1、生物藥劑學分類系統生物藥劑學分類系統(Biopharmaceutics Classification System, BCS)主要內容主要內容 BCS相關概念介紹相關概念介紹 BCS應用范圍應用范圍 BCS決策樹及應用實例決策樹及應用實例BCSBCS概念的提出概念的提出 Amidon等在等在1995年提出根據藥物的溶解性和年提出根據藥物的溶解性和滲透性將藥物分為滲透性將藥物分為4個群組個群組Fig. 1 The Biopharmaceutics Classification System as defined by Amidon et al.BCSBCS提出的目的提出的目的 BCS最初是基于對

2、藥品上市后的變更以最初是基于對藥品上市后的變更以及放大生產給予免除生物等效性研究的考及放大生產給予免除生物等效性研究的考慮慮,采用測定體外溶出度來代替體內血藥濃采用測定體外溶出度來代替體內血藥濃度監測的研究。度監測的研究。 近來近來,基于基于BCS分類體系免除生物等效研分類體系免除生物等效研究的應用已擴展至口服仿制藥（速釋制劑）究的應用已擴展至口服仿制藥（速釋制劑）的申請。的申請。基本藥物的基本藥物的BCSBCS分類情況分類情況 世界衛生組織列舉的世界衛生組織列舉的130種可供口服給種可供口服給藥的基本藥物中，已有藥的基本藥物中，已有61種進行了相應的種進行了相應的BCS分類。分類。Class

3、Quantity2110246Tab.1 The distribution of 61 drugsBCSBCS分類依據分類依據溶解性溶解性 高溶解性的藥物是指在高溶解性的藥物是指在37下，下，pH在在17.5范圍內，劑量范圍內，劑量/溶解度比值（溶解度比值（D:S ratio）小于小于250ml的藥物。的藥物。滲透性滲透性 高滲透性藥物是指在沒有證據說明藥物高滲透性藥物是指在沒有證據說明藥物在胃腸道不穩定的情況下，有在胃腸道不穩定的情況下，有90%以上的以上的藥物被吸收。藥物被吸收。如何定義高滲透性如何定義高滲透性 人體腸道灌流試驗人體腸道灌流試驗 原位動物模型原位動物模型 Caco-2 細胞

4、滲透性試驗細胞滲透性試驗 高于美托洛爾高于美托洛爾 人體藥物動力學試驗人體藥物動力學試驗 絕對生物利用度絕對生物利用度85% （若存在肝臟首過效應，尿中回收藥量（若存在肝臟首過效應，尿中回收藥量85%) 通常，可以通過油水分配系數來大概估計藥物的滲透性通常，可以通過油水分配系數來大概估計藥物的滲透性（log P1.72為高滲透性藥物），但忽略了主動轉運和主為高滲透性藥物），但忽略了主動轉運和主動外排的過程。動外排的過程。在研項目藥物的在研項目藥物的BCSBCS分類分類例例1：鹽酸：鹽酸*Solubility：水：水： 5.5910-05 mg/ml ，Dv=536672.6 mlpH 35:

5、1.6 mg/ml ， Dv=18.75 mlpH 1: 0.1 mg/ml， Dv=300 mlLogP： 5.57Bioavailability: 25%Urine: 80% recoveredBCS class： 4 (FDA) or 2例例2 2：富馬酸：富馬酸* * * * * *Solubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml250 mlLogP： 1.25Bioavailability: 25%BCS class：3例例3 3：醋酸：醋酸* * * * *Solubility：不溶于水：不溶于水Log P：無相應數據；易溶于氯仿，溶于甲醇、：無相應數據；易溶于氯仿

6、，溶于甲醇、乙腈和乙醇乙腈和乙醇Bioavailability: 80% (rat) 113% (monkey)BCS Class 2BCSBCS的相關參數的相關參數BCS可用三個參數來描述藥物吸收特征。可用三個參數來描述藥物吸收特征。吸收數（吸收數（absorption number, An）劑量數（劑量數（dose number, Do）溶出數（溶出數（dissolution number, Dn）吸收數（吸收數（Absorption NumberAbsorption Number，AnAn）吸收數是預測口服藥物吸收的基本變量，是吸收數是預測口服藥物吸收的基本變量，是反映藥物在胃腸道滲透性

