1、精選優質文檔-傾情為你奉上造血干細胞移植適應癥造血干細胞移植迄今仍然是一種高風險治療方法，目前主要用于惡性血液疾病的治療，也試用于非惡性疾病和非血液系統疾病，如重癥難治自身免疫性疾病和實體瘤等。（1） 血液系統惡性腫瘤：慢性粒細胞白血病、急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等。（2） 血液系統非惡性腫瘤：再生障礙性貧血、范可尼貧血、地中海貧血、鐮狀細胞貧血、骨髓纖維化、重型陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、無巨核細胞性血小板減少癥等。（3） 其它實體瘤：乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、神經母細胞瘤、小細胞肺癌等。（4）免疫系統疾病：重癥聯合免疫缺

2、陷癥、嚴重自身免疫性疾病。由于移植存在致命性合并癥，因而非血液系統疾病的造血干細胞移植治療還未被廣泛接受。分類（1） 按照采集造血干細胞的來源不同分為：骨髓移植、臍血移植、外周血造血干細胞移植等。（2）按照供體與受體的關系分為：自體骨髓移植/臍血移植/外周血造血干細胞移植、異體骨髓移植/臍血移植/外周血造血干細胞移植。異體移植又稱異基因移植，當供者是同卵雙生供者時，又稱同基因移植。（3）根據供者與受者HLA配型相合程度，異體骨髓移植/臍血移植/外周血造血干細胞移植分為：HLA全相合移植、不全相合移植、單倍體相合移植。（4）根據供者與受者的血緣關系分為：血緣相關移植、非血緣移植即骨髓庫來源供者。

3、（5）根據移植前的預處理方案強度可分為：清髓性造血干細胞移植和非清髓性造血干細胞移植（減低預處理劑量的造血干細胞移植）。一般根據患者的疾病種類、疾病狀態及預后、HLA配型結果及供者年齡等因素綜合考慮來選擇造血干細胞移植方式。目前異基因造血干細胞移植絕大多數為配型相同的同胞間、半相合父母與子女間、不全相合同胞間的移植，而隨著全世界及我國骨髓庫的增加，非血緣供者的異基因造血干細胞移植數量也在不斷增加。不同移植類型各自優劣不同，自體造血干細胞移植的優點在于不受供者的限制，移植后不發生移植物抗宿主病，不需要使用免疫抑制劑，嚴重并發癥較少，費用較低，缺點是復發率高。異基因造血干細胞移植治療惡性疾病，植入

4、的供者細胞有持久的抗腫瘤作用，復發率低，但嚴重并發癥多，費用相對較高。HLA配型與造血干細胞移植骨髓移植成敗的關鍵之一是人類白細胞抗原（HLA）配型問題，如果骨髓供者與患者(受者)的HLA不相合，便可能會發生嚴重的排異反應，甚至危及患者的生命。HLA遺傳方式是從父母各得到“一串基因”，目前實驗室常規進行檢測的為A、B、C、DRB1等基因。父親或母的兩串HLA基因可隨機分配給每一個子女。所以從理論上講，父母和子女之間均為HLA半相合或單倍體相合，而子女之間1/4為全相合，1/2之間為半相合，1/4之間為不相合。目前HLA配型在同胞之間HLA全相合為首選。但由于防治排異反應的藥物和方法的不斷完善，

5、親屬之間HLA不全相合移植GVHD發生率和全相合移植已無明顯差異，親屬之間不完全相合（半相合）也可以選擇。在無關人群之間，HLA相合的比例很低，通常數千分子一到數萬分子一，需要建立供者HLA資料庫，在大量的供者中去尋找。目前中華造血干細胞資料庫已有140萬人的HLA資料可供查詢，對于親屬之間不能找到合適供者的患者約有60%以上可找到合適的供者而進行無血緣關系造血干細胞移植。但無血緣關系造血干細胞移植供受者之間HLA配型相合程度要求很高，需要全相合或幾乎全相合的供者才能移植，否則可能會發生嚴重的排異反應而致生存質量嚴重下降或死亡。對于臍血移植，由于新生兒免疫發育的不成熟，臍血移植HLA配型相合要

