1、病專討論會紀編輯中華兒中華醫學會兒科學分會心血管學組中華醫學會兒科學分會免疫學組川崎病（Kawasakidiseases，KD）是一種主要發生在5歲以下嬰幼兒的急性發熱出疹性疾病，屬急性自限性血管炎綜合征，其發病率有逐年增高趨勢，在發達國家或地區，KD所致的冠狀動脈病變（coronaryarterylesions，CAL）已取代風濕熱成為小兒最常見的后天性心臟病，并且可能成為成年后缺血性心臟病的危險因素之一。KD病因及免疫發病機制仍未完全清楚，大量流行病學及臨床觀察提示KD可能是感染因素所致的急性免疫調節紊亂，遺傳因素亦與KD發病相關。已報道多種細菌、病毒、支原體及其代謝產物（如鏈球菌和葡萄球

2、菌超抗原）等與KD發病有關，但目前仍未檢測到致KD的單一病原微生物。感染導致免疫活性細胞（如T細胞、單核/巨噬細胞）異常活化，所產生的細胞因子可能參與血管內皮損傷及干擾自身免疫耐受。急性自限性血管炎癥反應易導致冠狀動脈病變，KD治療的重點是盡快阻止促炎癥細胞因子的產生和清除，降低炎癥反應，預防和減輕冠狀動脈病變。中華兒科雜志編委會分別于2006年12月5日和2007年3月28日組織了川崎病專題討論會，川崎病超聲心動圖診斷專題討論會，兒科心血管和免疫的專家就KD的臨床熱點問題如不完全型（不典型）KD的診斷、IVIG無反應型（不敏感）KD處理等問題進行了十分熱烈的討論，現歸納如下。一、KD診斷標準

3、因缺乏特異診斷方法，KD的診斷主要靠臨床表現，某些實驗室檢查可以協助臨床診斷。KD可分為典型和不典型兩類。1典型KD：2002年日本川崎病研究組提出典型KD診斷標準，經第七屆國際川崎病大會討論通過后發表于Pediatricslnternational（2005）。美國心臟病協會（AHA）亦提出典型KD診斷標準并發表于Pediatrics（2004）和Circulation（2004）上。與會代表認為日本與美國的典型KD診斷標準大致相同，但有一些微小差異：日本標準將發熱與其他5項主要臨床表現整合在一起，而美國標準則將發熱單列為必備診斷條件；日本標準認為具備6項主要臨床表現中4項，超聲心動圖發現冠

4、狀動脈瘤或冠狀動脈擴張者亦可診斷典型KD，而美國標準則認為如果具備除發熱以外的4項主要臨床表現，發熱4d時亦可明確典型KD診斷。與會專家認為不具發熱表現的KD患兒比例極低，北京KD流行病學調查結果僅有0.3患兒無發熱，因此提出我國典型KD診斷建議：發熱5d或以上（部分病例受治療干擾發熱可不足5d），具有以下5項中的4項者：雙側球結膜充血、口唇及口腔黏膜發紅、肢端改變（急性期表現為腫脹，恢復期表現為脫屑）、皮疹和非化膿性頸淋巴結腫大即可確診為KD。如具備除發熱以外3項表現并證實有冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張者，亦可診斷典型KD。須強調任何KD診斷標準并非特異，一定要除外引起各項臨床表現的其他疾病。還

5、應注意，各項臨床表現并非同時出現，應動態觀察，以助診斷。2不完全型KD:約10%患兒（尤其是嬰兒）為不完全型KD。該型名稱混亂，有不典型KD、不完全型KD和延遲診斷性KD等。不典型KD尤指具有少見臨床表現者（如無菌性腦膜炎、腎臟受累等），延遲診斷性KD是指各項診斷指標先后于10d左右才表現出來，因而延遲了診斷。與會代表認為我國宜采用不完全型KD這一統一名稱。不完全型KD并非輕型KD，其冠狀動脈受累風險和實驗室檢查結果與典型KD類似，因此不完全型KD診斷是本次會議討論的焦點問題之一。與會專家強調尤應注意卡介苗接種處紅斑、硬結、前葡萄膜炎、膽囊腫大、恢復期肛周脫屑等重要表現以助診斷。腦利鈉肽上升可