7、高低的函數。反映藥物在胃腸道滲透性高低的函數。 An = An = Peff /R/R Tsi = = Tsi / /Tabs Peff：有效滲透率：有效滲透率 R： 腸道半徑腸道半徑 Tsi： 藥物在腸道中的滯留時間藥物在腸道中的滯留時間 Tabs：藥物的吸收時間：藥物的吸收時間 通常高滲透性藥物有較大的通常高滲透性藥物有較大的An值，當值，當藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收時，藥物的吸收分數（時，藥物的吸收分數（F）與吸收數呈以下）與吸收數呈以下指數關系：指數關系： 當當An=1.15時，藥物口服最大吸收分數時，藥物口服最大吸收分數約為約為90%。劑

8、量數（劑量數（Dose Number, DoDose Number, Do） 劑量數是反映藥物溶解性與口服吸收關系的劑量數是反映藥物溶解性與口服吸收關系的參數參數 M：藥物的劑量：藥物的劑量 V0: 溶解藥物所需的體液體積，通常設為胃溶解藥物所需的體液體積，通常設為胃的初始容量（的初始容量（250ml） Cs：藥物溶解度：藥物溶解度溶出數（溶出數（Dissolution Number, Dissolution Number, DnDn）溶出數是反映藥物從制劑中釋放速度的函數溶出數是反映藥物從制劑中釋放速度的函數D： 擴散系數擴散系數r： 初始藥物粒子半徑初始藥物粒子半徑Cs： 藥物的溶解度藥物

9、的溶解度Tsi： 藥物在腸道中滯留時間藥物在腸道中滯留時間Tdiss：藥物溶出時間：藥物溶出時間BCSBCS與上述三個參數的關系與上述三個參數的關系ClassDoDnAnLowHighHighLow/HighLowHighLowHighLowLow/HighLowLowDnDn在劑型策略選擇中的應用在劑型策略選擇中的應用地高辛地高辛灰黃霉素灰黃霉素生物藥劑學分類系統的應用生物藥劑學分類系統的應用 藥品管理機構中的應用藥品管理機構中的應用 藥品開發領域的應用藥品開發領域的應用 藥品管理機構中的應用藥品管理機構中的應用 生物學實驗豁免生物學實驗豁免 1. 速釋型口服固體制劑（按速釋型口服固體制劑（

10、按USP溶出方法在溶出方法在0.1mol/L HCl、pH4.5和和6.8緩沖液中，緩沖液中，30min釋放大于釋放大于85%） 2. 制劑中主藥在制劑中主藥在pH17.5范圍內具有高溶解性范圍內具有高溶解性（D:S90%） 4. 輔料中種類和用量符合輔料中種類和用量符合FDA的規定，不影響主藥的規定，不影響主藥的吸收速度和程度的吸收速度和程度 5. 具有較寬的治療窗具有較寬的治療窗 6. 口腔內吸收的制劑不適用于生物學實驗豁免原則口腔內吸收的制劑不適用于生物學實驗豁免原則藥品管理機構中的應用藥品管理機構中的應用型藥物型藥物 若已有明確的體內外溶出相關性，可考若已有明確的體內外溶出相關性，可考

11、慮免除生物等效性研究慮免除生物等效性研究型藥物型藥物 若藥物在所有生理若藥物在所有生理pH條件下都能快速溶條件下都能快速溶出，也可獲得生物豁免，但要充分考慮賦出，也可獲得生物豁免，但要充分考慮賦形劑對轉運體的影響形劑對轉運體的影響藥品開發領域的應用藥品開發領域的應用候選藥物的篩選候選藥物的篩選劑型的選擇劑型的選擇體外體內相關性體外體內相關性候選藥物的篩選候選藥物的篩選 通透性和（或）溶解性過低的藥物在應通透性和（或）溶解性過低的藥物在應用時極易出現口服生物利用度低且個體差用時極易出現口服生物利用度低且個體差異大等情況；異大等情況； 在藥物發現的早期，制定溶解度和通透在藥物發現的早期，制定溶解度

