1、中國多發性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）解讀李嫻 2016.5內容 背景 診斷更新解讀 預后分層體系進展 NDMM治療選擇解讀 RRMM治療選擇解讀 MM療效評估解讀背景多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性增殖性疾病，是第2常見的血液系統惡性腫瘤，特征是單克隆漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多發于老年人，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷、治療及療效標準不斷改進和完善，因此每兩年一次的中國MM診治指南的更新對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。診斷更新解讀 活動性（有癥狀）多發性骨髓瘤診斷標準（需滿足第1條

2、及第2條，加上第3條中任何一項）1.骨髓單克隆漿細胞比例10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤2.血清和/或尿出現單克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相關表現（1）靶器官損害表現（CRAB）b C 校正血清鈣2.75mmol/Lc R 腎功能損害（肌酐清除率40ml/min或肌酐177umol/L） A 貧血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破壞，通過影像學檢查（X線片、CT或PET-CT）顯示 1處或多處溶骨性病變 （2）無靶器官損害表現，但出現以下1項或多項指標異常（sLiM） S 骨髓單克隆漿細胞比例60% Li 受累/非受累血清游離輕鏈比100 M MRI檢查出現1處5

3、mm以上局灶性骨質破壞 肌酐清除率40ml/min 2003年IMWG及2013年我國MM指南中，將MM引起的血清肌酐濃 度177mol/L，相當于超出血清肌酐正常上限的40%定義為MM 引起的腎功能損害 然而，腎功能在不同年齡、性別和種族患者中具有較大差異，因 此單純用血清肌酐濃度來界定MM 腎臟損害程度不合適 越來越多的研究已經使用肌酐清除率( 估算腎小球濾過率) 估算腎 功能，同時加入肌酐清除率40mL/min(相當于低于正常腎小球濾 過率下限40%)的參數來評估腎臟功能 新英格蘭醫學雜志2013年發表119例高危SMM患者來那度胺聯合小劑量地米不接受治療22%進展為有癥狀MM76%進展

4、為有癥狀MM隨訪5年提示：對于高危SMM 患者提前干預是非常重要的因此，2014 年IWMG及我國的骨髓瘤指南均更新了MM 的最新診斷標準，納入了3 個生物學指標(sLiM)，出現這些生物學標記的高危SMM 患者就等同于活動性MM，是需要開始治療的指征。（S 骨髓單克隆漿細胞比例60%）2011年美國梅奧醫學中心回溯性研究276例SMM患者發現，2%患者漿細 胞比例60%，并且平均7.7個月后進展到有癥狀性MM，其中83%患者 進展后在14個月內死亡擴大到對651例SMM患者的觀察中，發現漿細胞比例60%的患者占3%， 其中95%的患者2年內進展到癥狀性MM，平均進展時間只有7個月希臘骨髓瘤工

5、作組觀察96例SMM患者，漿細胞比例60%的患者平均進 展時間15個月，風險比(HR)高達13.7(95% CI 4.4442.50 ；P0.001)因此，骨髓單克隆漿細胞比例60%高度提示SMM短期快速進展到癥狀性MM，需早期干預治療（Li 受累/非受累血清游離輕鏈比100） sFLC 檢測是體內是否存在克隆性漿細胞的高度敏感指標 Dispenzieri 等發現，40% 的sFLC 比值異常( 8或5 mm 是獨立的疾病進展 因素，與漿細胞的生長情況密切相關因此在最新的指南中MRI 發現1 處局灶性骨質破壞是提前干預的標記預后分層體系的進展 宿主因素 預后 MM腫瘤負荷 腫瘤生物學因素（疾病

6、侵襲性） 宿主：年齡、體能狀態、治療相關因素（序貫移植、藥物選擇、 能否獲得CR等）MM腫瘤負荷：2-MG、血清鈣、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病 灶數量、漿細胞形態、循環漿細胞數量和骨髓漿細胞比例腫瘤生物學因素：細胞遺傳學異常、M蛋白類別、LDH、CRP、漿 細胞指數等有研究者發現：PLT量、TPO濃度、MM骨髓微環境相關因子（如 IL-33）可能與疾病分期及預后相關 分期 1975年Durie-Salmon分期體系 分期 分期標準 I期 滿足以下所有條件： 1.血紅蛋白100g/L；2.血清鈣2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼結構正常或 骨型孤立性漿細胞瘤；4.

