1、Developmental Biology第五章第五章 神經胚形成及神經神經胚形成及神經系統發育系統發育Developmental Biology神經系統的發育過程包括：神經系統的發育過程包括：神經細胞的發生、增殖過程 神經細胞的遷移過程 神經細胞的分化 神經系統功能的建立 Developmental Biology一、神經管的形成一、神經管的形成二、神經誘導作用二、神經誘導作用三、神經管的分化三、神經管的分化四、神經元的分化四、神經元的分化五、神經元的生長和凋亡五、神經元的生長和凋亡六、神經嵴細胞六、神經嵴細胞 Developmental Biology一、神經管的形成一、神經管的形成 神經

2、管神經管(neural tube)是中樞神經系統的原基，其形成是中樞神經系統的原基，其形成稱為稱為neurulation。其方式分。其方式分primary neurulation和和secondary neurulation兩種。兩種。 1. Primary neurulation: 由外胚層細胞增殖、內陷并最終離開外胚層表面而形由外胚層細胞增殖、內陷并最終離開外胚層表面而形成中空的神經管。絕大多數脊椎動物前部神經管的形成采成中空的神經管。絕大多數脊椎動物前部神經管的形成采用此種方式。用此種方式。Developmental Biology 外胚層細胞的命運：外胚層細胞的命運：背部背部中線區的細

3、胞將形成腦和脊髓；中線區中線區的細胞將形成腦和脊髓；中線區外側的細胞將生成皮膚；上述二者相交處的細胞為神經嵴細胞外側的細胞將生成皮膚；上述二者相交處的細胞為神經嵴細胞(neural crest)，它們將遷移各處形成外周神經元、色素細胞、神經膠質細胞等。，它們將遷移各處形成外周神經元、色素細胞、神經膠質細胞等。Developmental Biology 神經管形成的起始：神經管形成的起始：來自背部中胚層的信號誘導預來自背部中胚層的信號誘導預置神經板邊緣的細胞的背測收縮，而預置的表皮細胞向置神經板邊緣的細胞的背測收縮，而預置的表皮細胞向中線移動，使表皮與神經板交接處凸起形成神經褶。中線移動，使表皮

4、與神經板交接處凸起形成神經褶。Developmental Biology Primary neurulation的過程的過程Developmental Biology神經管形成的神經管形成的掃描電鏡圖掃描電鏡圖Developmental Biology 神經管與相鄰外胚層細胞分離可能與細胞粘連分子有關神經管與相鄰外胚層細胞分離可能與細胞粘連分子有關Developmental Biology 神經管沿神經管沿AP 軸線依次閉軸線依次閉合，完成形成合，完成形成過程。過程。 Developmental Biology 中胚層的早期分化及神經管形成中胚層的早期分化及神經管形成Developmental

5、 Biology圖圖22 22 三胚層胚盤與神經管形成光鏡圖三胚層胚盤與神經管形成光鏡圖Developmental Biology神經管形成神經管形成Developmental Biology 神經嵴早期演變神經嵴早期演變Developmental Biology 中胚層分化中胚層分化Developmental Biology 體節與神經溝體節與神經溝Developmental Biology 人類胚胎的神經管閉合缺陷癥人類胚胎的神經管閉合缺陷癥 不同區域的神經管的封口時間不同。第二區封口失敗，胚胎的前腦不發育，即不同區域的神經管的封口時間不同。第二區封口失敗，胚胎的前腦不發育，即致死性的無腦

6、癥；第致死性的無腦癥；第5區不封口導致脊柱裂口癥。區不封口導致脊柱裂口癥。 Sonic Hedgehog、Pax3等因子是神經管閉合所必需的。孕婦服用葉酸和適量的膽等因子是神經管閉合所必需的。孕婦服用葉酸和適量的膽固醇可降低胎兒神經管缺陷的風險。固醇可降低胎兒神經管缺陷的風險。Developmental Biology無腦畸形伴脊髓脊柱裂無腦畸形伴脊髓脊柱裂Developmental Biology 2. Secondary Neurulation 特點：特點：神經管由胚神經管由胚胎內細胞組成的實心索胎內細胞組成的實心索中空而成。中空而成。 鳥類、哺乳類、兩鳥類、哺乳類、兩棲類動物胚胎的后部神

7、棲類動物胚胎的后部神經管及魚類胚胎的全部經管及魚類胚胎的全部神經管的形成采取此種神經管的形成采取此種方式。方式。Developmental Biology斑馬魚神經管的形成斑馬魚神經管的形成Developmental Biology 1.Organizer mesoderm 誘導神經管的形成誘導神經管的形成 兩棲動物胚胎胚孔背唇誘兩棲動物胚胎胚孔背唇誘導第二胚軸形成的作用叫做導第二胚軸形成的作用叫做primary embryonic induction二、神經誘導作用二、神經誘導作用Developmental Biology 主要胚胎誘導作用也存在于其它物種上主要胚胎誘導作用也存在于其它物種上