12、和通透性的可接受標準可以有效降低新藥開發的性的可接受標準可以有效降低新藥開發的風險風險FDAFDA對對BCSBCS分類加速仿制藥研發的建分類加速仿制藥研發的建議議ClassSolubilityPermeabilityBiopharm Risk FDA RequirementHighHighLow RiskIn-vitro dataLowHighModerate RiskIVIVC CorrelationHighLowHigh Risk Human DataLowLowHigh Risk Human Data劑型的選擇劑型的選擇型藥物型藥物 溶解度和滲透性均較大，當該類藥物在溶解度和滲透性均較大

13、，當該類藥物在0.1 mol/L鹽酸中在鹽酸中在15 min內溶出達內溶出達85%以以上，可認為該種類品種無生物利用度問題上，可認為該種類品種無生物利用度問題 若該類藥物存在胃腸道內降解和首過作若該類藥物存在胃腸道內降解和首過作用，可通過定位釋藥、包衣、加入代謝酶用，可通過定位釋藥、包衣、加入代謝酶抑制劑等方法改善抑制劑等方法改善型藥物型藥物 藥物溶出是吸收的限速過程，體內與體藥物溶出是吸收的限速過程，體內與體外溶出基本相似外溶出基本相似 影響影響型藥物吸收的因素型藥物吸收的因素 溶解度溶解度 晶型晶型 溶媒化物溶媒化物 粒子大小粒子大小 晶型晶型 無定形的新生霉素在酸性條件下能夠迅無定形的新

14、生霉素在酸性條件下能夠迅速溶解，而其結晶型溶解很慢，兩者溶出速溶解，而其結晶型溶解很慢，兩者溶出速度不同，口服結晶型新生霉素無效，而速度不同，口服結晶型新生霉素無效，而無定型有顯著的活性。實驗證明，無定型無定型有顯著的活性。實驗證明，無定型新生霉素的溶解度比結晶型大新生霉素的溶解度比結晶型大10倍，溶解倍，溶解速度也快速度也快10倍。倍。粒徑大小粒徑大小 通常采用粉碎或微粉化技術來減小藥物通常采用粉碎或微粉化技術來減小藥物粒徑增大比表面積，提高藥物與胃腸液之粒徑增大比表面積，提高藥物與胃腸液之間的接觸面積來增加難溶性藥物的口服吸間的接觸面積來增加難溶性藥物的口服吸收。螺內酯由原來的粗晶片粉碎成

15、收。螺內酯由原來的粗晶片粉碎成5m的的微粉，劑量可降為原來的微粉，劑量可降為原來的1/5。 提高生物利用度的方法提高生物利用度的方法制成可溶性鹽類制成可溶性鹽類制成無定型藥物制成無定型藥物加入適量表面活性劑加入適量表面活性劑制劑學方法制劑學方法 固體分散體固體分散體 環糊精包合環糊精包合 微乳微乳 納米技術（納米粒、脂質體、納米膠束、納米納米技術（納米粒、脂質體、納米膠束、納米乳、藥質體）乳、藥質體） 增加藥物在胃腸道內的滯留時間增加藥物在胃腸道內的滯留時間型藥物型藥物 型藥物的跨膜轉運是吸收的限速過程，型藥物的跨膜轉運是吸收的限速過程，同時可能存在主動轉運和特殊轉運過程。同時可能存在主動轉運

16、和特殊轉運過程。 影響影響型藥物吸收的因素型藥物吸收的因素 分子量分子量 脂溶性脂溶性 P-糖蛋白糖蛋白 CYP3A酶酶 促進吸收的方法促進吸收的方法 加入透膜吸收促進劑加入透膜吸收促進劑 改善藥物的脂溶性（制成前體藥）改善藥物的脂溶性（制成前體藥） 抑制藥物腸壁代謝及外排轉運抑制藥物腸壁代謝及外排轉運 微粒給藥體系（脂質體、納米粒、微乳、微粒給藥體系（脂質體、納米粒、微乳、自微乳）自微乳） 增加藥物在胃腸道的滯留時間（生物粘增加藥物在胃腸道的滯留時間（生物粘附制劑、胃內漂浮片）附制劑、胃內漂浮片） 型藥物型藥物 溶解度、滲透性均較低，通常考慮采用溶解度、滲透性均較低，通常考慮采用靜脈給藥。靜