6、作為KD診斷的參考指標。年齡小于6個月嬰兒，KD表現更不典型，與會專家一致建議參考美國心臟病協會標準，即：發熱持續不退，排除其他疾病，實驗室檢查有炎癥反應證據存在（紅細胞沉降率和C反應蛋白明顯升高），雖無KD臨床表現，應反復超聲心動圖檢查，以了解有無冠狀動脈損傷。一旦發現明確冠狀動脈病變，可診斷不完全型KD并采用標準治療方案。然而對于年齡大于6個月患兒，發熱5d或以上，需具備幾項KD主要臨床表現才疑診KD尚有爭議。標準設置過嚴，可能導致部分患兒漏診或延遲診斷，錯失IVIG治療最佳時機；診斷標準過松，則可能導致過度診斷和過度治療。經充分討淪最后建議：除發熱5d或以上夕卜，應具有至少2項KD主要臨

7、床表現，并具備炎癥反應指標明顯升高，在除外其他疾病時，可疑珍不完全型KD。應復查超聲心動圖，監測冠狀動脈和其他心臟改變，如出現冠狀動脈病變者可確診，并及時使用標準治療方案，如無冠狀動脈病變，建議暫不使用IVIG。如發熱持續又不滿足超聲心動圖和實驗室指標者，應除外其他疾病，包括病毒感染、猩紅熱、葡萄球菌燙傷樣綜合征、中毒休克綜合征、細菌性頸淋巴結炎、藥物過敏、Stevens-Johnson綜合征和全身型幼年特發性關節炎引起的類似臨床表現等。二、KD其他表現和實驗室檢查KD除6條主要臨床表現外，還會出現以下癥狀和體征：1 心血管系統：可以表現心肌炎、心包炎及心內膜炎，聽診可有心臟雜音、奔馬律或心音

8、低鈍，心電圖檢查可以有P-R、Q-T間期延長、異常Q波、QRS低電壓、ST-T波改變或心律失常；胸部X線檢查可有心影增大；超聲心動圖除冠狀動脈改變外，還可見心包積液、二尖瓣反流等。血管造影檢查可見體循環動脈瘤（發生率約0.8）。2 非心血管系統：消化系統：腹瀉、嘔吐、腹痛、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻、輕度黃疸、血清轉氨酶值上升；血液系統：白血球計數增多伴核左移、血小板增多（病程7d后）、紅細胞沉降率加快、C反應蛋白升高、低白蛋白血癥、血脂異常（血清高密度脂蛋白和膽固醇水平下降）、輕度貧血等；泌尿系統：泌尿道感染、蛋白尿、沉渣中白血球增多；呼吸系統：咳嗽、流涕、肺野出現異常陰影；神經系統：無菌性腦膜

9、炎、驚厥、意識障礙、面神經麻痹、四肢癱、聽神經障礙，個別患兒在恢復期可以出現顱內出血；骨骼肌肉系統：關節炎、關節和（或）肌肉疼痛、腫脹。KD的其他表現雖不能作為確診的依據，但可以協助臨床診斷，尤其是實驗室檢查中的紅細胞沉降率明顯增快、CRP明顯升高、血小板增多（3歲以下的男孩，ESR、CRP、PLT升高是冠狀動脈病變的高危因素）等。三、KD的超聲心動圖診斷心血管系統并發癥以冠狀動脈病變最常見，往往是KD致死或致殘的主要原因。未經IVIG治療患兒冠狀動脈病變發生率達20%25%，正規IVIG治療后降至5%左右。KD急性期冠狀動脈病變往往發生在冠狀動脈近端，二維超聲心動圖檢查容易發現，另外，超聲心

10、動圖還可以檢測心功能、瓣膜反流及心包積液。因此超聲心動圖對KD的診斷、病情估測及治療選擇均顯重要，所有KD患兒均應進行超聲心動圖檢查。超聲心動圖檢查應使用頻率較高（57.5MHz）的探頭，以提高圖像分辨率，增加冠狀動脈病變檢測的可靠性。冠狀動脈超聲心動圖檢查異常分為冠狀動脈擴張（coronaryarteryectasia）、狹窄和冠狀動脈瘤（coronaryarteryaneurysm，CAA）。冠狀動脈病變發生頻率依次為左冠狀動脈前降支、右冠狀動脈近端、左冠狀動脈近端、左冠狀動脈回旋支及右冠狀動脈遠段。超聲心動圖檢查應在胸骨旁、心尖部、劍下及胸骨上窩部位多種切面探查冠狀動脈的各段（冠狀動脈左