6、求較低，一般4/6相合即可移植，但需要細胞數較多的臍血或雙份臍血同時移植。2造血干細胞移植前準備移植前患者的準備患者進入移植倉前，要進行全面查體，以了解患者疾病緩解狀態、重要器官功能狀態、有無潛在感染灶。患者需要在層流潔凈病房住1-1.5月，需準備在潔凈室內所用的生活用品，剃掉頭發。移植前供者的準備供者移植前需做全面查體，以了解重要器官功能有無缺陷、有無感染性疾病。目前多數供者需要采集骨髓加外周血干細胞，因此采髓前2周供者需要自體備血400-800ml。造血干細胞移植的預處理在造血干細胞移植前，患者須接受一個療程的大劑量化療或聯合大劑量的放療，這種治療稱為預處理（conditioning），這

7、是造血干細胞移植的中心環節之一。預處理的主要目的為：(1)為造血干細胞的植入騰出必要的空間；(2)抑制或摧毀體內免疫系統，以免移植物被排斥；(3)盡可能清除基礎疾病，減少復發。根據疾病和所進行的造血干細胞類型不同，所選擇的預處理方案的側重點各有不同。惡性血液病目前常用的預處理方案有：Cy/TBI(環磷酰胺+全身照射)；Bu/Cy（馬利蘭+環磷酰胺）；Bu/Flu（馬利蘭+氟達拉賓）等，尚可在這些基礎方案中增加藥物或調整用藥劑量。在HLA半相合或無關供者造血干細胞移植的預處理方案中通常加用抗胸腺細胞球蛋白或抗淋巴細胞球蛋白。再生障礙性貧血進行異基因造血干細胞移植的預處理方案多選擇大劑量環磷酰胺聯

8、合抗胸腺細胞球蛋白。白血病自體造血干細胞移植可選用上述某種預處理方案，但惡性淋巴瘤自體移植常用的預處理方案為CBV(環磷酰胺+卡莫司汀+依托泊苷)或BEAM(卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法侖)。多發性骨髓瘤自體造血干細胞移植的預處理方案多選擇大劑量馬法蘭。根據預處理強度的不同，可分為清髓性預處理和減低劑量的預處理方案。清髓性方案主要通過聯合應用多種化療藥物進行超大劑量的化療，有時配合以放療來達到預處理的目的。這種預處理方式能夠最大限度的清除體內的殘留病灶以減少基礎疾病的復發，但由于毒性作用較大而增加移植相關死亡率。因此對于多數耐受性較好，特別是年輕的惡性疾病患者主張清髓性預處理方案進行造血

9、干細胞移植。經過多年的不斷改進，目前Cy/TBI和Bu/Cy成為臨床中最為經典的清髓性預處理方案，二者在長期生存率方面沒有明顯的差別，對于急性淋巴細胞白血病患者推薦含有TBI的預處理方案。減低預處理劑量的預處理方案所應用的化療和放療劑量都比較小，其主要目的是抑制受者的免疫反應，便于供者的細胞植入，以形成供受者嵌合體，并通過供者淋巴細胞輸注逐步變為完全嵌合體，發揮移植物抗腫瘤作用。此種預處理方案的毒性作用較小，受者內臟器功能受損較少，主要適用于疾病進展緩慢、腫瘤負荷相對較小、年齡大或重要臟器功能異常而不適合常規移植的患者。減低預處理劑量的預處理方案中的化療藥物主要是免疫抑制作用較強藥物，如氟達拉

