附) Ag-Ab + C- C3b -RBC，血小板，血小板 C3b受體受體- 較大聚合物較大聚合物-運輸至肝臟去除，運輸至肝臟去除， 易被吞噬細胞吞噬。易被吞噬細胞吞噬。 免疫黏附作用免疫黏附作用 4.炎癥介質作用：炎癥介質作用： 過敏毒素樣作用：過敏毒素樣作用： C3a，C5a，-肥大細胞，嗜堿性肥大細胞，嗜堿性 粒細胞受體粒細胞受體-釋放組胺等釋放組胺等-毛細血管毛細血管 通透性、內臟平滑肌收縮通透性、內臟平滑肌收縮 趨化作用：趨化作用： C5a - 吸附具吸附具C5a受體的受體的 吞噬細胞吞噬細胞-游走游走- 補體激活部位。補體激活部位。二、補體的病理生理學意義二、補體的病理生理學意義l一在抗感染防御機制中作為固有免疫和順應性免疫間的橋梁l二參與和調理順應性免疫應對l三補體系統與凝血、纖溶和激肽系統的相l 互作用l2、參與和調理順應性免疫應對l啟動l-網羅Ag調理作用l免疫細胞活化、增殖、分化l- C3dB活化CR2/CD19/CD81)l效應階段 l-細胞毒、調理作用、去除免疫復合物l免疫記憶 l-記憶細胞的維持 (濾泡樹突狀細胞FDC外表CR1/CR2)第五節第五節 補體與疾病的關系補體與疾病的