1、LM/GM收件文件編碼：LM/原編號：文件名稱：分析方法驗證及確認管理規程文件類型：SMP編制人：編制日期：年 月日審核人：審核日期：年 月日批準人：批準日期：年 月日生效日期：年 月日發文：質里邪編制單位：質量部分發：質量部、化驗室本規程根據藥品生產質量管理規范2010年版、中國藥典2010年版建立及USP 1226藥典方法確認建立1目的明確分析方法的驗證和確認的管理制度，確保檢驗結果的準確、可靠。2適用范圍適用于本公司化驗室對化學藥品的無聊，中間產品，中間過程控制 和產品的理化分析方法的驗證和確認；清潔驗證方法的驗證。3責任者質量管理部檢驗人員、QA人員、化驗中心主任、質量管理部負責人,

2、4內容4.1 分析方法驗證及確認工作職責分工化驗中心負責驗證或確認方案的起草、驗證或確認工作具體實施以 及報告的填寫。化驗中心主任或其指定人員負責驗證或確認方案、報告 的審核，組織驗證或確認工作的實施，對驗證或確認工作中出現的問題及 時糾正。QA負責驗證或確認方案、報告的審核，監督確認工作實施，對確認 工作中出現的問題提出改進意見并監督落實。確保分析方法驗證或確認程 序達到符合性要求，程序被遵照執行，并且方法的預定用途被有效的且 以文件記錄的數據所支持。質量管理部負責人負責驗證或確認方案及報告的審核批準。4.2 分析方法驗證藥品質量標準分析方法驗證的目的是證明采用的方法適合于相應檢 測要求。符

3、合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證：采用新的檢驗方法；檢驗方法需變更的；采用中華人民共和國藥典及其他法定標準未收載的檢驗方法； 法規規定的其他需要驗證的檢驗方法。需驗證的分析項目有：鑒別試驗、雜質定量檢查或限度檢查、原料 藥或制劑中有效成分含量測定，以及制劑中其他成分 （如防腐劑等）的測 定，藥品溶出度、釋放度等檢查中的溶出量、含量均勻度。除此之外還 有一些物理項目的檢測如粒徑分布、旋光度、熔點和硬度，其要求與其 它檢驗項目有所不同，通常進行分析方法驗證應有不同要求。外觀、崩解時限、密度、重量、pH、硫酸鹽、灰分、裝量不需要 進行方法驗證。不同的檢驗項目需要的驗證不同，見下表:項目內容鑒

4、別雜質測定含量測定及溶出量測定士JiiLAh坦限度準確度-+-+精密度重復性-+-+中間精密度-理-十專屬性+檢測限（LOD-+-定設限（LOQ）-+-線性-+-+范圍-+-+耐用性+ 已有重現性驗證，不需要驗證中間精密度；如一種方法不夠專屬，可用其他分析方法予以補充; 視具體情況予以驗證。4.2.1 準確度準確度系指用該方法測定的結果與真實值或參考值接近的程度，一 般用回收率（ ）表示。準確度應在規定的范圍內測試。A.含量測定方法的準確度原料藥可用已知純度的對照品或供試品進行測定，或用本法所得結 果與已知準確度的另一個方法測定的結果進行比較。制劑可用含巳知量被測物的各組分混合物進行測定。如不

5、能得到制劑的 全部組分，可向制劑中加人已知量的被測物進行測定，或用本法所得結 果與已知準確度的另一個方法測定結果進行比較。如該分析方法已經測試并求出了精密度、線性和專屬性，在準確度 也可推算出來的情況下，這一項可不必再做。B.雜質定量測定的準確度可向原料藥或制劑中加人已知量雜質進行測定。如不能得到雜質或 降解產物，可用本法測定結果與另一成熟的方法進行比較，如藥典標準 方法或經過驗證的方法。在不能測得雜質或降解產物的響應因子或不能 測得對原料藥的相對響應因子的情況下，可用原料藥的響應因子。應明 確表明單個雜質和雜質總量相當于主成分的重量比（ ）或面積比（%）。C.數據要求在規定范圍內，至少用9個

