1、文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.胃腸道間質瘤診治指南1. 定義GIST 是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤， 由突變的 c-kit 或血小板源性生長因子受體 (PDGFRA)基因驅動 ; 組織學上多由梭形細胞、上皮樣細胞、偶或多形性細胞，排列成束狀或彌漫狀圖像，免疫組化檢測通常為CD117或 D0G-1表達陽性。2. 流行病學GIST 臨床較為少見， 發病率約為 1/10 萬 2/10 萬，占胃腸道腫瘤的2% 3% ，發病部位從食管到肛門皆可出現，而胃和小腸最為多見，60% 70%發生于胃部，以胃體、胃竇和賁門部多見， 20% 30%發生于小腸，結直腸占5%，食管

2、 <5%，近年來在腸系膜、網膜、肝臟及女性陰道等處也發現了間質瘤。發病年齡多>40歲，男性多于女性。3. 病因研究認為 c-kit基因的功能獲得性突變是引起GIST 的主要原因。這些功能獲得性突變最常位于外顯子11(71%) ，其他外顯子，如9、13、14、17不常見，而外顯子11突變的患者對伊馬替尼的治療反應。小部分 KIT 陰性 GIST 患者存在血小板原性生長因子受體(PDGFRA)外顯子 18點突變或缺失，此部分患者對伊馬替尼治療不敏感。4. 病理解剖4-1GIST 的生長方式GIST 可向腔內和 /或腔外生長，通常與周圍組織界限清楚，可有或無包膜，切面灰紅或灰白色， 較大

3、的腫瘤可發生出血壞死或黏液樣變性。腫瘤生長方式有腔內型：向腔內生長，表面可出現潰瘍 ; 壁內型：沿胃腸道管壁內生長，舯物表面黏膜隆起; 腔外型：向腔外生長舯物 ; 混合型：腔內、腔外混合生長。4-2. 組織學特點GIST 具有很大的組織學變異，需借助免疫組化來驗證診斷。GIST 呈陽性表達的標記物有： kit(95%)、 CD34(60% 70%)、 ACAT2(平滑肌肌動蛋白30% 40%)、S100(5%)、 DES(結蛋白1% 2%)、角蛋白 (1% 2%)，其中 KIT 是最特異、最敏感的標記物，然而約5%的 GIST 為KIT 陰性，且這類患者的一部分可能獲益于KIT 靶向治療。5.

4、 病理生理5-1.c-kit基因突變1998 年 Hirota率 先發現 GIST 中存在 c-kit基因功能獲得性突變及c-kit蛋白產物1文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.CD117 的表達。 C-kit基因位于人染色體4q11-21 ，編碼產物為CD117，是一種 145KDa 的跨膜糖蛋白，為酪氨酸激酶受體，正常情況下，CD117 與其配體SCF 結合，使酪氨酸激酶磷酸化，促發細胞信號傳導活化下游轉錄因子而調節基因表達，控制細胞生長、增殖和分化。正常體內造血干細胞、肥大細胞、生殖細胞和

5、胃腸道起搏細胞 (caja)等均可表達CD117。研究發現GIST 發生主要與c-kit基因突變導致酪氨酸激酶持續活化使突變細胞增殖失控有關。 80% 88%GIST 的發生源于c-kit基因功能獲得性突變，即CD117。c-kit突變多表現在外顯子 11、 9、 13 或 17。外顯子 11 突變長發生于胃和小腸，病理形態以梭形細胞和混合細胞型為主， 其次是外顯子9 的突變， 主要發生于小腸。 外顯子 13 和 17 變異較少， c-kit基因突變提示腫瘤惡性度高，預后不良。5-2.PDGFR-a( 血小板源性生長因子受體-a) 突變2003 年 Heinrich等在 c-kit突變陰性的G

6、IST 中發現了血小板生長因子受體a(PDGFR-a)的表達即CD34+，是 GIST 發生的另一種重要原因。PDGFR-a 的基因定位于人染色體 4q11-21 與 c-kit基因突變連鎖，分子質量為185KDa，屬酪氨酸蛋白激酶家族。近35%c-kit突變陰性的GIST 存在 PDGFR-a 基因的活化突變，主要發生在外顯子12、 18 及9。PDGFR-a 的突變多發生于胃，病理形態以上皮和混合形細胞為多，惡性度較低。5-3. 野生型 GISTc-kit和 PDGFR-a 基因均無突變的GIST，即野生型GIST，此型較少，其發生機制尚不十分明確，可能與酪氨酸激酶被活化有關。最近研究表明