7、血清骨髓瘤蛋白產生率 低：(1)IgG50g/L;(2)IgA30g/L；(3)本周蛋白 4g/24h II期 不符合I期和III期的所有患者 III期 滿足以下一個或多個條件 1.血紅蛋白85g/L；2.血清鈣2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼檢查中溶骨病變大于3處；4.血清 骨髓瘤蛋白產生率高：(1)IgG70g/L;(2)IgA50g/L； (3)本周蛋白12g/24h 亞型 A亞型 腎功能正常肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl） B亞型 腎功能不全肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl）

8、 Durie和Salmon提出的基于腫瘤負荷的分期系統 不能判斷不分泌型和寡分泌型MM的預后 由于大劑量化療和新藥的應用可明顯降低MM腫瘤負荷，使得D-S 分期與MM患者生存期相關性較差 國際分期體系（ISS） 分期 ISS的標準 I期 2-MG3.5mg/L 和白蛋白35g/L II期 不符合I期和III期 所有患者 III期 2-MG5.5mg/L 2005 年IMWG)綜合全球17 個中心MM 患者數據進行研究分析，提出2-MG 和白蛋白水平與MM 患者的預后關系最為密切，因此提出ISS ISS分期比D-S分期簡單，可有效評估接受大劑量化療和新藥治療 的MM患者預后 不能用于MM的診斷及

9、MGUS和冒煙型MM的預后評估，僅適用于 已確診的有癥狀患者的預后判斷 臨床上對于存在腎功能不全的患者，ISS無法區分2-MG增高是腫 瘤負荷相關還是由腎功能損害引起 對于接受自體造血干細胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的預 后 ISS 過于單一的只考慮腫瘤負荷而缺乏反應腫瘤生物學行為的相關 因素( 如細胞遺傳學和分子生物學標記)，無法區分細胞遺傳學等 相關的高低危MM 患者，因此單憑ISS 無法為MM 的個體化治療提 供良好策略 細胞分子遺傳學和基因組學特點能反映腫瘤細胞生物學的特征， 為患者疾病進展和預后提供重要信息，故目前研究者將細胞分子 遺傳學指標納入MM 預后分層體系 2011年

10、 mSMART的危險分層危險分層 分層標準高危 FISH：del（17p），t（14；16），t（14；20） GEP：高危標志中危 FISH：t（4；14） 常規細胞遺傳學del（13） 亞二倍體 漿細胞3%低危 包括所有其他及FISH：t（11；14），t（6；14）注：mSMART：Mayo骨髓瘤分層及風險調適治療；FISH：熒光原位雜交；GEP：基因表達譜Palumbo 等研究者通過總結11 項臨床試驗結果，分析了4445 例新診斷的MM 患者數據，最后納入3060 例年輕和老年患者，提出ISS、CA 和LDH 水平對新診斷的MM具有較大預后價值。 修訂的ISS分期（R-ISS） 分期

11、 R-ISS的標準 5年總生存率 5年無進展生存率 I期 ISS I期和細胞遺傳學標危 82% 55% 患者同時LDH正常水平 II期 不符合ISS I期和III期的所有患者 62% 36% III期 ISS III期同時細胞遺傳學高危患者 40% 24% 或LDH高于正常水平細胞遺傳學高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p),t(4;14),t(14;16)，標危即未出現此類異常 對年輕和老年患者的亞組分析數據顯示，R-ISS 分期可有效用于年 輕患者和老年患者總生存期的評估 針對移植和非移植患者的亞組分析顯示，無論對移植后患者以及 尚未接受移植治療的骨髓瘤患者，R-ISS 系統同樣可用于

12、不同亞組 患者總生存期的預后評估 R-ISS未納入宿主因素，如年齡、體能狀況及并發癥等 鑒于我國FISH檢測平臺尚未全面建立，在保留傳統ISS分期體系基 礎上，對于有條件的單位建議采用R-ISS分期系統 總結 預后分層體系終究還是為了改善MM 臨床療效及預后，有助于構建MM 細胞分子遺傳學為基礎的預后分層和治療策略的完整框架，對不同亞組患者采取個體化治療策略 FISH、GEP、SNP（單核苷酸多態性標記）、多參數流式等技術的運用，能識別出更多和MM 診斷、預后相關的分子標記，使MM 預后分層系統越來越完善 新藥的不斷應用也使得評估各種新藥對MM 高危遺傳學因素的影響成為可能 但仍有許多問題亟待

13、解決，如尚未明確識別預后良好患者的遺傳學指標，尚不明確新藥對高危遺傳學因素的確切作用 綜合疾病的宿主因素，腫瘤負荷，腫瘤生物學因素各預后指標，基于預后及治療反應的預后分層個體化治療是MM現代治療的發展趨勢NDMM治療選擇解讀 新版指南相比于2013年版，其初始治療的整體策略仍由誘導治療、 大劑量化療聯合ASCT及鞏固、維持治療組成，其中關于鞏固、維 持治療的策略與方案推薦，基本類似于2013版指南 主要修改或補充： (1)基于SMM的生物學異質性，明確推薦了針對高危SMM的臨床處 理策略； (2)對于活動性MM，強調對患者年齡和臨床狀況(基于體能與共存 疾病評估)的綜合考慮，最終決定其誘導治療

