1、Chapter 3Acylation Reaction 概概 述述 1 1 定義：有機物分子中定義：有機物分子中O O、N N、C C原子上導入原子上導入酰基的反應酰基的反應RCOLNu-H+RCONu + HL酰 化 劑被 酰 化 物L: X, OCOR, OH, OR, NHRNu: RO(O), RNH(N), Ar(C) 2 分類：分類： 根據接受酰基原子的不同可分為： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 意義意義：藥物本身有酰基前藥原理合成手段 硝苯地平硝苯地平HNOOOONO2常用的酰化試劑常用的酰化試劑羧酸羧酸酯酸酐酰鹵酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2

2、CH2=C=O,第一節第一節 酰化反應機理酰化反應機理 一、電子反應機理一、電子反應機理 1.親電反應機理親電反應機理 1）單分子歷程）單分子歷程-酰鹵、酸酐酰鹵、酸酐 2）雙分子歷程）雙分子歷程 酰化速率與酰化劑和被酰化物濃度均有關酰化速率與酰化劑和被酰化物濃度均有關系，為動力學二級反應。系，為動力學二級反應。 3）酰化劑的強弱順序酰化劑的強弱順序 Z的電負性越大，離去能力越強，其酰化能力越強。判斷方法為：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越強 4）被酰化物的活性）被酰化物的活性 親核能力越強，越容易酰化，可以根據被酰化物R-YH堿性來衡量 RNH2ROHRH R的影響：在O，N酰化中，R=A

3、r時，活性下降，故RNH2ArNH2及ROHArOH R的影響：立體位阻大，酰化困難 2. 親核反應機理親核反應機理 極性反轉極性反轉-a a氰醇衍生物氰醇衍生物T,1976,32,1943 二、自由基反應機理 產物復雜，應用有限產物復雜，應用有限第二節第二節 氧原子的酰化反應氧原子的酰化反應 是一類形成羧酸酯的反應是一類形成羧酸酯的反應 是羧酸的酯化反應是羧酸的酯化反應 是羧酸衍生物的醇解反應是羧酸衍生物的醇解反應ROH+RCOLRCOOR + HL一、醇的氧酰化一、醇的氧酰化1) 1) 羧酸為酰化劑羧酸為酰化劑 提高收率提高收率: 加快反應速率加快反應速率: (1)提高溫度 (2)催化劑(

4、降低活化能)R-OH + RCOOHRCOOR +H2O酯化反應的機理*1 加成消除機理OCH3C-OHH+OHCH3C-OHHOC2H5CH3-C-OHOHHOC2H5+雙分子反應一步活化能較高質子轉移加成消除四面體正離子CH3-C-OH2OHOC2H5+-H2O-H+OHCH3C-OC2H5OCH3C-OC2H5按加成消除機制進行反應，是酰氧鍵斷裂* 3oROH按此反應機理進行酯化。* 由于R3C+易與堿性較強的水結合，不易與羧酸結合， 故逆向反應比正向反應易進行。所以3oROH的酯化 反應產率很低。*2 碳正離子機理屬于SN1機理該反應機理也從同位素方法中得到了證明(CH3)3C-OHH

5、+(CH3)3COH2+-H2OOR-C-OC(CH3)3+OHR-C-OC(CH3)3(CH3)3C+O=C-ROH-H+按SN1機理進行反應，是烷氧鍵斷裂OCH3C-O18H+ (CH3)3COHO18CH3C-OC(CH3)3+ H2O僅有少量空阻大的羧酸按此反應機理進行*3 酰基正離子機理CH3CH3CH3C-OHOCH3CH3CH3C-OH2O+CH3CH3CH3C-OCH3OCH3CH3CH3C-OCH3O+HCH3CH3CH3CO+CH3CH3CH3CO+H2SO4(濃)-H+屬于SN1機理78%CH3OH醇的結構對酰化反應的影響醇的結構對酰化反應的影響立體影響因素立體影響因素:

6、伯醇仲醇叔醇、烯丙醇伯醇仲醇叔醇、烯丙醇叔碳正離子傾向與水反應而逆轉叔碳正離子傾向與水反應而逆轉（3）影響因素）影響因素 醇結構影響醇結構影響 電子效應的影響電子效應的影響 羥基a位吸電子基團通過誘導效應降低O上電子云密度，使親核能力降低 芐醇、烯丙醇由于p-p共軛，使活性降低 羧酸的結構羧酸的結構 R帶吸電子基團-利于進行反應；R帶給電子不利于反應 R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進攻有位阻，不利于反應進行 羰基的a位連有不飽和基和芳基，除誘導效應外，還有共軛效應，使酸性增強催化劑催化劑i i提高羧酸反應活性提高羧酸反應活性(a)質子酸催化法質子酸催化法: 濃硫酸濃硫酸,氯化氫氣體氯化氫氣

7、體,磺酸等磺酸等R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH ,HHOOR COOHAlCl3R COOHAlCl3配位鍵(增加C的正電性)(b)Lewis酸催化法酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等等) 例例OHHOCH3(CH2)3COOH100CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+ H2OOHOHHOCOOC12H25CH=CH-COOH+CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+ C12H25OHTsOHXylene對 甲 苯 磺 酸(c) DCC 二環己基碳二亞胺二環己基碳二亞胺R-N=C=N-RCH3CH

8、2-N=C=N-(CH2)3-NEt2N C NNO(CH2)2CH3-N=C=N-C(CH3)3(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2OHH3COCH3COO CHCH3H2COHH3COCH3COOHHO CHCH3H2C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH酰化能力弱，因為可形成分子內氫鍵例： OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%ii ii 用來提高醇的反應活性用來提高醇的反應活性偶氮二羧酸酯法（活化醇制備羧酸酯）偶氮二羧酸酯法（活化醇制備羧酸酯）Mitsunobu reaction.Mechanism（4）應用特點）應用

9、特點 伯醇酯的制備伯醇酯的制備 仲醇酯的制備仲醇酯的制備薄荷醇薄荷醇 叔醇酯的制備叔醇酯的制備 2.2.羧酸酯為酰化劑羧酸酯為酰化劑 (1)(1)反應通式反應通式 R2R2、R1R1要求？要求？（2）反應機理）反應機理 酸催化機理：酸催化機理：-增強羧酸酯的活性增強羧酸酯的活性OHCORROHRHCRHOROORCROROH+HORCRO- H+ 堿催化機理堿催化機理 增強醇的活性增強醇的活性RONa+ROHROH+RONaR=CH3， C2H5堿性強堿性弱 （3）影響因素）影響因素羧酸酯結構的影響羧酸酯結構的影響 如如a a位有吸電子基團，將增強其活性位有吸電子基團，將增強其活性 短鏈的羧酸

10、乙酯、甲酯，更常用短鏈的羧酸乙酯、甲酯，更常用 在在RCOOR1中，中，R1OH酸性越強，酯的酰酸性越強，酯的酰化能力越強化能力越強例：局麻藥丁卡因例：局麻藥丁卡因 例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適） CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成 活性酯的應用活性酯的應用 i i羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯 NS CRONSNNS CClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+SPh3PPh3P=OEt

11、3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯iiii羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯NCH3Cl.INCH3O-C-RO+RCOOHNCH3XNCH3o+ HO(CH2)nCOOHEt3N,7.5-8hINCH3OICO(CH2)nOHCOOn(H2C)+iiiiii羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯Cl-TNBCl-TNB O2NNO2O2NOCORO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+ R-C-OHO+R-C-ORO難 于 分 離 ,所 以 三 種 物 質 一 起 加 入iviv羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸） CH3CCH2OOCRRC

12、OOH +H3CCCHROHRCOROCH2=C=O + CH3-C-CH3O制IPACCH2CH3H3CCCH3OHO產物穩定Cn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOHCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOCCH2CH3+ H3C CCHZn2+175n-C18H37-OH/H+ ,6minCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+ V 苯并三唑酯苯并三唑酯3 3 酸酐為酰化劑酸酐為酰化劑（1 1）反應通式）反應通式（2 2）反應機理）反應機理 H H+ + 催化催化 LewisLewis酸催化酸催化 OCRCOOROCROHC