7、，DOGI 抗體的特異度和敏感度優越于 CD117和 CD34，尤其是診斷 KIT 陰性 GIST。PKC-theta( 蛋白激酶的一種 ) 在所有的 GIST 中均有所表達，但目前尚未應用于臨床。6. 問診與查體6-1. 消化道出血( 常見 )約 25%GIST 有消化道出血， 由于腫瘤增長過快使血供不足致黏膜缺血、糜爛、 潰瘍、中心壞死，破潰于胃及腸腔，有報道破裂入腹腔引起腹腔大量出血。6-2. 腹痛 ( 常見 )腹部隱痛不適，腹痛，部分出現急腹癥( 潰瘍，穿孔 ) 。6-3 吞咽困難( 常見 )食管 GIST 的主要表現。6-4. 腹部包塊( 常見 )外向生長及周圍組織浸潤。2文檔來源為

8、 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.CT更為敏感。文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.7. 輔助檢查7-1 上消化道鋇餐檢查對腔內型可表現充盈缺損，亦可出現黏膜破壞，表面形成潰瘍，推移、受壓改變等。7-2 CT平掃 +增強GIST 多突向腔外生長或沿胃腸壁浸潤，大小不等，形態多為分葉狀的類圓形腫塊，也可為不規則形， 大部分邊界完整。體積較大的腫塊內常見壞死、囊變而顯示密度不均。腫塊邊緣可出現鈣化，增強后實性部分多為中度以上強化，病變多數血供豐富，中高度強化，伴瘤周多迂曲供血血管，中央低強化區域對應出血、壞死、囊變、液化。病變與周圍臟器脂肪間

9、隙尚清晰， 也有少數較大者周圍脂肪間隙模糊。胃、腸周圍淋巴結不明顯，偶爾發現轉移。7-3 磁共振成像 (MRI)磁共振成像 (MRI)腫瘤實性部分表現為T1WI 低信號， T2WI 高信號，增強掃描明顯強化。腫瘤內出血區域依據出血時間的長短在T1WI 和 T2WI 圖像中由高信號向低信號變化。MRIT1WI 反相位成像時，組織鄰近脂肪間隙的一側會出現線樣無信號區，借助這一特征可輔助判斷腫瘤來源于胃腸道或是鄰近其他實性臟器。意義由于 MRI具有無輻射損傷的優點， 可進行連續多期增強， 從而更全面地反映腫瘤的動態增強特征。 MRI 對組織成分的鑒別能力優于 CT，對腫瘤內部壞死囊變、 黏液變區與實

10、性部分嵌插分布、邊界清晰的特征反映較7-4 內鏡檢查檢查描述目前超聲內鏡(EUS) 是監測黏膜下腫瘤的首選方法，可采用超聲微探頭，也可用標準超聲內鏡， EUS 可清晰顯示病變來源與胃壁各層結構，部位以及病變的大小， 形狀， 邊緣和回聲等情況。結果GIST 內鏡表現為黏膜下或腔內腫物呈橢圓形、球形、半球形或分葉狀隆起，表覆正常黏膜，色澤正常，有時可見臍樣破潰，基底寬，可有黏膜橋形皺襞。若腫瘤在黏膜下，質硬表面黏膜可滑動。超聲內鏡下表現來自胃腸壁的第 4 層低回聲區 ( 固有肌層 ) 的高回聲結節。有時也發生于第 2 層低回聲區 ( 黏膜肌層 ) 或黏膜肌深處，偶見于第 3 層高回聲區或黏膜下層，

11、后者被認為是起源于黏膜肌層或固有肌層的腫瘤通過生長突破了黏膜下層。意義3文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.文獻報道 EUS 可判斷間質瘤良惡性，chak 等報道腫瘤大于4cm、邊界不規則、內部回聲>4mm 的囊性變是惡性瘤表現。Palazzo等報道腫瘤直徑<3cm、邊界規則、內部回聲均勻是良性間質瘤表現。目前認為，所有GIST 均有潛在惡性，不能簡單以良惡性劃分，應該進行侵襲危險性的分級。 EUS 圖象顯示腫瘤較大、 邊界不清、 外形不規則、 內部回聲不均勻等是明顯較高侵襲危險性特

