1、 抗帕金森病藥抗帕金森病藥1 帕金森病帕金森病 帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD）又稱）又稱震顫麻痹震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病.原發(fā)性（帕金森病）：病因尚未闡明。原發(fā)性（帕金森病）：病因尚未闡明。繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動脈硬化、動脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。、錳中毒、利血平等所致。第十六章 抗帕金森病藥 主要癥狀：主要癥狀： 靜止性震顫靜止性震顫 肌緊張強直和運動障礙（呈特殊面容、姿勢與肌緊

2、張強直和運動障礙（呈特殊面容、姿勢與步態(tài)）。步態(tài)）。 嚴重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，嚴重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起。甚至臥床不起。病因學說：病因學說： 多巴胺（多巴胺（DA）學說（公認）學說（公認） 氧自由基學說氧自由基學說 興奮性神經(jīng)毒性學說興奮性神經(jīng)毒性學說 線粒體功能障礙學說線粒體功能障礙學說帕金森病帕金森病多巴胺（多巴胺（DADA）學說）學說n黑質多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上黑質多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體，末梢與行纖維到達紋狀體，末梢與尾尾-殼核神經(jīng)元形成突觸以多殼核神經(jīng)元形成突觸以多巴胺為遞質，對脊髓前角運巴胺為遞質，對脊髓前角運動神經(jīng)元發(fā)揮抑制

3、作用。動神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。n尾核中的膽堿能神經(jīng)，以尾核中的膽堿能神經(jīng)，以ACh為神經(jīng)遞質對脊髓前角為神經(jīng)遞質對脊髓前角運動神經(jīng)元發(fā)揮興奮作用。運動神經(jīng)元發(fā)揮興奮作用。nPD由于黑質病變，由于黑質病變，DA合成合成減少，使黑質減少，使黑質-紋狀體通路紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，膽堿能能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能增強，導致神經(jīng)功能增強，導致PD癥。癥。 氧化應激氧化應激- -自由基學說自由基學說 nDA氧化代謝產(chǎn)生氧化代謝產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子（和超氧陰離子（O 2 -.）, 在黑質部位在黑質部位Fe3+催化下生成催化下生成O2+ 和和OH- 兩種自兩種自由基，促進神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞由

4、基，促進神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA神經(jīng)細神經(jīng)細胞膜功能。胞膜功能。n司立吉林抑制單胺氧化酶司立吉林抑制單胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滯，阻滯自由基形成，減緩神經(jīng)元的損傷。自由基形成，減緩神經(jīng)元的損傷。病變部位及發(fā)病機制病變部位及發(fā)病機制 基底神經(jīng)節(jié)基底神經(jīng)節(jié) 黑質黑質-紋狀體紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死能神經(jīng)元變性壞死 DA（5HT、 GABA） 維持機體正常運動功能維持機體正常運動功能錐體外系錐體外系相互調節(jié)、動態(tài)平衡相互調節(jié)、動態(tài)平衡DA Ach 錐體外系反應（震顫麻痹）錐體外系反應（震顫麻痹）DA Ach 不不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病自主運動，手足徐動癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經(jīng)

5、）包括組胺能神經(jīng)）（）（+）根據(jù)以上發(fā)病機制，提出根據(jù)以上發(fā)病機制，提出PD治療思路治療思路 增強中樞增強中樞DA神經(jīng)功能神經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體阻斷中樞膽堿受體 除此以外，應用抗組胺藥或補充除此以外，應用抗組胺藥或補充5-HT的的前體前體5-羥色氨酸對本病也有幫助。羥色氨酸對本病也有幫助。治療帕金森病治療帕金森病治療治療PDPD的藥物的藥物( Drug treated on PD)( Drug treated on PD)1.中樞擬多巴胺藥中樞擬多巴胺藥 2.左旋多巴增效劑左旋多巴增效劑 （1）外周多巴脫羧酶抑制劑）外周多巴脫羧酶抑制劑 （2）MAO抑制劑抑制劑 （3）促）促DA釋放劑釋放

6、劑 （4）DA受體激動劑受體激動劑3.中樞抗膽堿作用中樞抗膽堿作用一、一、 擬多巴胺藥擬多巴胺藥nL-dopa屬屬DA的前體藥，的前體藥，在腦內轉化為在腦內轉化為DA，補充了，補充了紋狀體中紋狀體中DA的不足，提高的不足，提高中樞中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能。堿能神經(jīng)功能。左旋多巴（Levodopa ,L多巴，L-dopa）左旋多巴（左旋多巴（LevodopaLevodopa , L-dopa , L-dopa）Pharmacokinetics1. PO吸收迅速吸收迅速影響藥物吸收的因素：影響藥物吸收的因素：胃排空延緩（服抗膽堿藥）胃排空延緩（服抗膽堿藥）胃液胃液PH