10、濱及抗胸腺細胞免疫球蛋白，放療劑量可低至2Gy。由于預處理后殘存的腫瘤細胞較多，免疫抑制作用較弱，可能影響供者干細胞的植入，同時增加了移植后基礎疾病復發的機會。此外，移植后供者淋巴細胞輸注也可能給這類患者帶來更多的移植物抗宿主病等問題，還需要更進一步的探索。3造血干細胞的動員、采集與回輸骨髓采集1）骨髓采集的方法：供者術前注意休息，保持良好的精神狀況。還應加強營養，但不要食油膩食物，以防骨髓血中脂肪過多，造成骨髓血回輸困難。采集骨髓血前一天需住院，住院當天晚上進半流食，麻醉師將進行相關檢查，告知麻醉期間的相關問題及注意事項，供者簽署麻醉知情同意書。采集骨髓血前12h應禁食、禁水。供者進入手術室

11、，經硬膜外麻醉后采集骨髓血，整個采集骨髓血的過程約需12小時。采集點一般為兩側髂后上棘和髂前上棘，采集方法遵循一個部位多方向、多層面的穿刺原則。注射器要預先加入含肝素的RPMI1640細胞培養液，所采集骨髓實際上是血液與骨髓的混合液，又稱為“骨髓血”。采集骨髓血后供者回病房應去枕平臥休息6小時，先不要進食喝水。4小時后可喝少量的水。骨髓血采集量以其含的有核細胞數和患者的體重決定，單獨異基因骨髓移植所需要的有核細胞數最好達到3×108/kg以上，所采骨髓血液的總量約0.5-1升。由于采集的骨髓里有一些骨髓小顆粒，需要采取過濾并壓碎措施，以防骨髓血輸注時發生肺栓塞。常用的過濾方法包括針頭

12、過濾和不銹鋼網過濾。2）血型不合骨髓的處理：供者和受者ABO血型主要不合時（即供者有受者不具備的血型抗原），采集的骨髓需應用羥乙基淀粉等方法進行去除紅細胞的處理，以免出現急性溶血反應。處理后所得血漿中富含骨髓細胞，而紅細胞輸回供者。供者和患者ABO血型次要不合時（即供者具有受者不具備的血型抗體），當供者的血型抗體滴度高于1:256時，可能導致不同程度的溶血。此時最簡便的方法是離心棄去部分血漿。供者和受者ABO血型雙向不合時，按上述兩種方法處理。3)骨髓輸注:上述骨髓血均有外周靜脈或中心靜脈輸入，所用輸血器中不應有過濾網。異基因骨髓應盡量在采集后6小時內輸完，凍存的自體骨髓應在40水浴快速解凍后

13、盡快輸注。由于骨髓中的脂肪可能引起肺栓塞，所以每袋的最后10ml應留在輸液袋內棄去。用肝素抗凝的骨髓輸注時要輸以相當量的魚精蛋白，每100單位肝素需1mg魚精蛋白。外周血造血干細胞采集在人體穩態情況下，外周血造血干細胞數量很少，不能采集到滿足造血干細胞移植所需的足量的造血干細胞。通常在大劑量化療后血象恢復期或體內應用細胞因子如G-CSF后外周血中可有高比例的造血干細胞，我們稱這一過程為“造血干細胞動員”，動員到外周血的造血干細胞通過血細胞分離機進行采集，可獲得足夠數量的造血干細胞，以滿足臨床移植所需。造血干細胞的采集在血液細胞分離室進行。采集外周血干細胞的技術人員一般在供者的肘靜脈處進針。靜脈

14、血進入一次性使用的密閉分離管中，經血細胞分離機，將需要的造血干細胞收集到貯血袋中，其余的血液成分經另一血管回到供者體內。每次采集過程一般需要4小時左右，醫生將根據每次采集的細胞數來決定采集次數。一般采集1-2次。1) 自體外周血造血干細胞的采集g/kg，用5-7天或直至外周血干細胞采集終了。所得到的細胞加入冷凍保護液后程序降溫，于低溫保存，回輸時方法同骨髓輸注。m動員的方案主要有：抗腫瘤化療藥：如大劑量Cy或大劑量阿糖胞苷；各種重組人造血生長因子如G-CSF、GM-CSF等；細胞毒藥物和造血刺激因子聯合應用：這是目前臨床上最常用的方法。一般G-CSF或GM-CSF在大劑量化療結束后24-48小