8、鴨的鴨的Hensens node移植到雞胚上誘導一個次級胚軸形成移植到雞胚上誘導一個次級胚軸形成Developmental Biology斑馬魚的胚盾具有斑馬魚的胚盾具有組織中心活性組織中心活性Developmental Biology 神經誘導作用的機制神經誘導作用的機制 組織中心產生的信號分子組織中心產生的信號分子(如如Chordin、Noggin、Follistatin)可可拮抗腹部化信號拮抗腹部化信號(如如BMP4)，從而，從而使其附近的外胚層細胞朝預置的使其附近的外胚層細胞朝預置的神經命運發育。神經命運發育。Developmental Biology三、神經管的分化三、神經管的分化

9、1.腦的分區腦的分區Developmental Biology 2. 后腦的分區后腦的分區 脊椎動物后腦一般都再脊椎動物后腦一般都再分出多個分出多個菱腦原節菱腦原節(rhom-bomeres),每個菱腦原節是每個菱腦原節是一個發育單位，節內的細胞一個發育單位，節內的細胞可交換，而節間不能交換。可交換，而節間不能交換。 后腦產生控制面部和頸后腦產生控制面部和頸部的神經，其產生的神經嵴部的神經，其產生的神經嵴細胞分化出周邊神經和面部細胞分化出周邊神經和面部骨骼和結締組織。骨骼和結締組織。Developmental BiologyHox基因在不同的后腦區域有不同的表達譜基因在不同的后腦區域有不同的表

10、達譜Developmental BiologyHox基因在菱腦原節表基因在菱腦原節表達的轉基因動物模型達的轉基因動物模型 Hoxb2的一個增強子使的一個增強子使lacZ在在r3和和r5中表達；而中表達；而Hoxb1的一個增強子使堿的一個增強子使堿性磷酸酶在性磷酸酶在r4表達。表達。Developmental Biology四、神經元的分化四、神經元的分化1.神經元命運的確定神經元命運的確定lateral inhibition 跨膜蛋白跨膜蛋白Delta和和Notch的相互作用在神經元命運確定中起關鍵作用。的相互作用在神經元命運確定中起關鍵作用。二者互作后，二者互作后，Notch通過一系列反應抑

11、制通過一系列反應抑制NeuroD和和Neurogenin的表達。的表達。Neurogenin是激活是激活Delta表達所必需的。表達所必需的。Developmental Biology2.脊髓沿脊髓沿DV軸線的分化軸線的分化 脊髓沿背腹軸線的不同區域的細脊髓沿背腹軸線的不同區域的細胞有不同的發育命運胞有不同的發育命運.Developmental BiologyCommissural neurons Dorsal root ganglia Sensory neurons Motor neurons Developmental Biology脊髓沿脊髓沿DV軸分化的機制軸分化的機制 腹部命運：腹部

12、命運：決定于來自脊索和決定于來自脊索和floor plate的信號。將脊索置于脊髓的側面或背的信號。將脊索置于脊髓的側面或背部，其接觸的脊髓部位將形成第二個部，其接觸的脊髓部位將形成第二個floor plate, 附近分化出附近分化出motor neuron, 但背部標但背部標志基因志基因pax3和和pax7的表達受抑制。的表達受抑制。 腹部信腹部信號分子是號分子是Sonic Hedgehog，其不同的濃度，其不同的濃度決定了不同的腹部命運決定了不同的腹部命運(高濃度誘導高濃度誘導motor neurons,而低濃度誘導而低濃度誘導C. neurons)。 背部命運：背部命運：決定于來自神經管

13、形成中背決定于來自神經管形成中背部外胚層產生的部外胚層產生的BMP4和和BMP7,它們能夠誘它們能夠誘導脊髓背部細胞表達導脊髓背部細胞表達BMP4和和Dorsalin-1。 背、腹部信號分子間的互作提供了脊髓背、腹部信號分子間的互作提供了脊髓細胞分化的位置信息。細胞分化的位置信息。如將如將notochord去除去除后，后，Dorsalin的表達區就向腹部擴展。的表達區就向腹部擴展。SHH BMP4、BMP7 BMP4、BMP7 BMP4Dorsalin-1SHH Developmental Biology 3.中樞神經系統的分層中樞神經系統的分層 在不同時間點產生的神在不同時間點產生的神經元的