12、點可以直接手術。7-5免疫組化檢查檢查描述CD117 目前被公認是GIST 特征性的免疫表型標志，其陽性表達率為95%，對診斷有良好敏感性和特異性。CD34 在 GIST 中的陽性表達率為70%，特異性較差，在纖維原性腫瘤和肉瘤等間葉源性腫瘤中也有表達。平滑肌動蛋白(SMA)，結蛋白 (Desmin) 陽性表達率分別為40%及 2%，是肌源性腫瘤標記物，陽性有助于肌源性腫瘤的鑒別。S-100 蛋白 (S-100) 陽性表達率為 5%，由神經鞘膜表達。意義目前多采用CD117 和 CD34 聯合檢測均陽性對GIST 診斷有較高的價值。約5%GIST 不表達 CD117，且不是表達CD117 的腫

13、瘤均為GIST，其中部分軟組織腫瘤( 如脂肪肉瘤，血管肉瘤，尤文肉瘤。) 甚至平滑肌肉瘤等。在CD177 陰性的腫瘤中進行c-kit及 PDGFRA基因突變的檢測可明確診斷。8 治療目標目前對于 GIST 的治療仍首選外科手術治療，完整的手術切除是治療局部可切除性GIST的金標準，隨著分子靶向藥物的不斷研究，藥物的治療也不斷被重視起來。8-1GIST 的手術原則(1) 手術目標是盡量爭取達到 R0切除。如果初次手術僅為 R1切除，預計再次手術難度低并且風險可以控制，不會造成主要功能臟器損傷的，可以考慮二次手術。在完整切除腫瘤的同時，應避免腫瘤破裂和術中播散。GIST 很少發生淋巴結轉移，除非有

14、明確淋巴結轉移跡象，一般情況下不必常規清掃。(2) 腫瘤破潰出血原因之一為較少發生的自發性出血，另外是手術中觸摸腫瘤不當造成破潰出血，因此術中探查要細心輕柔。(3) 對于術后切緣陽性，目前國內、外學者傾向于采用分子靶向藥物治療。8-2 靶向藥物治療GIST 雖對放療、化療不敏感，但分子靶向藥物的研究及治療仍取得突破性進展。甲磺4文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.酸伊馬替尼是一種選擇性酪氨酸蛋白激酶抑制劑，其對因 c kit基因變異所引起的間質瘤敏感，可選擇性作用于胃腸道問質瘤細胞c kit酪氨

15、酸激酶，阻斷其介導的細胞信號傳導途徑， 從而起到治療作用。對于術后輔助治療、轉移性及手術無法切除GIST 患者可用甲磺酸伊馬替尼治療。隨著藥物的不斷應用，耐藥問題越加被重視，可分為原發性耐藥和繼發性耐藥。原發性耐藥主要與KIT 野生型， KIT9號外顯子或PDGFRA18號外顯子的D842V突變有關 ; 繼發性耐藥主要與KIT11 ， 13， 14， 17號外顯子突變有關，此問題有待解決。以舒尼替尼為代表的多靶點酪氨酸激酶抑制劑是胃腸道間質瘤的二線靶向治療藥物，其可以抑制多個與腫瘤的生長和血管生成相關的酪氨酸激酶受體，對于伊馬替尼耐藥的GIST 提供了新的治療途徑。9 治療細則( 一) 活檢原

16、則估計手術能夠完整切除且不嚴重影響相關臟器的功能者，可以直接進行手術。近年的NCCN指南已經明確，如果要進行新輔助治療，需要取活檢1 。應該注意不適當的活檢可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險性; 尤其對于部位較深的，如腫瘤位于十二指腸，進行活檢需慎重。( 二 )GIST 的手術適應證(1) 對于腫瘤最大徑線超過2 cm 的局限性GIST，原則上可行手術切除; 而不能切除的局限性 GIST，或臨界可切除，但切除風險較大或嚴重影響臟器功能者，宜先行術前藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術。(2) 對于腫瘤最大徑線小于或等于 2 cm 的可疑局限性 GIST，有癥狀者應進行手術。位于胃的無癥狀