11、主干、回旋支、前降支及右冠狀動脈近、中、遠段)。觀察冠狀動脈擴張部位及程度，冠狀動脈瘤數目、部位、大小及形狀。測量舒張期冠狀動脈內徑，即血管內緣至內緣的距離，應避免在分支處測量。由于小兒冠狀動脈內徑的正常范圍目前尚不統一，冠狀動脈病變的診斷標準不一致。從前主要采用日本川崎病研究組提出的冠狀動脈病變診斷標準，即小于5歲兒童冠狀動脈內徑3mm；5歲或5歲以上者4mm；冠狀動脈局部內徑較鄰近處明顯擴大，大于或等于1.5倍。近年來已有一些報道用體表面積校正的左、右冠狀動脈內徑正常值。美國deZorzi等提出冠狀動脈內徑z值2.5為冠狀動脈擴張。日本Kurotobi等及新加坡Tan等均提出冠狀動脈內徑Z

12、值2.0為冠狀動脈擴張。日本及新加坡學者提出體表面積校正的冠狀動脈內徑正常值略低于美國的資料，可能比較接近中國兒童。我國目前僅有用年齡校正的冠狀動脈正常值標準，該正常值的樣本量小(188名正常兒童)，且提出年代早。中國兒童的體表面積校正冠狀動脈正常范圍需要重新建立。已有研究證明，采用日本川崎病研究組的冠狀動脈病變診斷標準會低估川崎病冠狀動脈病變的發生率。Tan等報道的資料中，正常冠狀動脈內徑與主動脈瓣環內徑比值范圍較窄，LCA/AoA=0.15土0.02(0.090.21),RCA/AoA=0.130.02(0.090.20)，比值與年齡、性別、身高、體重及體表面積無關，也可作為評價冠狀動脈擴

13、張的參考。冠狀動脈瘤指冠狀動脈擴張段內徑與相鄰段內徑比值超過1.5，且內徑超過4mm。冠狀動脈內徑8mm為巨大CAA。中等以上冠狀動脈瘤應注意瘤內有無血栓形成。在檢查冠狀動脈的過程中還要注意觀察左室功能、瓣膜反流及心包積液情況。冠狀動脈擴張或CAA是KD冠狀動脈并發癥的主要客觀依據，近來有學者提出冠狀動脈壁輝度(回聲)增強、血管內壁不光滑是KD血管或血管周圍炎的表現，尤其是對缺乏冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤的KD診斷有參考意義，臨床應提高警惕，對患兒加強隨診。左室室壁節段運動異常、主動脈根部擴張、心功能減低、新出現的二尖瓣反流、心包積液對KD診斷也有幫助。除冠狀動脈以外，少數患兒可并發體循環動脈瘤

14、，體循環動脈瘤以腋動脈瘤最常見，發生率0.8%2.2%。其他依次為股動脈、腸系膜上動脈、腎動脈。KD冠狀動脈病變呈動態發展過程，可從發病第5天開始，對懷疑KD者應盡早進行超聲心動圖檢查作為參考基礎。建議于病程第2、4、8周復查超聲心動圖。對合并持續高熱、冠狀動脈瘤、心功能減低、瓣膜反流及中量以上心包積液病例，可增加檢查次數，嚴密觀察，以指導治療。研究發現48周超聲心動圖顯示冠狀動脈正常者，1年復查再次發現冠狀動脈改變的可能性極小，但有專家建議有條件者1年還應復查超聲心動圖。超聲心動圖對診斷冠狀動脈遠端病變及狹窄有局限性，選擇性冠狀動脈造影仍然是其最準確的診斷方法。近來有學者報道多層螺旋CT冠狀