15、時或白細胞計數降至低谷時開始應用，每日5-102）    異基因外周血造血干細胞的采集與回輸g/kg，分兩次應用；動員后的第5-7天進行采集，一般采集2-3次，采集單個核細胞應在4-6 x 108/kg，CD34+細胞應在2x106/kg以上。采集的造血干細胞應盡快回輸或-80或液氮中保存。m供者單用G-CSF動員，每日5-10植活標準和植活鑒定植活標準：回輸造血干細胞后，血細胞持續下降然后再回升，當中性粒細胞連續3天超過0.5×109/L，為白細胞植活；在不進行血小板輸注的情況下，血小板計數連續7天大于20×109/L為血小板植活。植活鑒定：可根據供、

16、受者之間性別、紅細胞血型和HLA的不同，分別通過細胞學和分子遺傳學（FISH技術）方法、紅細胞及白細胞抗原轉化的實驗方法獲得植活的實驗室證據。對于上述三項均相合者，則可采用短串聯重復序列（STR）、單核苷酸序列多態性（SNP）結合PCR技術分析取證。造血干細胞移植后的輸血為確保受者安全，應維持血小板不低于20×109/L，對有活動性出血或需要進行有創性操作時，血小板應維持在50×109/L以上。血紅蛋白應維持在70g/L以上。最好采用成分輸血。為避免輸血后的GvHD，所有血制品必須先進行放射（15-20Gy）以滅活T淋巴細胞，或用白細胞過濾器以去除淋巴細胞，這種做法同時能避

17、免白細胞相關的輸血反應及減少巨細胞病毒傳播的危險性。對于ABO血型不合的患者，血型小不合，移植后可選用供者型或O型紅細胞及受者型血小板，直至血型轉為供者型。ABO血型大不合，移植后可選用受者型紅細胞和供者型血小板，直至血型轉化，也可全部輸O型紅細胞及AB型血小板。對于大小均不合的患者，可輸O型紅細胞和AB型血小板。移植物抗宿主病（GVHD）預防移植物抗宿主病（GvHD）是異基因造血干細胞移植術后的主要并發癥，是由供者T淋巴細胞受到受者抗原刺激后活化進而攻擊受者組織和器官而產生損傷，發生于100天以內的為急性GVHD，超過100天以后發生的為慢性GVHD。GVHD的發生可嚴重影響患者的生存率和生

18、存質量，因此，積極的預防具有重要意義。一般預防措施：選擇合適的供者是預防GvHD的最基本措施。選用HLA相配的親屬供者、男性供者、年輕供者可降低GvHD發生率。同時，對于患者進行全環境保護也有助于減少GvHD的發生。免疫抑制劑的應用：常用的免疫抑制劑包括環孢霉素（CsA）、他克莫司（FK506）、甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）、CD25單克隆抗體、腎上腺皮質激素以及西羅莫司等。目前，大部分移植中心采用聯合應用鈣調蛋白拮抗劑（CsA或FK506）聯合短程小劑量MTX的方案進行GvHD的預防。對于GvHD高危患者（如半相合供者，無關供者等），可在上述基礎方案中加用MMF或西羅莫司等強化GV

19、HD預防。體外或體內的移植物T細胞清除：對于進行半相合和無關供者造血干細胞移植的患者來說，一般需要應用更強的GvHD預防方案。目前多采用在體內或體外進行T淋巴細胞清除術來強化預防，前者常用的方法是在預處理方案中加用抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）靜脈輸注，后者常用的方法包括抗T細胞單克隆抗體+補體，抗T細胞單抗+免疫毒素等對骨髓或外周血干細胞進行處理，在體外清除T淋巴細胞。但有研究顯示，這些方法可能會延遲免疫重建，從而加重感染，另外還有可能降低移植物抗白血病（GvL）效應，從而導致復發率身高。4造血干細胞移植術后的常見合并癥和治療移植術后早期并發癥（<100天）1）預處理相關毒性及其預防預