17、GIST，一旦確診后，應根據其表現確定超聲內鏡風險分級 ( 不良因素為邊界不規整、潰瘍、 強回聲和異質性 ) 。如合并不良因素，應考慮切除 ; 如無不良因素，可定期復查超聲內鏡。位于直腸的GIST，由于惡性程度較高，且腫瘤一旦增大，保留肛門功能的手術難度相應增大，傾向于及早手術切除。(3) 復發或轉移性 GIST，分以下幾種情況區別對待 : 未經分子靶向藥物治療，但估計能完全切除且手術風險不大，可推薦藥物治療或考慮手術切除全部病灶。 分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩定的復發或轉移性GIST ，估計在所有復發轉移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術切除全部病灶。局限性進展的復發轉移性GIST，鑒

18、于分子靶向藥物治療后總體控制比較滿意，常常只有單個或少數幾個病灶進展，可以考慮謹慎選擇全身情況良好的患者行手術切除。術中將進展病灶切除，并盡可能切除更多的轉移灶，完成較為滿意的減瘤手術。分子靶向藥物治療下廣泛性進展的復發轉移性GIST，原則上不考慮手術治療。姑息減瘤手術只限于患者能耐手術并預計手術能改善患者生活質量的情況。5文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.(4) 急診手術適應證 : 在 GIST 引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發破裂引起腹腔大出血時，須行急

19、診手術。腹腔鏡手術腹腔鏡手術容易引起腫瘤破裂和導致腹腔種植， 所以不推薦常規應用。 如果腫瘤直徑小于或等于 5 cm，可以考慮在有經驗的中心進行腹腔鏡切除。推薦術中使用“取物袋”，特別注意避免腫瘤破裂播散。對于大于 5cm 的腫瘤，除了臨床研究需要外，原則上不推薦進行腹腔鏡手術。胃 GIST 手術一般采取局部切除、楔形切除、胃次全切除或全胃切除，切緣12 cm、滿足 R0切除要求即可。近端胃切除術適用于GIST 切除縫合后可能造成賁門狹窄者。多病灶、巨大的GIST或同時伴發胃癌時，可以采取全胃切除，否則應盡量避免全胃切除術。單灶性病變，估計需全胃切除者可先行術前藥物治療; 聯合臟器切除應該在保

20、障手術安全和充分考慮臟器功能的前提下，爭取達到 R0切 除。胃 GIST 很少發生淋巴結轉移，一般不推薦常規進行淋巴結清掃。小腸 GIST 手術對于直徑 23cm的位于小腸的GIST，如包膜完整、無出血壞死者可適當減少切緣距離。小腸間質瘤相對較小，切除后行小腸端端吻合即可，有時腫瘤與腸系膜血管成為一體，以空腸上段為多見，無法切除者，可藥物治療后再考慮二次手術。10%15%的病例出現淋巴結轉移， 要酌情掌握所屬淋巴結清掃范圍。小腸 GIST 可有淋巴結轉移，宜酌情清掃周圍淋巴結。十二指腸和直腸GIST 手術十二指腸和直腸GIST 手術應根據原發腫瘤的大小、部位、腫瘤與周圍臟器的粘連程度以及有無瘤

21、體破裂等情況綜合考慮，決定手術方式。十二指腸的GIST ，可行胰十二指腸切除術、局部切除及腸壁修補、十二指腸第3、4段及近端部分空腸切除、胃大部切除等。直腸的 GIST，手術方式一般分為局部切除、直腸前切除和直腸腹會陰聯合根治術。近年來，由于分子靶向藥物的使用，腹會陰根治術日益減少，推薦適應證為：(1) 藥物治療后腫瘤未見縮小 ;(2) 腫瘤巨大，位于肛門 5cm 以下，且與直腸壁無法分離;(3) 復發的病例，在經過一線、二線藥物治療后，未見明顯改善影響排便功能者。胃腸外 GIST 手術目前認為，胃腸外 GIST 對于常規的放療和化療均不敏感，外科手術仍為首選的治療方式，手術治療的徹底性與疾病