13、ROHOHCRCOOR+OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+堿催化堿催化: : 無機堿：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸劑；有機堿：吡啶， Et3N （3）影響因素）影響因素 催化劑的影響催化劑的影響 三氟甲磺酸鹽催化三氟甲磺酸鹽催化 Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3 等比吡啶類更有效等比吡啶類更有效 （4）應用特點）應用特點 單一酸酐應用有限，一般使用混合酸酐單一酸酐應用有限，一般使用混合酸酐 i 羧酸羧酸- -三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化，臨時制備）較大的羧酸的酯化，臨時

14、制備）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制備ii ii 羧酸羧酸- -磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 iiiiii羧酸羧酸- -多取代苯甲酸混合酸酐多取代苯甲酸混合酸酐 Yamaguchi酯化OCRSO2ORRCOOH + RSO2ClRCOCl + RSO2ClCRO+RSO2OHClClClCOClClClClCROOOC+ RCOOH iv 羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐 BOP-Cl DPPA其它其它混合酸酐混合酸酐 CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOOC

15、R碳 酸 酯RCOOH其 它 :4. 4. 酰氯為酰化劑酰氯為酰化劑( (酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇) ) (2)(2)反應機理反應機理LewisLewis酸催化酸催化 ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+ AlCl3ClOCRAlCl3配位鍵,增大碳的正電性 堿催化堿催化 無 機 堿 :去 酸 劑有機堿 ：Py, Et3N, DMAPNN 4-吡 咯 烷 基 吡 啶PPY：NNCH3CH3DMAP：例例 NClOCR+COCl+OHPyRtCH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六 甲 基 磷 酰 胺NROCCOOCH3H3CCH

16、3COOCEt3 （4）應用特點）應用特點 選擇性酰化選擇性酰化 有機錫體系實現選擇性酰化有機錫體系實現選擇性酰化 非非1,2-二醇的酰化二醇的酰化 叔醇的酰化叔醇的酰化 加入加入Ag+、Li+鹽，提高收率鹽，提高收率5 5 酰胺為酰化劑酰胺為酰化劑( (活性酰胺活性酰胺) ) CRONRRCRONNCRONNCRONNN將氮固定在缺電子環上N的共軛效應使酰胺酯化作用弱CDI碳酰二咪唑（3 3）應用特點）應用特點 酰基咪唑為酰化劑酰基咪唑為酰化劑 RCNNORCNNOBrRCNNOBr+ NBS活性強的酰化劑BrNOONOONBS+ Br+ PTT為酰化劑為酰化劑 適用于對酸、堿均不穩定醇的酰

17、化適用于對酸、堿均不穩定醇的酰化 反應在中性條件下進行反應在中性條件下進行 羧酸需要活化 10為活性中間體 一個五元雜環用來活化 例例 活化試劑為CDI 優點：酸的活化、酰化、硝基還原可在同一溶劑中進行-EtOAcMechanism N上無孤對電子參與共振，鍵更易斷裂 N-H的化學位移6.6.乙烯酮為酰化劑乙烯酮為酰化劑( (乙酰化乙酰化) ) 對于某些難以酰化的叔羥基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法 H2CCOOHRH2CCOHORH3C COROCH2=C=O + ROH- H OHCH3OOCOPhCOCH3+PhCOClPyOHp-共 軛 ， 羥 基 氧 的 親 核 性 降 低 ，使

18、 酚 羥 基 不 易 被 酰 化 H2CH2CCOOHCOOHH2CH2CCOOCOOOH2+POCl3酸酐為酰化劑酸酐為酰化劑例 COOHH3CCH3CH3OHH3CCH3COOCH3H3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立體 位阻 較大的 羧酸選擇性酰化選擇性酰化例例HOCH2OH+Ac-TMHCH3CNAcOCH2OH 相轉移條件下，利用酚羥基與堿性催化劑成鹽的性質，選擇性酰化：縮略語縮略語-結構對照結構對照 1. AIBN 2. 9-BBN 3. BINOL 4. Bn 5. Bz 6. Boc 7. BOP-Cl 8. Cbz 9. CDI 10. CSA 11. DABCO