20、處理過程中大劑量的放化療對包括心臟、肝臟、腎臟等多個器官造成毒性作用，根據其臨床表現和實驗室檢查按照Bearman等1988年提出的RRT分級標準共分為四級，對于這些毒性作用的預防可顯著降低患者的早期移植相關死亡率。心臟毒性：目前認為，預處理中環磷酰胺是造成心臟毒性的主要因素，且是劑量依賴性的，多數可逆。選擇合適的化療藥物劑量，控制液體入量，監測患者中心靜脈壓、出入量以及體重等有助于減少和及時發現心臟毒性作用，此外，還可以常規應用保護心臟的藥物。肺部毒性：肺部毒性反應主要是特發性間質性肺炎（IPS）、滲漏綜合癥或肺水腫、肺泡出血等，肺與TBI和環磷酰胺等化療藥物有關，控制肺部照射劑量在800c

21、Gy以內可減少IPS的出現。消化系統毒性1、    口腔黏膜炎預處理的放化療常常造成口腔黏膜的損害，發生率超過90%，表現為疼痛、潰瘍，甚至引起感染。預防措施包括加強每日的口腔清潔護理，造血生長因子、白介素-11、角質細胞生長因子等多種細胞因子及生長因子都有有預防口腔黏膜炎的作用。根據情況可給予局麻止痛治療，嚴重疼痛不能進食者可應用全胃腸外營養支持。2、    肝臟毒性肝靜脈閉塞綜合征是預處理的TBI及大劑量化療造成的肝臟主要毒性損害，表現為體液儲留、痛性肝大、膽紅素升高，亦可有轉氨酶升高。最重要的致病因素是預處理方案，當TBI劑量>1200cGy

22、或用Bu/Cy預處理時發生率增加，其他危險因素包括：移植前轉氨酶異常，移植前長期應用無環鳥苷、萬古霉素治療，腹部放射治療，二次移植，HLA不合或無關供者移植。預防的措施包括改善患者移植前肝功能狀況，選擇合適的預處理方案，分次TBI，加強保肝治療，應用前列腺素E以及減少肝毒性藥物的應用等。據報道，應用肝素或小劑量低分子肝素鈣預防有效。3、    其他大劑量化療和TBI可造成明顯的胃腸道損害，主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，目前常在放化療前應用5-羥色胺酸拮抗劑來預防，效果較好。另外，TBI后可能引起腮腺炎，于放療前給予地塞米松能減輕腮腺炎，少數出現者給予對癥治療，一般均可好

23、轉。泌尿系統毒性1、    腎臟毒性預處理中的化療藥物可以造成不同程度的腎功能損害，多數為輕度可逆的。此外，TBI、腫瘤溶解綜合征、血容量不足及腎毒性藥物的應用都可能造成不同程度的腎功能損害。預防措施包括加強補液、堿化尿液、別嘌呤醇應用、避免腎毒性藥物的聯合應用等。2、    出血性膀胱炎出血性膀胱炎是預處理后較常見的毒性反應，主要與應用大劑量的環磷酰胺相關，其代謝產物丙烯醛從尿中排出，引起膀胱黏膜的充血、潰瘍，進而導致出血、局部壞死。另外，馬利蘭可能會增加出血性膀胱炎的發生率及嚴重程度。常用的預防方法包括加強水化的同時強制性的利尿，美司鈉的應用，堿化尿