22、預后密切相關，推薦行病灶的整塊完整切除。在部分患者中，腫瘤可與周圍組織廣泛粘連或播散，有時也可采用活檢術或姑息性手術，以達到明確診斷或6文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.減瘤而緩解癥狀的目的。GIST 內鏡下治療 ?由于 GIST 起源于黏膜下，生長方式多樣，內鏡下恐難行根治性切除，且并發癥高，不常規推薦。10 分子靶向藥物治療( 一 ) GIST 術前治療1. 術前治療的意義： 目前，有關 GIST 術前治療的臨床試驗，多為小規模的回顧性研究或病例報道。 在2010年 NCCN第 2版軟組織

23、肉瘤臨床實踐指南中，專家組建議將 “新輔助治療”改名為“術前治療”，2011年 NCCN指南予以沿用，經過討論，專家共識同意采用后一術語。 術前治療的主要意義: 減小腫瘤體積， 降低臨床分期 ) 縮小手術范圍， 避免不必要的聯合臟器切除，降低手術風險，同時增加根治性切除機會; 對于特殊部位的腫瘤，可以保護重要臟器的結構和功能 ) 對于瘤體巨大，術中破裂出血風險較大的患者，可以減少醫源性播散的可能性。2. 術前治療的適應證：(1) 術前估計難以達到R0切除 ;(2) 腫瘤體積巨大 ( 大于 10 cm) ，術中易出血、 破裂，可能造成醫源性播散;(3)特殊部位的腫瘤 ( 如胃食管結合部、 十二指

24、腸、低位直腸等 ) ，手術易損害重要臟器的功能;(4)腫瘤 雖可以切除， 但估計手術風險較大， 術后復發率、死亡率較高 ;(5)估計需要進行多臟器聯合切除手術。3. 術前治療時間、治療劑量及手術時機選擇：對于術前治療時間，專家委員會尚未獲得一致的共識。一般認為，給予伊馬替尼術前治療6個月左右施行手術比較適宜。過度延長術前治療時間可能會導致繼發性耐藥。術前治療時，推薦伊馬替尼的初始劑量為400 mg/d。對于腫瘤進展的患者，應綜合評估病情，尚可手術者 ( 有可能完整切除病灶) ，應及時停用藥物，及早手術干預; 不能手術者，可以按照復發轉移患者采用二線治療。4. 術前停藥時間及術后治療時間： 建議

25、術前停藥 1周左右，待患者的基本情況達到要求，即可考慮進行手術。術后，原則上只要患者胃腸道功能恢復且能耐受藥物治療，應盡快進行藥物治療。對于R0切除者，術后藥物維持時間可以參考輔助治療的標準; 對于姑息性切除或轉移、復發患者( 無論是否達到R0切除 ) ，術后治療與復發轉移未手術的GIST 患者相似。( 二 )GIST 術后輔助治療1. 輔助治療適應證： 目前推薦有中、 高危復發風險患者作為輔助治療的適合人群。美國外科協會 (ASOCOG)Z9001研究證明，具有復發危險因素的GIST 完整切除后，應用伊馬替尼輔助治療 1年可明顯改善患者的無復發生存率。國內學者的兩項研究也證實，伊馬替尼輔助7

26、文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.治療在中高危GIST 患者中獲益。ASOCOG Z9001亞組分析提示，不同基因突變類型患者應用輔助治療的獲益存在差異，c-kit外顯子 11突變與 PDGFRA非 D842V患者行輔助治療可以獲益; 同時，尚沒有充分證據顯示c-kit外顯子 9突變 GIST 能否從輔助治療中獲益; 而 PDGFRAD842V突變與野生型GIST 行輔助治療未能獲益。SSGXVIII/AIO研究結果也重復證實了這一結論。2. 輔助治療劑量和時限： 根據 ASOCOGZ9001

27、以及 SSGXVIII/AIO 研究結果， 目前推薦伊馬替尼輔助治療的劑量為 400 mg/d; 治療時限 : 對于中危患者， 應至少給予伊馬替尼輔助治療1年 ; 高危患者，輔助治療時間為3年。 ASCOGZ9000與 Z9001研究中，患者接受伊馬替尼輔助治療 1 年停藥后，GIST 復發率明顯升高; 而 SSGXVIII/AIO 研究結果顯示， 高度復發風險GIST患者術后接受伊馬替尼輔助治療 3年與 1年比較，可以進一步改善無復發生存率與總生存期。國內研究提示，中、高危的 GIST 患者采用伊馬替尼輔助治療 3年與單獨接受手術患者相比，可以改善 3年無復發生存率與總生存期。( 三 ) 轉