14、最終停留位置不同，經元的最終停留位置不同，最早產生的最靠近管腔最早產生的最靠近管腔。 左圖為人類胚胎神經管左圖為人類胚胎神經管不同區域的管壁的分層圖不同區域的管壁的分層圖示。最靠近管腔的一層為示。最靠近管腔的一層為室管膜層，又叫室管膜層，又叫室管增殖室管增殖區區，其內的細胞，其內的細胞維持了分維持了分裂能力裂能力。 外套層外套層(mantle zone)來來自室管膜層的細胞分化為自室管膜層的細胞分化為神經元和神經膠質細胞。神經元和神經膠質細胞。 邊緣區邊緣區(marginal zone) 主要為神經軸索和膠質細主要為神經軸索和膠質細胞。胞。Developmental Biology神經管細胞的

15、遷移神經管細胞的遷移F 有絲分裂有絲分裂后的細胞開始分化并向基板遷移，后的細胞開始分化并向基板遷移，細胞聚集形成細胞聚集形成 外套層；外套層；F 灰質：灰質：外套層外套層神經細胞體分布的區域。神經細胞體分布的區域。F 白質：白質：邊緣層邊緣層軸突和樹突分布的區域。軸突和樹突分布的區域。Developmental Biology細胞分裂細胞分裂 室管層室管層 Developmental Biology最初形成的神經管上皮細胞分裂產生兩類細胞：能夠繼續分裂的上皮細胞；失最初形成的神經管上皮細胞分裂產生兩類細胞：能夠繼續分裂的上皮細胞；失去再分裂能力的神經細胞，它們沿放射狀分布的膠質細胞向外遷移。去

16、再分裂能力的神經細胞，它們沿放射狀分布的膠質細胞向外遷移。Developmental Biologyl 輻射纖維：在神經系統層狀結構的發育中，輻射纖維：在神經系統層狀結構的發育中，由神經膠質細胞伸出的、輻射狀排列的突起。由神經膠質細胞伸出的、輻射狀排列的突起。l 在大腦皮層中神經細胞的在大腦皮層中神經細胞的遷移遷移一直緊緊一直緊緊貼貼附于輻射狀排列的神經膠質細胞的突起上。附于輻射狀排列的神經膠質細胞的突起上。Developmental Biology 室管膜層區細胞的分裂方式與子細胞命運的關系室管膜層區細胞的分裂方式與子細胞命運的關系 Vertical division:分裂面與表皮細胞長軸平

17、行，產生分裂面與表皮細胞長軸平行，產生2個有繼續分裂能力的子細胞。個有繼續分裂能力的子細胞。 Horizontal division:分裂面與表皮長軸垂直，只產生一個有繼續分裂能力的子細胞。分裂面與表皮長軸垂直，只產生一個有繼續分裂能力的子細胞。 原因：原因：Notch-1和和numb蛋白的不均勻分布。蛋白的不均勻分布。Developmental Biology神經細胞的分化神經細胞的分化 室管膜細胞產生神經元和神經膠質細胞前體。室管膜細胞產生神經元和神經膠質細胞前體。 神經細胞開始遷移時，神經元細胞不再分神經細胞開始遷移時，神經元細胞不再分 裂，而神經膠質細胞卻可持續進行分裂。裂，而神經膠質

18、細胞卻可持續進行分裂。Developmental BiologyDevelopmental BiologyDevelopmental BiologyDevelopmental Biology大腦皮層的組織發生：大腦皮層的組織發生： 皮層板發育為新皮層，最后分化為皮層板發育為新皮層，最后分化為6層層細胞：細胞： ： 分子層分子層 II： 外顆粒層外顆粒層(大鼠妊娠大鼠妊娠21天天) III： 錐體細胞層錐體細胞層(妊娠妊娠19天天) ： 內顆粒層內顆粒層(妊娠妊娠18天天) V： 神經節細胞層神經節細胞層(妊娠妊娠17天天) ： 多形細胞層多形細胞層(妊娠妊娠16天天)Developmental

19、 BiologyDevelopmental Biology分子層分子層 外顆粒層外顆粒層錐體細胞層錐體細胞層內顆粒層內顆粒層神經節細胞層神經節細胞層多形細胞層多形細胞層Developmental Biology 小腦皮層的組織發生小腦皮層的組織發生顆粒層顆粒層 浦肯野細胞層浦肯野細胞層 中間層中間層 室管膜室管膜 Developmental Biology分子層分子層 浦肯野細胞層浦肯野細胞層 內顆粒層內顆粒層 外顆粒層外顆粒層Developmental Biology小腦立體結構Developmental Biology脊髓神經系統的分層脊髓神經系統的分層 Developmental Bio