24、液等。神經系統毒性白質腦病是放化療所致的腦組織退行性病變，常見于移植后接受放療或鞘內化療的患者，因此對于白質腦病高危的患者可以不用TBI。大劑量馬利蘭可能造成癲癇發作，同時應用抗癲癇藥如苯妥英鈉可以預防。皮膚、毛發毒性采用TBI、Bu等預處理方案的患者都有全身性皮膚色素沉著。預處理后90%以上的患者出現脫發，大多數多能再生。2）感染：感染貫穿造血干細胞移植整個過程，但多發生于移植早期。感染是造血干細胞移植后尤其是異基因造血干細胞移植后死亡的主要原因，主要是細菌，病毒及真菌感染，多見混合感染。異基因造血干細胞移植預處理后到免疫完全恢復的一段時間內所發生的感染可分為三個時期：初期是預處理開始至中性

25、粒細胞恢復期，易發生感染的原因為中性粒細胞缺乏和預處理所至皮膚粘膜屏障損傷，此期主要是細菌感染和真菌感染（多為曲霉菌感染）和單純皰疹病毒感染。中期是移植物植入至移植后3-4個月，此期病毒感染最常見的是巨細胞病毒，其次有腺病毒、腸道及呼吸道病毒。此期還是真菌感染的第二個高峰。該階段易發生感染的原因多為GVHD發生和相關治療，不利于免疫恢復。移植晚期即移植4個月以后，大部分患者有免疫球蛋白缺陷，此期患者感染有莢膜的細菌是最危險，如肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，臨床上發熱與肺炎是感染的兩大特征。約50%的發熱患者找不到明確的病原學證據，僅15%-20%的患者能找到明確的細菌（真菌）感染，主要靠通過支氣管

26、纖維鏡及支氣管肺泡灌洗液檢查，血、痰、大便培養或其他臨床及微生物學方法來證明感染的存在。大部分病例均必須使用經驗性抗感染治療。常先經驗性的使用廣譜抗生素，待有病原報告時再選用特定的抗生素。抗生素無效時應考慮真菌和病毒感染，及時對癥治療。除細菌、真菌和病毒感染外，造血干細胞移植后還可有結核桿菌、伊氏肺孢子菌及弓形蟲等感染。3）急性移植物抗宿主病（aGVHD）：GVHD是造血干細胞移植的主要并發癥和造成死亡的重要原因之一。GVHD是由于造血干細胞移植后，供、受體之間存在免疫遺傳學差異，植入的免疫活性細胞（主要是T細胞）被受體抗原致敏而增殖分化，直接或間接地攻擊受體細胞，對受體身體產生有害反應的一種

27、全身性疾病。一般認為，在移植后100天以內發生的GVHD稱為aGVHD，其主要病變是皮膚、肝臟和消化道粘膜上皮細胞炎癥和壞死，嚴重時可引起廣泛的腸道粘膜和皮膚脫落，對真菌和細菌感染的易感性增高，從而發生致病性感染。aGVHD的發生機制可用“細胞因子風暴”學說解釋。重度aGVHD亦可影響造血系統，發生貧血、血小板減少及白細胞降低等。嚴重的GVHD一旦發生，治療往往困難，因此強調aGVHD預防的重要性。中重度aGVHD治療至關重要，初始治療甲基潑尼松龍（MP）是首選治療，常用劑量是1-2mg/(kg.d)，3天無改善可考慮二線治療。二線治療包括調整免疫抑制劑、使用各種單克隆抗體（如抗OKT3單抗、

28、抗腫瘤壞死因子單抗、CD25單克隆抗體）等，ATG對激素耐藥的病例也有一定的療效。4）特發性肺炎綜合征（Idiopathic pneumonia syndrome，IPS）是由于移植前及預處理時放化療造成肺間質損傷，免疫細胞也參與該病的發生，但也不排除一些其他未知的病原體。IPS的診斷標準是異基因造血干細胞移植患者；具有肺部疾病的非特異性癥狀和體征（呼吸困難、咳嗽咳痰、缺氧、體征多有體溫升高>38，肺底濕羅音、呼吸次數增加）；廣泛肺泡損傷的證據；具有肺功能異常的證據，包括肺泡分壓梯度增加、限制性通氣功能障礙等；無活動性下支氣管感染的證據；非感染的證據包括支氣管肺泡灌洗液和經支氣管肺活檢培

