1、創新藥物安評研究設計、總結評估關注點探討第二軍醫大學藥物安全性評價中心匯報內容一、安評研究簡述二、研究方案關注點三、總結評估關注點四、結語創新性藥物：未在任何國家上市的新藥FDA包括三大類：n防治威脅人類生命和健康的疾病n防治尚無治療手段的疾病n比上市藥物有明顯優勢一、安評研究簡述一、安評研究簡述我國是指注冊管理辦法第45條n未在國內上市的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及制劑n新發現的藥材及制劑n未在國內外上市的化藥、生物制品n治療艾滋病、腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯治療優勢的新藥n治療尚無有效治療手段的疾病的新藥安評研究設計：應用專業知識和必要的統計學知識制定的一個完整的實驗研究計劃或方案

2、總體要求：三個依據 三條原則 符合四性 結果可信三個依據符合注冊管理辦法的要求 嚴格遵守GLP的規定 一定牢記Case by case 三條原則 隨機 對照 重復符合四性科學性 嚴謹性 規范性 可操作性結果可信科學 嚴謹 可靠 可查 安 評 研 究 的 理 念 更 新為誰負責為誰服務委托方 企 業人 類 健 康病 人 臨 床自 己 我人吃五谷雜糧 氣候變化無常工作負擔過重 總會生病有恙治病用藥經常 必須有利健康關鍵藥物質量 安評就是保障主要問題仿制藥的安評思路一次性完成安評試驗機械執行指導原則千篇一律實驗方案化驗單式總結報告沒有分析討論綜合評價缺乏科學性 實效性對臨床研究無參考價值急性毒性試驗

3、n動動 物物：二種 各半n受受 試試 物物：工藝穩定 符合臨床用質量標準 標示明確n給藥途徑給藥途徑：臨床擬用途徑+原型藥物較完全進入循環途徑（如靜脈注射）n劑量和分組劑量和分組：小動物4-6個劑量組 大動物可用50%等量遞升法n給藥容積給藥容積：不等濃度等容量給藥急性毒性試驗n觀察指標和時間觀察指標和時間：藥后4h內詳觀 動物外觀、行為、分泌物、排泄物、死亡情況、體重變化等 n病理學檢查病理學檢查：大體解剖 組織病理學檢查: 體積、顏色、 質地等改變時n結果處理結果處理：確定NOAEL、 MTD、ALD etc 初步判斷受試物的安全范圍 n綜合評價綜合評價：判斷反應與藥物作用相關性 安全范圍

4、、毒性嚴重程度及可恢復性 毒性作用靶器官長期毒性試驗長期毒性試驗動物動物 飼養飼養 受試物受試物途徑途徑 劑量劑量 分分 組組周期周期 指標指標 恢復期恢復期檢測次數檢測次數 總結報告總結報告長期毒性試驗n動動 物物：對受試物生物轉化與人體相近 對受試物敏感 已有大量歷史對照數據 n飼養飼養：溫度、濕度、換氣等n受受 試試 物物：符合臨床用質量標準n途徑途徑：與臨床用藥途徑一致n分組分組：三個給藥組 對照組（空白、溶媒、陽性）長期毒性試驗n指指 標標：臨床體征、血象、臨床生化、尿液、 病理、心電圖、眼科檢查n恢復期恢復期：遲發的毒性反應及恢復情況n測試次數測試次數：能反應動態變化 發現有陽性指

5、標應加大觀察密度n總結報告：總結報告：后面詳述二、研究方案關注點二、研究方案關注點主要內容相同總體要求一致遵循指導原則依從GLP規定強調個案處理關鍵劑量設計重點指標檢測集體討論決定該物質量最關鍵制備工藝要穩定質量標準寫清楚質檢報告作依據注射用藥用制劑使用期間要穩定處方組成應告知關注溶媒賦形劑保質保量保供應1、受試物2、動物選擇敏感動物是原則效 、 代 、 毒 有 相 同 動 物健康無病有報告背景資料要清楚訂購數量有余地飼養管理嚴要求化 藥 、 中 藥 用 大 鼠 、 犬生物技術藥物用猴注意種屬差異還有品系不同關注用藥人群選動物2、動物3、劑量設計劑量設計太重要科學準確不容易機械照搬不可取掌握原

