1、感染性全身炎性反應綜合征與多臟器功能失常綜合征 多臟器功能失常綜合征（MODS）曾被稱為多臟衰(Multiple Organ Failure )。 全身炎性反應綜合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome 簡稱SIRS，(膿毒病綜合征）Sepsis Syndrom) 或其他命名示如表一，它是危重病監護病房的第一位死亡病因。 表一、多臟器功能失常綜合征命名的變遷 命名 提出者及年代序貫性系統衰竭 Tilney等1973 多發進行性系統衰竭 Baue1975多臟衰 Eiseman等1977多系統臟器衰竭 Fry等1980膿毒病綜合征 Bony1991 全身

2、性炎性反應綜合征 ACCP/SCCM1992多臟器功能失常綜合征 Marshall1992自從1973年Tilney等首次報告此綜合征以來，盡管抗生素一代一代的更新，臟器替代治療設備年復一年的改進，監護技術及支持療法更趨完善，至今它的病死率仍無明顯下降，四臟衰及四臟衰以上患者的病死率仍高達100。 近年分子生物學研究的進展，對組織損傷、炎癥及免疫系統在MODS發病中的作用有了新的認識，例如現在已經認識，MODS的臟器損傷，并非由于外源性因素（如細菌或毒素）的直接作用，更重要的是宿主本身生成的內原性炎性介質的作用。這些研究的新進展，為提高治療的療效提供了理論依據。 第一節全身炎性反應綜合征與多臟

3、器功能失常綜合征的關系 許多疾病的進程都能引發持續性全身炎性反應綜合征，最終導致MODS，如創傷、燒傷、休克、心肺復蘇不完全、重癥胰腺炎等。因為細菌感染是臨床最常見的病因，應予特殊的重視。 現已證實細菌及菌體潰解后的產物內毒素是最強烈的免疫炎癥激發因素。它誘發促炎性介質激活免疫系統，活化白細胞及血管內皮細胞，引發嚴重的體循環及微循環血流動力學改變，并破壞腸道的屏障功能最終導致MODS。 有一個問題值得我們深思，為什么有些嚴重感染患者，經抗生素治療及清除病灶治療后可以痊愈；而另一些患者雖經抗生素治療及清除病灶治療無效死亡。顯然，前者的病因是細菌，清除細菌感染和病灶就能治療成功；后者必有細菌以外的

4、病因，未能清除而死亡。現已認識后者病因是炎性反應持續存在的結局。 80年代初期，我們曾制成內毒素導致的MODS動物模型，實驗結果證實，生命器官細胞及亞細胞器的中毒性損害是動物死亡的原因。據此，我們提出了感染性MODS治療的新對策菌毒并治并研制成功有拮抗內毒素作用中藥針劑神農33號，用于臨床治療感染性MODS，取得了一定的療效。現已認識，它不能阻止持續性炎性反應，故此，它已不符合時代的要求。 全身炎性反應綜合征與MODS的關系，既可能是二個獨立的病癥，也可能是一個病相互聯系的二個階段。概括而論，二者的關系有二個方面。其一，機體遭受各種嚴重致病打擊后。在出現SIRS的同時，即可出現MODS，這種情

5、況SIRS與MODS是同意詞。其二，有些致病性打擊并非嚴重，已經起動了SIRS，當宿主再次遭受或輕或重的打擊，如血容量不足、失血、缺氧、休克或感染等，宿主的炎性反應可以迅速發展惡化，導致MODS的發生。示意如下圖各種致病打擊 嚴重打擊 中度打擊 再次打擊 SIRS/MODS SIRS 痊愈 MODS 第二節.多臟器功能不全的發病機理 持續性SIRS活化巨噬細胞 血管內皮細胞 腸道細菌及產生炎性細胞 損傷及微循環 內毒素移位 因子和介質 障礙MODS一、活化巨噬細胞產生炎性細胞因子及介質實驗研究證明炎性反應持續存在，可以不停息的刺激巨噬細胞過度產生促炎細胞因子，如TNF、IL-1、IL-6、IL