7、高蛋白飲食（氨基酸競爭主動轉運系統(tǒng)）高蛋白飲食（氨基酸競爭主動轉運系統(tǒng)）所以，低蛋白飲食，空腹可以促進吸收。所以，低蛋白飲食，空腹可以促進吸收。2. 1%進入中樞轉變?yōu)槎喟桶钒l(fā)揮作用。進入中樞轉變?yōu)槎喟桶钒l(fā)揮作用。左旋多巴應用應用1、帕金森病、帕金森病 應用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和淡漠的癥狀改應用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和淡漠的癥狀改善，關心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺和口語學習能力也善，關心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺和口語學習能力也明顯改進，生活質量顯著改善。明顯改進，生活質量顯著改善。對輕癥及年輕患者療效好，對重癥及年老療效差。對輕癥及年輕患者療效好，對重癥及年老療效差。

8、肌肉強直、運動困難改善好，對肌肉震顫效果差。肌肉強直、運動困難改善好，對肌肉震顫效果差。奏效慢，用藥奏效慢，用藥23周后才出現(xiàn)體征的改善，周后才出現(xiàn)體征的改善，16月后獲得月后獲得最大療效。用藥早期效果好，后期效果差（最大療效。用藥早期效果好，后期效果差（3-5年年)左旋多巴不良反應1 1、早期反應早期反應胃腸道反應胃腸道反應 厭食、惡心、嘔吐、腹部不適厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。由于由于DA興奮延腦催吐化學感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生興奮延腦催吐化學感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應可減輕。耐受性，胃腸道反應可減輕。心血管反應心血管反應 部分病人出現(xiàn)體位性低血壓，表現(xiàn)頭暈，部

9、分病人出現(xiàn)體位性低血壓，表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟興奮心臟1受體受體所致）所致）不良反應2、長期反應運動過多癥運動過多癥 異常動作舞蹈癥的總稱。由于服用大量異常動作舞蹈癥的總稱。由于服用大量L-dopa后，多巴胺受體過度興奮，后，多巴胺受體過度興奮，出現(xiàn)手足、軀體和舌的出現(xiàn)手足、軀體和舌的不自主運動不自主運動，服用，服用2年以上者發(fā)生率達年以上者發(fā)生率達90。癥狀波動癥狀波動：服藥：服藥35年后，有年后，有408o患者出現(xiàn)癥患者出現(xiàn)癥狀快速波動，即狀快速波動，即“開關反應開關反應”開開”時活動正常時活動正常或幾近正或幾近正常，而常，而

10、“關關”時突然出現(xiàn)嚴重的帕金森病癥狀時突然出現(xiàn)嚴重的帕金森病癥狀。癥狀波動。癥狀波動的發(fā)生與帕金森病的發(fā)展導致多巴胺儲存能力下降有關。的發(fā)生與帕金森病的發(fā)展導致多巴胺儲存能力下降有關。精神癥狀精神癥狀：出現(xiàn)精神錯亂的病例約占：出現(xiàn)精神錯亂的病例約占1015，有，有逼真的逼真的夢幻、幻想、幻視夢幻、幻想、幻視等，也有抑郁癥等精神病癥狀。等，也有抑郁癥等精神病癥狀。藥物相互作用（藥物相互作用（relationship with other drugsrelationship with other drugs）卡比多巴卡比多巴用法用法: carbidopa與與levodopa之比之比1:10合劑合劑

11、抗膽堿藥抗膽堿藥帕金森病藥物治療臨床評價帕金森病藥物治療臨床評價 帕金森病病因及發(fā)病機制的研究正在發(fā)展，目前尚無預防或根治此帕金森病病因及發(fā)病機制的研究正在發(fā)展，目前尚無預防或根治此病的公認的辦法，上述各種治療思路各有依據(jù)，各種藥物治療雖都可能病的公認的辦法，上述各種治療思路各有依據(jù)，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時間內獲得一定程度的好轉，但幾乎皆不可能阻止本使病人癥狀在一定時間內獲得一定程度的好轉，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。病的自然發(fā)展。 長 期 應 用 左 旋 多 巴 類 藥 ， 特 別 在 劑 量 過 大 時 ， 腦 內長 期 應 用 左 旋 多 巴 類 藥 ， 特 別 在 劑 量 過 大 時 ， 腦 內 D A 升 高 ，升 高 ，在在MAOB催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導致本品久催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導致本品久用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來神經(jīng)科臨床醫(yī)師中有人主用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來神經(jīng)科臨床醫(yī)師中有人主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應用左旋多巴的時間，在張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應用左旋多巴的時間，在應用中應注意掌握劑量、療效與不良反應之間的關系，達到一定程度的應用中應注意掌握劑量、療效與不良反