15、動脈造影、磁共振冠狀動脈造影等新技術可以無創檢測冠狀動脈遠段及狹窄病變。四、急性期治療1阿司匹林：大劑量阿司匹林具有抗炎作用，小劑量具有抗血小板活化作用。歐美國家多采用急性期大劑量阿司匹林80100mg/(kg?d)治療，但多中心大樣本Meta分析顯示大劑量與3050mg/(kg?d)阿司匹林在與IVIG聯用情況下對冠狀動脈病變的預防效果無顯著差異，因此與會專家一致推薦阿司匹林與IVIG聯合使用，劑量為3050mg/(kg?d)。阿司匹林用藥至熱退后4872h改為小劑量35mg/(kg?d)維持68周，有冠狀動脈受累者，按受累程度決定療程(表1)o2.IVIG:國外推薦起病10d內單劑IVIG

16、(2g/kg)聯合阿司匹林為KD標準療法。如就醫時發熱未退、冠狀動脈瘤形成或紅細胞沉降率/C反應蛋白仍高，起病10d后仍可使用。過早使用IVIG(起病5d內)可能需再次IVIG輸注。與會專家就IVIG使用方法爭議較大:400mg/(kg?d)連用5d的治療方案被一致否決，但單劑1g/kg治療是否完全放棄尚未達成一致。國外研究顯示單劑1g/kg雖能緩解急性期KD表現，但對冠狀動脈病變的預防效果不及單劑2g/kg方案。我國部分尚無經濟能力承擔單劑2g/kgIVIGKD患兒(尤其是大年齡KD患兒)，不排除使用單劑1g/kgIVIG治療，應嚴密觀察治療反應，以取得部分預防冠狀動脈病變效果。3糖皮質激素

17、（GCs）：GCs具有比IVIG更強的免疫抑制作用，可強烈抑制促炎癥細胞因子產生，阻斷炎癥反應。受Kato單純口服潑尼松治療KD的CAA發生率較高（11/17）的影響，GCs般不作為治療KD首選藥物。近來文獻報道GCs聯合阿司匹林（或加用肝素）可縮短熱程，CAA發生率與IVIG組并無區別，更有報道口服潑尼松有助于預防冠狀動脈損害（CAL）者。最近Sandel報道IVIG（2g/ks）、阿司匹林和甲潑尼龍（MPSL）30mgkg?d）靜脈輸注，連用3d沖擊治療使KD患兒退熱更快、住院時間更短、紅細胞沉降率及CRP下降更快，促炎癥細胞因子更低，但未能進一步改善CAL情況。由于現有資料病例數均偏少，

18、劑型、療程及用藥前CAL的情況各異，故與會專家一致認為暫不應作為KD常規治療的一線藥物，建議成立GCs治療急性期KD多中心協作組，隨機雙盲選擇病例，統一治療標準，獲取多中心循證醫學資料，探尋GCs治療急性期KD的近期和遠期療效。五、IVIG無反應型KD的診斷和處理IVIG治療后36h發熱不退（體溫383）或給藥后27d癥狀再現（發熱及至少一項KD癥狀），除外繼發感染情況下可判斷為IVIG無反應型KD。約10%KD病例屬此類型，其發生可能與個體遺傳背景、誘發KD的病因有關。IVIG無反應型冠狀動脈受累風險明顯增高（約為10%）。血白蛋白30g/L、C反應蛋白100mg/L、乳酸脫氫酶590U/L

19、、血紅蛋白100g/L、WBC15x109/L,中性粒細胞比例75%、桿狀核比例升高可能提示IVIG不敏感。IVIG不敏感者可重復使用IVIG（2g/ks）治療1次，相當部分病例體溫可下降；如仍發熱不退，應采用GCs治療。GCs治療尚無統一方案，給藥途徑、劑型選擇、劑量和用藥時問等均有不同看法。經充分討淪，第二劑IVIG治療無效者建議采用甲潑尼龍2mg/（kg?d）靜脈滴注或推注，分23次給藥，連續3d，繼以口服潑尼松治療，漸減量，療程6周。如2mg/（kg?d）甲潑尼龍無效，可考慮甲潑尼龍30mg/kg每日一次靜脈滴注，13d后減量停藥。采用何種糖皮質激素制劑更優尚無定淪，大劑量糖皮質激素沖擊治療可能明顯加重高凝狀態，有冠狀動脈病變者尤易形成血栓，用藥過程中應靜脈使用肝素抗凝，有CAA者最好用小劑量靜脈制劑或口服潑尼松治療。抗細胞因子療法（