6、-8等，這些細胞因子又可誘發繼發的炎性介質，如N0、花生四烯酸代謝產物，緩激肽、組織胺等，隨之激活白細胞和血管內皮細胞，參予組織損傷，最終導致MODS。 有三種試驗結果支持上述的論點： 用內毒素攻擊動物或膿毒病、創傷、燒傷、胰腺炎、休克等患者，血漿中炎性細胞因子水平均有多倍的增加，并可發展成為MODS。機體注入內毒素或TNF.IL-1.等，可以誘發炎性反應和MODS。 用單克隆抗體或多克隆抗體阻斷細胞因子的釋放，可防止試驗動物受內毒素攻擊后發展成為MODS。然而臨床尚不能證實炎性細胞因子及介質是導致MODS發病的關鍵性因素，因為臨床觀察應用單克隆抗體拮抗內毒素，TNF、及IL-1、6、8等，未

7、能改善MODS患者的結局。這種無效的原因，可能是很難確定恰當的阻斷時機，例如，對于感染性SIRS動物模型，早期阻斷NO的生成，可以促進肺損傷增多死亡。晚期阻斷，可以改善休克狀態減少死亡。 有些研究者認為，感染性SIRS發展成為MODS機理，可能是白細胞的凋亡失常。正常情況下，活化的白細胞在局部炎癥的周圍聚集，約24小時后凋亡，此后被巨噬細胞吞噬避免了蛋白酶及氧自由基釋放的危害。但持續性炎性反應刺激巨噬細胞產生的TNF、IL1、6、8，以及細菌潰解后產生的內毒素，均可阻止白細胞的凋亡，從而使炎性反應繼續發展，最終導致MODS的發生。二、缺血再灌注損傷與微循環障礙 組織損傷隨后出現缺血或再灌注損傷

8、，（第二次打擊），可以出現MODS。這種背景下，微循環障礙，可由下述三種互相重疊的機制引發：組織細胞供氧不足（缺血） 缺血再灌注損傷生成有毒的氧自由基。 白細胞及血管內皮細胞的粘附反應 缺血的重要性受到臨床的支持，如不能保持氧的運送在危重病患者需氧的閾值之上，就有很大可能使患者在已有組織損傷的背景下發生MODS，故此，曾有人設法，將氧的運送量增加到超常水平，預防發生MODS，但這種措施是否對患者有益，尚無定論。 對于內皮細胞生物學作用的研究，確認了內皮細胞主動參予凝血及炎癥的調節，通過凝血因子及炎性介子的相互作用，使內皮細胞與循環血中的白細胞共同作用，促進微循環障礙使組織缺血及損傷。內皮細胞與

9、白細胞互相作用，它是各種啟動因素導致組織損傷并引發MODS的共同徑路。例如內毒素及某些細胞因子使內皮細胞從非炎性轉向促炎性這些活化的內皮細胞可表達組織因子（凝血因子）并激活凝血經路。此外，這些促炎性內皮細胞表達表面受體（ELAM1，ICAM1），促進白細胞活化及粘附，最終導致微循環內血栓形成及白細胞介導的內皮細胞損傷，這樣廣泛的組織缺血，最終導致臟器衰竭。另一方面，少量細胞因子引發局部的內皮細胞轉向促炎性作用，顯然對宿主有益，例如在細菌侵襲的病灶部位，有循環血中白細胞聚集，可以清除病灶部位的細菌。如是大量細胞因子及其他介質引發的失控性炎癥，將使微循環閉塞，臟器損傷。白細胞在內皮細胞上粘附可以致

10、成組織損傷，阻止這種粘附反應，組織損傷可不發生。白細胞在內皮細胞上粘附是細胞表面受體的介導。用單克隆抗體阻斷白細胞及內皮細胞表面的受體，可減輕缺血再灌注或休克引發的內皮細胞和臟器損傷。另一方面，阻斷這二者的受體也可以擴展細菌感染。免疫系統的調節猶如雙刃劍，它的進程，既可保護內環境的穩定，也能促進失控性炎性反應，導致臟器損傷。缺血再灌注比缺血在MODS的發病中具有更重要的作用。許多臟器的組織損傷不在組織缺血時發生，而發生在循環開通血流再灌注之后。如若清除或阻斷氧自由基的產生，即可預防發生組織損傷。氧自由基有多種產生的來源，其中主者要為黃嘌呤氧化酶經路，從黃嘌呤脫氫酶轉化成為黃嘌呤氧化酶這種轉化在