14、方案的選擇及ASCT條 件的合適性； (3)新版指南肯定了基于來那度胺相關方案在MM(尤其是老年MM) 初始治療中的價值與地位。一、高危SMM的早期臨床干預 SMM是一組臨床定義的生物特征高度異質的克隆性漿細胞疾病， 其生物異質性呈現出兩種臨床病理表型，具有惡變前期或惡變期 特征 惡變前期患者進展至MM的風險極低(每年約1)，可視為生物學 層面的MGUS 惡變期患者在診斷后最初2年內進展為MM的風險較高，則應理解 為尚未出現CRAB特征(即高鈣血癥、腎功能損害、貧血及溶骨病 變)的早期MM 基于此，2014年國際骨髓瘤工作組推薦2年內疾病進展風險為70 - 80以上的SMM應按MM予以治療（此

15、類患者具有SLiM特征） 對于2年內疾病進展風險為50以上的高危SMM患者，應依據疾病 相關危險因素和患者主觀意愿予以綜合考慮：隨訪觀察、參與臨 床試驗、選用Rd方案(來那度胺低劑量地塞米松)或雙膦酸鹽予以 早期治療 下述預后因素有助于高危SMM識別：(1)血清M蛋白30g/L；(2)IgA SMM；(3)免疫麻痹(2種未受累Ig水平低于正常值)；(4)受累/受累sFLC比值8但1200 mg/24h； (3)血清游離輕鏈(sFLC)檢測：sFLC比值異常，受累FLC100 mg/L。 CR：新版療效標準對CR的定義增加了對僅有sFLC為“可測量病 變”患者的CR療效判斷。新的標準規定，對于這

16、些患者，除了 滿足以往的CR標準外，還需加上2次連續檢測sFLC比值正常(0.26- 1.65)才能定義為CR。 sCR：sCR的定義是在CR基礎上還要求sFLC比例恢復正常以及經免 疫組化證實骨髓中無克隆性漿細胞。有研究顯示，22傳統定義 為CR的患者可以發現sFLC比例異常，因此認為它是一個比CR更敏 感的指標。但目前研究認為sFLC比例異常和比例正常患者的TTP 和0S的差異并無統計學意義，因此對于sFLC的臨床意義尚有待于 證實。 ICR：除了符合sCR標準外，還需要應用至少4色流式細胞儀進行檢測， 而且對細胞數也有一定要求，至少檢測100萬個骨髓有核細胞證實無克 隆性漿細胞，才能證實

17、為ICR。 該指標也常用作檢測MRD。流式細胞術操作方便，耗時短(2-3h)，便于 推廣，不同臨床中心可重復性高，檢測費用相對便宜。其缺點在于需 要新鮮標本 (放置36 h內)，結果需要專業人士分析，而且在斑片狀骨髓 浸潤及髓外病變患者中不適用。 MCR：在CR基礎上還需要應用等位基因特異性寡核苷酸雜交 PCR(ASO-PCR)檢測陰性。 分子生物學方法是基于對VDJH克隆性重排的腫瘤細胞進行突變基 因的定量檢測，從而分析腫瘤MRD的檢測手段。ASO-PCR的檢測 靈敏度高，不需要新鮮標本，不同臨床中心間可重復性好，其方 法學在歐洲已經標準化。但其應用前提是初診時患者必須存在IgH 重排，因此

18、適用于約60%-70%的MM患者，不適用于無IgH重排和/ 或斑片狀骨髓浸潤及髓外病變患者，且該檢測方法耗時，費用昂 貴。 PR：IMWG標準對于PR的定義自2006年即增加了對僅有sFLC為“可測量病變”患者的PR的療效判斷標準，要求受累與未非受累 sFLC之間的差值縮小50%，以替代M蛋白標準。新版指南中增加 了如做影像學檢查，則應無新的骨質病變或原有骨質病變進展的 證據。 VGPR：新版標準中把原來的接近CR(nCR)、VGPR統一為VGPR這一 術語。新版指南中增加了對僅有sFLC為“可測量病變”患者VGPR 的療效判斷標準，除了滿足VGPR的定義外，還需要連續2次檢測 證實受累和未受累sFLC之間的差值下降90%才能定義為VGPR。 MR：血清M蛋白減少25%-49%，24h尿輕鏈減少50%-89%；若基 線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小25%-49%；溶骨性 病變數量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發生）。 SD：不符合CR、VGPR、PR及PD標準者。如做影像學檢查，則應 無新的骨質病變或原有骨質病變進展的證據。 PD：與EBMT（1998年歐洲骨髓移植協作組標準）對PD的定義相比，新版指南 中PD療效標準有兩個改變。 首先，對于血