17、脈給藥。劑型選擇的策略劑型選擇的策略型：按照藥物性質進行設計型：按照藥物性質進行設計型：著重改善劑型型：著重改善劑型型：考慮制備成前藥型：考慮制備成前藥型：尋找新化學實體或其他化合物，若該型：尋找新化學實體或其他化合物，若該類藥物治療窗窄，較難仿制類藥物治療窗窄，較難仿制BCSBCS指導處方選擇指導處方選擇ClassSolutbilityPermeabilityFormulation StrategyHighHighConventional capsule or tabletLowHighMicronized API & surfactantNano particle technolo

18、gySolid dipersionMelt granulation/extrusionLiquid or semisolid filled capsuleCoating technologyHighLowConventional capsule or tabletAbsorption enhancersLowLowCombination of BCS 2 andabsorption enhancersBCSBCS在體內外相關性的應用在體內外相關性的應用 BCS理論提出體外溶出度試驗僅僅反理論提出體外溶出度試驗僅僅反映了活性成分從制劑中溶解和釋放的情況，映了活性成分從制劑中溶解和釋放的情況，只有

19、當這些過程是吸收中的限速步驟時，只有當這些過程是吸收中的限速步驟時，才可能達到預期的體內外相關性。才可能達到預期的體內外相關性。型型 在胃中易于溶出，胃排空成為已溶出藥在胃中易于溶出，胃排空成為已溶出藥物吸收的限速步驟。物吸收的限速步驟。 當藥物胃排空比溶出快時，存在體內外當藥物胃排空比溶出快時，存在體內外相關性。相關性。型型 溶解度低，溶出是吸收限速過程。通過設溶解度低，溶出是吸收限速過程。通過設計合理的體外溶出試驗一般可建立良好的計合理的體外溶出試驗一般可建立良好的IVIVC 若相關性與預測偏差較遠，則可能：若相關性與預測偏差較遠，則可能： 利用制劑學方法改善了藥物的溶解度和溶利用制劑學方

20、法改善了藥物的溶解度和溶出速度，使出速度，使型藥物能快速而完全地溶出。型藥物能快速而完全地溶出。 藥物在胃腸道中的溶解度接近飽和溶解度，藥物在胃腸道中的溶解度接近飽和溶解度，由于標準的體外溶出試驗是在由于標準的體外溶出試驗是在“漏槽條件漏槽條件”下下進行，難以預測進行，難以預測IVIVC。&型型 型型 存在主動轉運和特殊載體轉運過程，較存在主動轉運和特殊載體轉運過程，較難預測。難預測。 型型 溶解度和滲透性均較低，體內影響藥物溶解度和滲透性均較低，體內影響藥物吸收因素更加復雜，一般不能預測。吸收因素更加復雜，一般不能預測。 BCS決策樹及應用實例決策樹及應用實例 (Wyeth Lega

21、cy, Pfizer)BCS Class 1BCS Class 1藥物處方決策樹藥物處方決策樹BCS Dose40 mgFlowable APIDV250 mlDVDoseSolution StableFollowBCS Class 1yesyesnonoSvehicle：Solubility in pharmaceutical vehicle such as PEG 400, Tween, Miglyol, Corn oil, Gelucire, Cremophor, Poloxamer, ect.noBCS Class 3BCS Class 3藥物處方決策樹藥物處方決策樹BCS Peff50% MTPeffDoseSolution/Semisolid Capsule with Permeation EnhancerSuspension with Permeation EnhancernoyesyesnonoSolution StableAlternative Routeof AdministrationnoyesyesFollowBCS Class 1noPeff: Effective permeability from Caco-2 or Rat Perfusion studyMT: metoprolol, FDA high permeability calibr