11、腸組織內僅需10秒，在心肌內為8分，在肝、脾、腎、肺組織中大約是30分。這些臟器對缺血再灌注損傷的敏感性不同，它可解釋臟器功能衰竭的順序，為什麼肺臟是最早受累的臟器。實驗研究阻斷黃嘌呤脫氫酶的轉化經路可以有效的保護動物的臟器功能。阻斷黃嘌呤氧化酶經路對SIRS或MODS患者的臨床效用，尚待驗證。三、腸道內細菌及內毒素移位 1986年Meakins及Marshall首先提出“腸道是發生MODS的原動力”。此后這一觀點受到關注。它部分的解釋了一個疑問臨床確診有菌血癥或內毒素血癥患者，此后死于MODS，其中的39患者尸檢未能發現感染病灶，認為這是腸道內細菌及內毒素移位的結果。此外，許多危重病人感染的

12、致病菌，多是腸道內細菌如氯膿桿菌，凝固酶陰性葡萄球菌，念球菌以及腸球菌等，這也支持這種觀點的成立。動物模型提示，動物受到非感染因素的打擊，如創傷、燒傷、失血等，可在腸系膜淋巴腺，門脈及循環血中發現腸道內細菌及內毒素。這種移位的先決條件是腸道屏障功能失常。腸系膜缺血、內毒素血癥、休克、營養不良、廣譜抗生素破壞了腸道內生態環境，均可導致腸道屏障功能破壞。臨床患者發生腸道內細菌移位的報告很少，腹部創傷后腸梗阻患者，剖腹探查曾發現腸系膜淋巴結有細菌移位但很少見有細菌移位至循環血中。目前尚不能完全證實腸道內細菌移位與MODS發生的關系，但腸道內內毒素移位可以誘發MODS的論點，已被廣泛的接受。許多腸道損

13、傷的動物模型尤其是腸系膜上動脈結扎SMAO模型清楚的顯示，孤立的腸道缺血可使宿主發生嚴重的病理生理學反應，如休克、遠隔臟器（肺，肝）損害甚至死亡。82年我們的實驗結果曾闡明，SMAO動物模型肺損害（廣泛的肺間質出血肉相連及水腫）的發病機理，它是腸源性內毒素血癥引發的結果。近年國外分子生物學的研究突飛猛進，認為它的發病機理不僅與內毒素血癥有關，還與巨噬細胞激活后釋放的炎性介質（如TNF、IL1等）及白細胞的活化有關。實驗研究發現，腸缺血引發的腸道屏障破壞，可使腸道發生局部炎性反應，刺激腸管相關淋巴組織(Gut-AssociatedLymphaticTissue簡稱GALT)釋放炎性介質如TNF、

14、IL-1等并引發白細胞和血管內皮細胞活化等系列連鎖反應導致SIRS/MODS。腸道內GALT占全身淋巴組織總量的2/3-1/2,腸道是全身最大的淋巴組織器官。此外，腸道的免疫系統也可遭受刺激被激活。失血性休克導致腸道低血灌流狀態，引發腸道屏障功能破壞及腸道炎癥，常態下糞便含有內毒素1mg/克糞便，回腸及結腸內含有108G及G需氧菌及1010厭氧菌/克腸道炎癥使GALT暴露在內毒素和細菌的環境之中，在這種情況下，GALT被激活釋放細胞因子及其他免疫調節因子。此外的實驗證明，失血性休克使腸道缺血3090分鐘，門脈血內TNF、IL-1水平明顯高于體循環，體循環內TNF、IL-1水平高峰出現的時間晚于

15、門脈血30分鐘。總之，腸道低血流灌注狀態，可以引發腸道屏障功能破壞及GALT被激活，此后引發系列連鎖反應導致SIRS/MODS的發生。示意如下圖。 腸道低血流灌注狀態 腸道屏障破壞 腸道炎癥 腸道相關淋巴組織激活 細菌移位 內毒素移位 白細胞活化 炎性介質釋放 (TNF, IL-1等) SIRS白細胞與內皮細胞粘附反應SIRS/MODS關于MODS的發病機理除上述三個方面以外，1996年Bone提出了促炎細胞因子與抗炎細胞因子的平衡和失調和發病的關系。機體遭受各種致病因素的打擊后，機體即通過免疫細胞（如單核/巨噬細胞、T細胞、B細胞NK細胞等）和非免疫細胞（如血管內皮細胞、纖維母細胞）分泌和合