6、測定結果進行評價。例如，設計3個不同 濃度，每個濃度各分別制備3份供試品溶液，進行測定。應報告已知加人 量的回收率（ ）,或測定結果平均值與真實值之差及其相對標準偏差或 可信限。4.2.2 精密度精密度系指在規定的測試條件下，同一個均勻供試品，經多次取樣 測定所得結果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標 準偏差表示。在相同條件下，由同一個分析人員測定所得結果的精密度稱為重復 性；在同一個實驗室， 不同時間由不同分析人員用不同設備測定結果之間的精密度， 稱為中間精密度； 在不同實驗室由不同分析人員測定 結果之間的精密度，稱為重現性。含量測定和雜質的定量測定應考慮方法的精密度。A.重

7、復性在規定范圍內，至少用9個測定結果進行評價。例如，設計3個不同 濃度，每個濃度各分別制備3份供試品溶液，進行測定，或將相當于100% 濃度水平的供試品溶液，用至少測定6次的結果進行評價。B.中間精密度為考察隨機變動因素對精密度的影響，應設計方案進行中間精密度 試驗。變動因素為不同日期、不同分析人員、不同設備。C.重現性法定標準采用的分析方法，應進行重現性試驗。例如，建立藥典分 析方法時，通過協同檢驗得出重現性結果。協同檢驗的目的、過程和重 現性結果均應記載在起草說明中。應注意重現性試驗用的樣品本身的質 量均勻性和貯存運輸中的環境影響因素，以免影響重現性結果。D.數據要求均應報告標準偏差、相對

8、標準偏差和可信限。4.2.3 專屬性專屬性系指在其他成分（如雜質、降解產物、輔料等）可能存在下， 采用的方法能正確測定出被測物的特性。鑒別反應、雜質檢查和含量測 定方法，均應考察其專屬性。如方法不夠專屬，應采用多個方法予以補 充。A.鑒別反應應能與可能共存的物質或結構相似化合物區分。不含被測成分的供 試品，以及結構相似或組分中的有關化合物，應均呈負反應。B.含量測定和雜質測定色譜法和其他分離方法，應附代表性圖譜，以說明方法的專屬性， 并應標明諸成分在圖中的位置，色譜法中的分離度應符合要求。在雜質可獲得的情況下，對于含量測定，試樣中可加人雜質或輔料， 考察測定結果是否受干擾，并可與未加雜質或輔料

9、的試樣比較測定結果。 對于雜質測定，也可向試樣中加人一定量的雜質，考察雜質之間能否得 到分離。在雜質或降解產物不能獲得的情況下，可將含有雜質或降解產物的 試樣進行測定，與另一個經驗證了的方法或藥典方法比較結果。用強光 照射、高溫、高濕、酸（堿）水解或氧化的方法進行加速破壞，以研究 可能的降解產物和降解途徑。含量測定方法應比對二法的結果，雜質檢 查應比對檢出的雜質個數，必要時可采用光二極管陣列檢測和質譜檢測， 進行峰純度檢查。4.2.4 檢測限檢測限系指試樣中被測物能被檢測出的最低量。藥品的鑒別試驗和 雜質檢查方法，均應通過測試確定方法的檢測限。常用的方法如下。 A.非儀器分析目視法用已知濃度的

10、被測物，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。B.信噪比法用于能顯示基線噪聲的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號 與空白樣品測出的信號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或 量。一般以信噪比為3 : 1或2 : 1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限。 C.數據要求應附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結果。4.2.5 定量限定量限系指試樣中被測物能被定量測定的最低量，其測定結果應具 一定準確度和精密度。雜質和降解產物用定量測定方法研究時，應確定 方法的定量限。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10 : 1時相應濃度或注 人儀器的量確定定量限。4.2.6 線性線性系指在設計的范圍內，測試