28、移復發或不可切除GIST 的治療1. 伊馬替尼一線治療伊馬替尼是轉移復發或不可切除GIST 的一線治療藥物，初始推薦劑量為400 mg/d 。B2222試驗結果表明， 伊馬替尼治療轉移復發GIST 的客觀療效高， 并且能夠明顯地改善患者的中位總生存期。EORTC62005研究中， c-kit外顯子 9突變患者的初始治療，應用伊馬替尼800mg/d 與400mg/d 比較獲得了更長的無進展生存期。推薦初始治療給予高劑量伊馬替尼。鑒于國內臨床實踐中多數患者無法耐受伊馬替尼800mg/d 治療，因此，對于c-kit外顯子 9突變的國人 GIST 患者，初始治療可以給予伊馬替尼600 mg/d 。對于

29、轉移復發或不可切除GIST ， 如伊馬替尼治療有效，應持續用藥， 直至疾病進展或出現不能耐受的毒性。法國肉瘤協作組的 BFR14臨床研究 20 ，結果表明，中斷伊馬替尼治療將導致病情反復，腫瘤快速進展。2. 伊馬替尼標準劑量失敗后的治療選擇如果在伊馬替尼治療期間發生腫瘤進展，首先應確認患者否遵從了醫囑，即在正確的劑量下堅持服藥; 在除外患者的依從性因素后，應該參照以下原則處理。(1) 局限性進展： 表現為伊馬替尼治療期間，部分病灶出現進展，而其他病灶仍然穩定甚至部分緩解。局限性進展的GIST，在手術可以完整切除局灶進展病灶的情況下，建議實施手術治療， 術后可繼續原劑量伊馬替尼或增加劑量治療。小

30、樣本的臨床觀察提示，局限性進展患者接受腫瘤完整切除術后繼續服用伊馬替尼，可以有較好的無疾病進展期與總生存期獲益。 GIST 廣泛進展時，不建議采取手術; 未能獲得完整切除時，后續治療應遵從GIST廣泛性進展的處理原則。對于部分無法實施手術的GIST 肝轉移患者，動脈栓塞與射頻消融8文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.文檔來源為 :從網絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持.治療也可以考慮作為輔助治療方式 ; 而不宜接受局部治療的局灶性進展患者，可以增加伊馬替尼劑量或者給予舒尼替尼治療。(2) 廣泛性進展： 對于應用標準劑量的伊馬替尼治療后出現廣泛進展者

31、，建議增加伊馬替尼劑量或換用舒尼替尼治療。伊馬替尼增加劑量： EORTC62005和 S0033研究均顯示，對于廣泛進展的GIST 的患者，增加伊馬替尼劑量到800 mg，有 1/3 的患者可以再次臨床獲益;2010 年 NCCN指南第 2版指出，可以采用伊馬替尼400 mg bid 。伊馬替尼增加劑量后，有關不良反應會相應增加。我國GIST 患者對 600mg/d 伊馬替尼的耐受性較好，與國外報道800mg/d 劑量的療效相似。因此推薦國人GIST 患者優先增量為600mg/d。舒尼替尼治療：A6181004研究顯示， 對于伊馬替尼治療進展或不能耐受的患者，應用舒尼替尼二線治療仍然有效，能夠改善疾病進展時間和總生存期。舒尼替尼的用藥劑量和方式尚缺乏隨機對照研究的證據， 37.5mg/d連續服用與50mg/d (4/2)方案均可選擇。3. 伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的維持治療伊馬替尼與舒尼替尼治療均進展的GIST 患者，建議參加新藥臨床研究，或者考慮給予既往治療有效且耐受性好的藥物進行維持治療 ; 也可以考慮使用其他分子靶向藥物，如索拉非尼可能有一定的治療效果，但是需要更多的臨床研究證據支持。11 術后隨訪1. 術后隨訪的患者： GIST 手術后最常見的轉移部位