16、成一系列具有生物活性的細胞因子。其中一部分為促炎細胞因子，如TNF-，IL1，IL2、6、8、15，PAF，TXB2等；另一部分為抗炎細胞因子，如IL1，IL4、10、11，第三節.感染性全身炎性反應綜合征及多臟器功能失常綜合征的診斷準一、感染性全身炎性反應綜合征(一）定義1991年由美國ACCP/SCCM聯合倡議提出的定義,感染性全身性炎性反應綜合征-即膿毒病。已被1996年第20版希氏內科學納入此書。 （二）診斷標準感染引發的全身炎性反應，有感染存在的情況下，出現下述的二種或以上的臨床表現，即可診斷，體溫380C 或90次/分呼吸頻率20次/分 或PaCO2 32mmHg(12.000/m

17、m3,10%二、 多臟器功能失常綜合征 病因及臨床表現由于嚴重感染（內毒素血癥）創傷、燒傷、大手術后、病理產科、重癥胰腺炎、休克、腸道內細菌及內毒素移位以及心肺復蘇不完全等引發的全身性反應綜合征，繼續發展惡化導致二個或以上臟器功能不全的臨床綜合征，臟器功能不全可以同時或序貫的發生。它發病急，進展快，病死率高。患者在發生的MODS以前，大多臟器功能良好；發病之后一旦痊愈，一般不遺留臟器的永久性損害，也不轉為慢性。因此，一些慢性疾病的終末期及發病學上相關的臟器疾病，雖也涉及多個臟器，均不屬于MODS的范疇。分期診斷及嚴重程度標準1995年全國危重病急救醫學學術會議制定的，MODS病情分期診斷及嚴重

18、程度評分標準示如下表（略：詳見附表）第四節.多臟器功能失常綜合征的治療一、動態觀察病情變化, 動態增減臨時醫囑MODS患者的病情瞬息多變,必須根據病情的動態變化,增減臨時醫囑。床旁器械監測非常重要，但是醫護人員的床旁監測，也很重要。只有這二者監測的結合，才能正確判斷病情的早期變化，給予早期治療。如突發呼吸頻率及心率增快，雖未出現肺底羅音，即應考慮有否早期心衰；血壓進行性偏低，尿量進行性減少，應首先考慮有否內出血，查看胃管，胸腹腔引流管的色澤，大便的色澤，腹部是否脹滿腸鳴音情況等，如無出血跡象，應考慮有否體液丟失的血容量不足，快速補液200毫升后不見好轉，應再考慮是否出現了早期休克；突然出現心率

19、不齊如動脈血氧飽和度沒有明顯下降，雖然心電圖沒有U波出現，即應快速復查血鉀等等。總之早期發現病情變化，早期診斷，早期治療，這是搶救病人成功的基礎。床旁監測非常必要，器械監測不能代替醫護人員有思維的床旁監測。危重病人的治療醫囑，必須動態的增減。二、多臟衰的治療多臟器功能不全綜合征最先受累的臟器經常是肺臟（ARDS），其次是凝血機能障礙（DIC），應激性潰瘍、急腎衰、左心衰、肝功能衰竭等。各臟衰的治療，請參考有關資料。三、 清除內毒素血癥的三大來源現已明確認識，感染性MODS的內毒素血癥有三大來源：感染病灶，腸原性內毒素血癥，G一菌感染抗生素治療后。它們的治療對策如下；（一）、手術清除感染病灶，如