19、12. DBN 1,5-diazabicyclo4.3.0non-5-ene 13. DBU 1,8-diazabicyclo 5.4.0undec-7-ene 14. DCC 15. DDQ 16. DEAD 17. DHP 18. DIAD 19. DIBAL 20. DIC 21. DMAP 22. DMF 23. DMP 24. EDCI 25. Fmoc 26. HMPA/HMPT 27. HOBt 28. IBX 29. LAH 30. LDA 31. m-CPBA 32. PMB 33. NBS/NCS 34. NMM/NMO 35. PCC/PDC 36. PTSA/PPTS

20、37. Red-Al 38. TEA/TFA/TFAA 39. TBHP 40. TCCA 41. TMEDA/DMEDA 42. DPPA第三節第三節 氮原子上的酰化反應氮原子上的酰化反應 比羧酸的反應更容易，應用更廣OR-C-L + H2NRNRHCRO+ HLDMF 工 業 生 產HCOOCH3+ (CH3)2NHHCON(CH3)2甲 酸 酯 氨 解消 炎 痛酰 鹵 的 氨 解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCO1.1.羧酸為酰化劑羧酸為酰化劑 RCOOH + H2NRRCONHR + H2O （1）DCC為催化劑 （2）活性磷酸酯為催化

21、劑2 2 羧酸酯為酰化劑羧酸酯為酰化劑例例 RC ORORC NHRO+ H2NR+HORCH2NH COCH2CH2OHOCH2NH2+OOO例例 H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO巴比妥類通用方法H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利H2NO2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活性酯 NO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O +RC OCROORCHNRO+ H2NRPy Et3N過量H2NR3 3 酸酐為酰化劑酸酐為酰化劑COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHC

22、OOHNH2如用環狀酸酐酰化時，在低溫下常生成單酰化產物，高溫加熱則可得雙酰化亞胺 RC ClORCHNRO+H2NR+HCl(加 去 酸 劑 ： 有 機 堿 Py, Et3N)HCCOClNHHClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-254 4 酰氯為酰化劑酰氯為酰化劑CH CONH2SNHOOCCH3HNO脂肪胺芳胺NH2Rp-共軛因為COOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+ 2Na 第四節第四節 碳原子上的酰化反應碳原子上的酰化反應 一、芳烴的一、芳烴的C-C-酰化酰化 RCOZCRO+Lewis(Z= -X,-OCOR,-OH,OR)(1) (1)

23、 反應通式反應通式（2）反應機理）反應機理 （3）影響因素）影響因素 酰化劑的影響酰化劑的影響 I. 酰化劑的影響酰化劑的影響 acylating agents besides acyl halides are: aromatic and aliphatic carboxylic acids, anhydrides, ketenes and esters. acyl iodides are usually the most reactive, while acyl fluorides are the least reactive (I Br Cl F)ii 酰化劑結構的影響酰化劑結構的影響 C

24、O的位為叔碳時發生烴化反應H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO +,不飽和酰化劑,分子內酯化用酸酐作酰化劑，可制取芳酰脂肪酸，并用酸酐作酰化劑，可制取芳酰脂肪酸，并可進一步環和得芳酮衍生物可進一步環和得芳酮衍生物 被酰化物的影響被酰化物的影響 substrates that undergo the Friedel-Crafts alkylation are also easily acylated and in most cases electron-rich substrates. no pol

25、yacylated products are observed, since, after the introduction of the first acyl group, the substrate becomes deactivated; unprotected Lewis basic functional groups (e.g., amines) are poor substrates, since the acylation will preferentially take place on these functional groups instead of the aromat

26、ic ring; 催化劑的影響催化劑的影響 most often used catalysts are: AlX3, lanthanide triflates, zeolites, protic acids (e.g., H2SO4, H3PO4), FeCl3, ZnCl2, PPA; unlike in the alkylations, Friedel-Crafts acylations require substantial amounts of catalyst (slightly more than one equivalent), since the acylating agent

27、 itself coordinates one equivalent of Lewis acid, and therefore excess is needed to observe catalysis; One drawback of the Friedel-Crafts acylation is that the Lewis acid catalyst usually cannot be recovered at the end of the reaction, since it is destroyed in the work-up step. recent studies showed

28、 that the use of heterogeneous catalysts (mainly zeolites) makes this important reaction more feasible on an industrial scale.溶劑的影響溶劑的影響 CCl4, CS2惰性溶劑最好選用.NO2沸 點 高 不 好 回 收但 收 率 很 高 ， 因 為 使 反 應 在 均 相 中 進 行 2. Hoesch反應反應-酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等LewisLewis酸的存酸的存在下，與腈作用，隨后進行水解，得到酰在下，與腈作用，隨后進行水解，得到酰基酚或