20、logyDevelopmental BiologyDevelopmental Biology副交感神經系統 交感神經系統 Developmental BiologyDevelopmental Biology五、神經元的生長和凋亡五、神經元的生長和凋亡1.神經元的結構神經元的結構 神經元一般包括神經元一般包括4個組成部分：個組成部分：soma, dendrites, axon, growth cone.Developmental Biology 軸突絕緣層髓鞘軸突絕緣層髓鞘(myelin sheath)： 由神經膠質細胞圍繞由神經膠質細胞圍繞axon形成的多層膜系統，以防止電脈沖形成的多層膜系統

21、，以防止電脈沖在傳輸過程中損耗。外周神經元的髓鞘由在傳輸過程中損耗。外周神經元的髓鞘由Schwann cell形成，而形成，而中樞神經元中樞神經元oligodendrocytes形成。形成。Developmental Biology 由神由神經元和經元和神經膠神經膠質細胞質細胞組成組成Developmental BiologyDevelopmental BiologyDevelopmental Biology2. Guidance for axon growth 神經軸突的神經軸突的生長首先決定于生長首先決定于其自身表達的基其自身表達的基因產物。因產物。Developmental Biolog

22、y 神經軸突的生長也決定于其所處的神經軸突的生長也決定于其所處的環境因素環境因素(environmental cues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。這些環境因素包括其某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。這些環境因素包括其伸展途徑中的組織結構、胞外基質成分、相鄰細胞的表面特性。伸展途徑中的組織結構、胞外基質成分、相鄰細胞的表面特性。Developmental Biology神經管中的神經管中的netrin分泌蛋白對連合神經神經元軸突的生分泌蛋白對連合神經神經元軸突的生長具有吸引作用長具有吸引作用Developmental Biology體節生骨區中的體節生骨區中的ephri

23、n對對motor neuron的生長起排斥作用的生長起排斥作用Developmental Biology昆蟲肢體中跨膜蛋白昆蟲肢體中跨膜蛋白semaphorin對感覺神經元的生長起排斥作用對感覺神經元的生長起排斥作用Developmental Biology神經營養因子的作用神經營養因子的作用由靶細胞分泌的由靶細胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距離趨向因子，某種等是近距離趨向因子，某種因子對一種神經元起吸引作用，但可能對另一種神經元起排斥作用。因子對一種神經元起吸引作用，但可能對另一種神經元起排斥作用。Developmental Biology3. Synapse format

24、ion 當神經元的生長當神經元的生長錐抵達靶位錐抵達靶位(肌細胞、肌細胞、其它神經元、腺體其它神經元、腺體)時，時，將在二者間形成特化將在二者間形成特化的連接，即神經突觸。的連接，即神經突觸。如如運動神經元與肌細運動神經元與肌細胞間將形成胞間將形成neuro-muscular junction.Developmental BiologyAgrin誘導乙酰膽堿受體重排和激活其表達的機制誘導乙酰膽堿受體重排和激活其表達的機制Developmental Biology4. Neural survival 在中樞和周邊在中樞和周邊神經系統的發育神經系統的發育中，中，50以上的以上的神經元將凋亡。神經元

25、將凋亡。 一個神經元一個神經元對肌細胞的激活對肌細胞的激活將引起其它與該將引起其它與該肌細胞接觸的神肌細胞接觸的神經元的凋亡。經元的凋亡。Developmental Biology不同類型的神經元的存活需要不同的營養神經因子，同不同類型的神經元的存活需要不同的營養神經因子，同類神經元在不同的發育階段也需要不同的因子維持存活。類神經元在不同的發育階段也需要不同的因子維持存活。Developmental Biology六、神經嵴細胞六、神經嵴細胞 發生部位發生部位: 神經管神經管閉合處閉合處的神經管細胞和與神經管的神經管細胞和與神經管相接的外表層細胞，它們間質細胞化而成為神經嵴細相接的外表層細胞，

26、它們間質細胞化而成為神經嵴細胞。胞。 特點特點: 具有遷移性。具有遷移性。 Developmental Biology神經嵴細胞神經嵴細胞分化命運：分化命運： 因發生的部位和遷移目的地不同而不同。因發生的部位和遷移目的地不同而不同。可分化為可分化為： 感覺神經系統的神經元感覺神經系統的神經元 自主神經系統自主神經系統（交感及副交感神經系統交感及副交感神經系統）的神經的神經元和神經膠質細胞元和神經膠質細胞 腎上腺髓質細胞腎上腺髓質細胞 表皮含黑色素的細胞表皮含黑色素的細胞 頭部骨骼和結締組織成分頭部骨骼和結締組織成分Developmental BiologyDevelopmental BiologyDevelopmental Biology 軀干神經嵴細胞的遷移軀干神經嵴細胞的遷移 Dorsolateral migration pathway:由背部向側翼、再向腹部的遷移，位于表皮與體節由背部向側翼、再向腹部的遷移，位于表皮與體節之間，分化為色素細胞。