29、養和細胞學檢查未發現細菌、真菌、病毒，并且在2-14天后復查仍為陰性，或抗生素治療無效。治療包括支持治療，必要時機械通氣、加用甲基潑尼松龍、CsA、抗TNF藥物等。癥狀出現早、早期診斷且未合并感染者，經激素治療，50%-70%患者可治愈。就診時出現較重的呼吸道癥狀、血氣分析示低氧血癥、肺功能檢查明顯異常、影像學檢查呈彌漫性間質改變的并繼發肺部感染者預后不佳。5）植入失敗根據發生的時間分為早期及晚期兩種類型，發生率約為5%。早期植入失敗是指未處理的造血干細胞移植后+21天（最遲28天），中性粒細胞絕對計數仍未能>0.2×109/L。晚期植入失敗是指最初獲得造血重建后再次出現全血細

30、胞減少外，還可通過骨髓穿刺或骨髓活檢發現骨髓空虛、增生減低且無粒系、紅系及巨核系前體細胞。自體造血干細胞移植失敗與移植前的多周期化療和放療對采集的干細胞造成損傷有關，多因素分析提示動員前接受6周期以上的化療預示著CD34+細胞采集數低。異基因造血干細胞移植中移植失敗的發生與供受者間HLA不相合的程度、移植前輸血次數多、去除T細胞的移植方式、回輸的細胞中CD34+細胞低、非清髓性移植以及移植后病毒感染及藥物對造血的抑制作用有關。自體移植失敗的處理包括造血生長因子如G-CSF或GM-CSF的應用、輸血支持及停用骨髓抑制性藥物。對于異基因移植失敗仍伴有供者嵌合，在停用骨髓抑制性藥物后可予造血生長因子

31、如G-CSF或GM-CSF刺激中性粒細胞恢復，如無效，可輸注供者骨髓或G-CSF動員的供者外周血干細胞。而對于嵌合狀態為完全受者型的患者必要時可考慮二次移植。移植術后晚期并發癥（>100天）1）慢性移植物抗宿主病（cGVHD）cGVHD通常發生在骨髓移植3個月后，甚至6-12月以后才出現，可以是aGVHD直接轉為慢性，或從未發生過aGVHD而于骨髓移植3個月后出現cGVHD。cGVHD發生的根本原因仍然是供受者之間的組織相容性抗原的不同，其誘因常是aGVHD。cGVHD是一種全身性器官損傷性疾病，主要病變為受累器官的纖維化和萎縮，常與自身免疫性疾病的表現很相似，臨床表現為硬皮膚樣皮膚疾病

32、、干燥綜合征（Sjgren綜合征）、膠原血管病、慢性肝病以及感染等。cGVHD在外周血干細胞移植中發生多于骨髓移植。cGVHD根據受累部位可分為局限性cGVHD和廣泛性cGVHD。局限性cGVHD的患者通常不需要治療而只需密切觀察，而廣泛性cGVHD可以使用強的松、CsA或硫唑嘌呤等藥，多種免疫抑制劑合并應用對cGVHD的治療是有益的，如抗CD20單抗與抗CD25單抗合并使用對cGVHD的治療效果較好。另外對cGVHD的治療時間較長，在此期間增加營養支持及預防和治療各種病原體的感染是很重要的。cGVHD具有明顯的抗白血病效應，因而cGVHD的存在，白血病的復發機率大為減少，所以維持輕度的cGV

33、HD對患者有一定的好處。2）慢性阻塞性肺部疾患多發生于移植后3-12個月。發病多與cGVHD有關，其他潛在的危險因素包括全身照射（TBI）、低丙種球蛋白血癥、MTX方案預防GVHD及既往有細菌感染史。典型的臨床表現為進行性呼吸困難和干咳。大部分患者的胸片正常，但高分辨CT可顯示非特異性異常。免疫抑制劑治療有效率約50%。對肺功能檢查異常但無癥狀的患者應密切監測，以便及早發現，在其可逆階段進行治療。3）繼發性惡性腫瘤按發生時間的先后順序通常分為移植后淋巴增殖性疾病（Posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、