29、酰基酚醚基酚或酰基酚醚 （2）機理）機理 Hoesch-芳酮與芳酮與Gattermann-芳醛類似，芳醛類似，（3 3）影響因素：）影響因素：要求電子云密度高，即苯環上一定要有2個供電子基（一元酚不反應）最終產物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴） 通 式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O活性：R-CH=NH對芳環要求降低，只存在一個供電子基也可以H-CH=NH芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCNHCN和和HClHCl作用所發生的芳環氫被甲酰基取代的反應。作用所發生的芳環氫被甲酰基取代的反應。 OHHOOHOHHOOHCH3CNHOH

30、HOOHCH3CO+CH3CNHCl/ZnCl2H2OCH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2/HClH2OZn(CN)2 + 2HCl2HCN + ZnCl2 Gattermann-Koch formylation (1) at high CO pressure (100-250 atm) the reaction rate increases significantly and e v e n n o n - a c t i v a t e d a r o m a t i c s (chlorobenzene, benzene) can be formylated; (2)

31、 a carrier/activator (Cu2Cl2, TiCl4 or NiCl2) for the catalyst is necessary at atmospheric pressure; however, no activator is needed at high pressure (3) monosubstituted substrates are formylated almost exclusively at the para position, but when there is already a para substituent present in the sub

32、strate, the formyl group is introduced at the ortho position; (4) the need for high pressures renders this method mainly useful to industrial applications (5) The main drawback of the Gattermann formylation was that it called for the use of anhydrous HCN, which is a very toxic compound; (6) R. Adams

33、 generated it in situ along with ZnCl2 by reacting Zn(CN)2 with HCl in the presence of the aromatic substrate (Adams modification); (7) Other modifications used NaCN and CNBr successfully instead of HCN; (8) A serious limitation of both title reactions is that they cannot be used for the formylation

34、 of aromatic amines due to numerous side reactions.RNRCHORNHR+POCl3+ ArHH2OArCHO+通 式在 芳 環 上 導 入 甲 醛NH2NH2OHOHRRHOSAr：4 Vilsmelier反應反應用用N-N-取代甲酰胺作酰化劑，三氯氧磷催化芳取代甲酰胺作酰化劑，三氯氧磷催化芳環甲酰化的反應環甲酰化的反應RNRCHOPClClClORNRCH+RNRCHClORHCClNRRORCHOOR親 電 取 代H2O-氯 化 亞 胺ClOPOCl2反應機理反應機理Vilsmeier-Haack formylation 例例SSCHO

35、DMF/POCl3 H2OCHO DMF/POCl3 H2OVilsmeier (1) the Vilsmeier reagent is prepared from any N,N-disubstituted formamide by reacting it with an acid chloride (e.g., POCl3, SOCl2, oxalyl chloride); (2) most often the combination of DMF and POCl3 is used and the resulting Vilsmeier reagent is usually isolat

36、ed before use; (3) mostly electron-rich aromatic or heteroaromatic compounds as well as electron-rich alkenes and 1,3-dienes11 are substrates; (4) the transformation is regioselective favoring the less sterically hindered position.5 Reimer-Tiemann反應反應芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發生芳環氫被甲酰基取代

37、的反應，叫做發生芳環氫被甲酰基取代的反應，叫做Reimer-Tiemann反應。反應。 ArOH + NaOH +CHCl3CCl4ArCHOCClClClCClClClHCHCl3OH -Cl -CCl2卡賓機 理 : (1) it is the only electrophilic aromatic substitution reaction that occurs under basic conditions in a protic solvent; (2) phenols, naphthols, alkyl-, alkoxy-, and halogenated phenols, sal

38、icylic acid derivatives, heterocyclic phenols such as hydroxyquinolin es and hydroxypyrimidines, as well as pyrroles and indoles undergo formylation under the reaction conditions; (3) the regioselectivity is not high, but ortho-formyl products tend to predominate; (4) when the ortho-position is already substituted, para-formyl phenols are obtained (5) when the