20、有需要手術清除的病灶。關鍵是要根據原發病，查尋難于發現的隱性病灶。尤其要注意腹膜后,膈下,肝內,腎盂內,宮腔內,以及肛門周圍有無膿腫.胸腹平片,超聲及CT檢查對確定隱性病灶非常重要,但仔細的查體及必要的指診也很重要.（二）、清除腸原性內毒素血癥中醫對腸道內內毒素，有許多瀉下治法，但過去的中醫并不認識腸原性內毒素血癥，中醫曾有，“肺與大腸相表里”的理論。80年代初期本文著者曾對此理論，進行了SMAO動物模型的實驗研究，證實腸道缺血再灌注后腸道屏障破壞，內毒素可以入血導致ARDS。本文著者曾對ARDS伴有大便多日秘結，腹部脹滿，舌有黃苔芒刺（中醫辯證屬于陽明腑實證）的患者，應用有上清下瀉作用的“涼

21、膈散”治療，患者在大量通便后次日，PaO2明顯上升好轉。臨床治療已經證明，中醫的瀉下法有清除腸道內內毒素的作用。避免危重病人的營養不良，有預防發生腸原性內毒素血癥的作用。 在病情允許的情況下，應給予經口營養，它能促進腸道的運動，減少發生腸道缺血，此外組成腸道營養的配方，應有長鏈氨基酸及麥胺它對防止花生四烯酸降解產物的生成，有重要作用；并有調節腸道內免疫功能的作用，抑制氧自由基的產生。此外，3多不飽和和脂肪酸（魚油）（可通過環氧化酶經路導致無活性血栓素A3及PGI3的產生。據此，控制經腸道的營養成份，有調節全身炎性反應的意義，可能減少腸原性內毒素血癥的發生。 此外，選擇性消化道凈化（SDD），有

22、抑制腸原性內毒素血癥發生的作用。口服新霉素(Neomycin)等可抑制致病性G一菌過度生長，減少腸道內毒素的產生。近年研究應用Dopexamine,及PGI2作為變異的SDD.Dopexamine可以增加腸道對氧的利用，逆轉腸道缺血。PGI2可增加腹腔內臟的血流量，并能減少腸道炎性介質的釋放，此療法的效用，尚待大規模的臨床驗證。（三）、治療G一菌感染抗生素引發內毒素釋放的治療的對策。減少G一菌感染抗生素治療后菌體潰解，可以產生內毒素，這種論點已被公認。如Shenep報告，應用慶大霉素及羧芐青霉素治療嗜水單胞菌(AeromonasHydropphilia)感染，殺滅的細菌越多生成的內毒素也越多，

23、示如下表。抗生素治療后菌血癥血漿內游離內毒素時間(小時)(CFU/ml)(ng/ml)0140.00051.7300504.07.2001006.0400250近年對抗生素治療與內毒素釋放的關系，已有部份的認識。選用合適的抗生素可以減少內毒素釋放的危害。部份抗生素治療G一菌感染與內毒素釋放的關系 。詳見雪林教授報告。四、治療的新對策： “細菌/內毒素/炎性介質并治”在80年的初期，由于感染性MODS抗生素治療后，必定有內毒素的生成。本文著者在國內外首先提出了菌毒并治的對策，在抗生素治療的同時加用具有拮抗內毒素作用的神農33號，取得了良好的療效。近年分子生物學研究的進展，闡明了感染性MODS的致

24、病因素，不僅有內毒素的作用，還有宿主自身產生炎性介質的作用。為此，過去提出的菌毒并治療法已不全面，應該更新為細菌/內毒素/炎性介質并治。近年，國外分子生物學的研究，迅猛進展，現已研究多種拮抗內毒素及拮抗炎性介質制劑，分別示如表1及表2表1拮抗內毒素制劑 抗體復合物 O多糖側鏈特異性抗體 人多克隆內毒素核心部位抗體 J5免疫血漿或抗血清 靜脈用免疫球蛋白內毒素脂質部位抗體 E5（鼠免疫球蛋白衍化復合物 HA1A （人免疫球蛋白衍化復合物）非抗體復合物 脂多糖結合分子 重組殺菌/通透性增加蛋白 多粘菌素B衍化物內毒素脂質A部分衍化物 脂質X 脂質A 單磷酸化脂質A表1所示者，至今仍在實驗研究階段，多是動物實驗有效，臨床應用無肯定的療效。其中之一，多粘菌素B很有臨床實用前景。多粘菌素B是一種多肽類抗生素，由于它的腎毒性和神經毒