34、白血病、實體瘤、黑色素瘤、腦瘤和口腔癌等。PTLD是移植后的嚴重并發癥之一。根據器官移植的類型、患者的個體特點和免疫抑制劑的應用情況，PTLD 的發病率不同。低危移植(HLA相合親緣移植) PTLD 的發生率為1%5%，高危移植（去T 淋巴細胞移植，HLA半相合移植) 的發生率為10%30%，自體骨髓移植(ABMT) 的發生率較低，僅1%¬2%。在異基因造血干細胞移植中發生PTLD的危險因素包括：(1)去除T淋巴細胞的造血干細胞移植；(2)HLA不完全相合（親屬供者或無關供者）；(3)抗淋巴細胞抗體的使用；(4)原發病是免疫缺陷病。（5)移植后1年以上發生PTLD的高危因素是慢性GV

35、HD。PTLD 絕大多數來源于B細胞，僅少數來源于T細胞。由于EBV感染在大多數PTLD的發生中起關鍵作用，故目前多采用聚合酶鏈反應(PCR)檢測外周血單個核細胞中EBV-DNA負荷的方法進行PTLD發生的預測、早期診斷及療效監測。臨床上對于PTLD往往采取綜合治療。目前常用的主要治療方法有以下幾種：(1)免疫抑制劑的減量或停藥，這往往是控制PTLD的首要選擇。(2) 抗病毒治療，常用更昔洛韋和阿昔洛韋，可與免疫球蛋白合用，但療效有限。 (3) 抗B淋巴細胞單克隆抗體的應用，在免疫抑制劑減量后,輸注人源化抗CD20單克隆抗體的效率為83%。(4) 特異性免疫治療，由于EBV相關的PTLD患者體

36、內EBV特異性的細胞毒性T細胞 (cytotoxic T cells, CTLs) 受抑制，故可通過輸入EBV特異性CTLs來控制EBV感染的B細胞增殖。（5)還可以考慮使用化療（方案類似于非霍奇金淋巴瘤，如CHOP方案、ProMACE-CytaBOM方案等）。其他繼發腫瘤采用相應的治療。4）白內障是移植后常見的眼部并發癥。其與預處理中TBI照射使用的總劑量、照射劑量率、類固醇用藥的劑量及持續的時間、移植前疾病有關。發生的時間TBI為26年，分次照射比一次照射發生白內障的機會減少10%20%，因此為減少白內障的發生，應減少晶體所受的照射劑量及采用分次照射。5）白血病復發是影響移植療效的重要因素

37、之一。移植后白血病的復發率為20%-30%，絕大多數（>95%）均為受者型復發。發生白血病復發的原因主要是與移植時白血病細胞的清除不徹底，即體內殘留白血病細胞較多、移植后后移植物抗白血病作用不強有關。目前可通過移植后微小殘留病的檢測, 進行白血病復發預測。異基因造血干細胞移植后白血病復發可采取以下措施：停用免疫抑制劑、供者淋巴細胞輸注或G-CSF動員后的供者外周血干細胞及淋巴細胞輸注、化學藥物再誘導治療、免疫調節治療（如干擾素、IL-2等）、二次移植。在移植后白血病復發的治療中，對于急性白血病一般首先爭取通過化療再次誘導緩解后進行第二次移植。對某些病例也可不需誘導緩解，直接進行第二次移植。對一些情況較差，預計不能耐受第二次移植治療的患者，則只能做支持治療和對癥治療。對于慢性粒細胞白血病移植后復發患者的治療，采用輸注供者淋巴細胞結合格列衛治療, 可使部分患者達到治愈。另