11、結果與試樣中被測物濃度直接呈正 比關系的程度。應在規定的范圍內測定線性關系。可用一貯備液經精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列供試樣品的方法進行測定，至少制備5份供試樣品。以測得的響應信號作為被測物濃度的函數作圖，觀察是否呈線性， 再用最小二乘法進行線性回歸。必要時，響應信號可經數學轉換，再進行線性回歸計算。數據要求：應列出回歸方程、相關系數和線性圖。4.2.7 范圍范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低第7頁共10頁LM/限濃度或量的區間。范圍應根據分析方法的具體應用和線性、準確度、精密度結果和要 求確定。原料藥和制劑含量測定，范圍應為測試濃度的 80%120%;制劑 含

12、量均勻度檢查，范圍應為測試濃度的70%130%,根據劑型特點，如 氣霧劑和噴霧劑，范圍可適當放寬；溶出度或釋放度中的溶出量測定， 范圍應為限度的士 20 %，如規定了限度范圍， 則應為下限的-20%至上限 的+20%;雜質測定，范圍應根據初步實測，擬訂為規定限度的士20 %。如果含量測定與雜質檢查同時進行，用百分歸一化法，則線性范圍應為 雜質規定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。4.2.8 耐用性耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結果不受影響的承受程 度，為使方法可用于常規檢驗提供依據。開始研究分析方法時，就應考 慮其耐用性。如果測試條件要求苛刻，則應在方法中寫明。典型的變動

13、因素有：被測溶液的穩定性、樣品的提取次數、時間等。液相色譜法中 典型的變動因素有：流動相的組成和pH值、不同廠牌或不同批號的同類 型色譜柱、柱溫、流速等。氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或批號的 色譜柱、固定相、不同類型的擔體、柱溫、進樣口和檢測器溫度等。 經試驗，應說明小的變動能否通過設計的系統適用性試驗，以確保方法 有效4.3 分析方法確認藥典方法和其它法定標準為驗證過的分析方法，不需要驗證，但需 要通過方法確認來證明方法在本公司化驗室條件下的適應性。第8頁共10頁LM/4.3.1 第一類方法系指藥品的主要成分或者成品藥物的活性成分（包括 防腐劑）的定量分析，此類方法需要評估專屬性和精密度4

14、.3.2 第二類方法系指確定多數藥品雜質或者成品藥物的降解化合物的 分析，此類方法需要評估精密度、專屬性與定量限4.3.3 第三類方法系指確定特征性能的分析步驟（如溶出、藥品釋放） 此類方法需評估專屬性與精密度。4.3.4 第四類方法系指鑒別檢查，此類方法需要評估專屬性。4.3.5 第五類的方法系指法定標準項下規定的檢驗方法的確認，如高效 液相（氣相）色譜條件與系統適用性試驗，此類方法在每次試驗時都應 做方法的確認。pH實驗室日常測試操作步驟不需要進行方法確認，如（包括但不限于） 干燥失重，炙灼殘渣，各種濕法化學步驟如酸值和簡單的儀器方法如 值，除非有特殊要求。應對滴定分析、色譜分析（有關物質

15、，含量分析, 限度實驗），分光光度分析（如紫外吸收系數法測定含量）等進行方法 確認。4.4 驗證及確認方案在驗證或確認實施之前，應由驗證或確認負責人（一般為檢驗組長） 編寫方案。方案要對驗證或確認各個測試方法和要求進行規定。驗證或 確認方案一般要包括以下內容：驗證或確認方案審批驗證或確認概述、目的及范圍驗證或確認組織及成員職責驗證或確認前提及相關要求（相關文件資料、驗證人員培訓、所 需儀器、試劑確認、其他相關要求）驗證或確認計劃驗證或確認試驗內容和接受標準4.5 驗證或確認報告所有測試項目完成后，應由驗證或確認人員根據驗證或確認記錄起草驗證或確認報告，用來總結驗證或確認活動，并確認方案中的所有 項目是否完成，評估測試結果，明確驗證或確認結論。驗證或確認報告 至少應包括如下內容：對確認結果的總結概述。驗證或確認試驗的結果和記錄。驗證或確認支持性文件，如標