6、則是根本定要考慮無毒劑量盡量出現毒性劑量達到安評目的即可常見問題要記牢怕出毒性劑量小硬找毒性劑量高應有對照常漏掉獨自設計太自傲溝通協調不愿搞相互矛盾難解釋最終結果一團糟等到發現太遲了肯定有的要重搞請您一定要記牢五種方法供參考不能照搬和照抄查全文獻不可少做好預試最重要實踐經驗是個寶考慮急毒 照顧藥效參考藥代 結合臨床統籌考慮 嚴謹設計應該可以摸準劑量發現毒性和靶標由于溶解度(注射劑)關系，劑量無法 再增加時，也應允許以最大可溶濃度和最大允許容量設計給藥。如霧化吸入等對于由有效部位或有效成分制成的無臨床用藥基礎和歷史的中藥新藥，不能盲目擬定一個臨床人用量，再據此推算長毒劑量，而應考慮動物藥效學起效

7、劑量皮膚給藥實驗中宜以通用公式計算體表面積。體表面積隨體重增加而增加，應按實際面積給藥，而非按體重給藥劑量設計注意事項給藥方法同臨床否則應該說清爽靜滴濃度和速度把握不好毒性亂頻率不少于臨床周期還是要協商4、給藥方法（包括頻率、途徑和周期）指 導 原 則 規 定 必 需 做效 - 毒 敏 感 指 標 最 重 要作 用 系 統 指 標 別 忘 掉特 殊 指 標 更 要 重 點 找不 要 小 看 食 量 和 體 重病 解 組 織 器 官 要 全 面可 能 靶 組 織 不 能 少指 標 全 面 準 確 很 重 要顯示SD和中心水平了5、指標檢測測 試 方 法 太 重 要先 進 科 學 公 認 可 靠

8、簡 便 快 捷 靈 敏 準 確缺 乏 動 態 數 據 難 比 較正 常 值 范 圍 確 定 好自 身 、 組 間 比 較 都 需 要結 果 判 斷 才 可 靠檢測時間需探討常 規 血 液 生 化 給 藥 后 2 4 h不少指標檢測就特殊如 凝 血 、 性 激 素 、 糖 和 電 解 質 等結 合 藥 代 藥 效 制 定 檢 測 頻 率動態檢測別忘掉這樣結果才可靠 統計方法選擇要正確非 正 態 分 布 不 能 t 檢 驗n值太小統計無意義嚙 齒 類 組 間 用 單 因 素 方 差 分 析非 嚙 齒 類 用 重 復 測 量 方 差 分 析6、統計處理總結報告不是對實驗記錄、化驗結果、病理觀察的簡單

9、羅列累加而是一個詳細審核數據資料的復雜工程是科學客觀、實事求是、全面總結分析提高的過程總結報告是研究工作的升華是安評研究質量和水平的體現三、總結評估關注點三、總結評估關注點例1.*ig大鼠3個月長毒試驗血液指標變化表項 目時間對照組低劑量組中劑量組高劑量組RBC (x1012L-1)d90d120Hb (gL-1)d90d120Hct（%）d90d120MCV (fl)d90d120*個體數據表可附后例2.*iv犬6個月長毒試驗血清ALT變化表 (nmol/s/L，n， S)組別d0d30d60d90d120 對照組低劑量組中劑量組高劑量組*個體數據表可附后例3.*ig大鼠6個月長毒試驗食量動

10、態變化（圖）例4. *ig大鼠6個月長毒試驗體重動態變化（圖）*曲線圖可用摘要（詳細）題目：*iv 對Beagle犬3個月長毒試驗內容：藥名、劑量及分組、給藥途徑、 方法、給藥周期、動物及數量、 主要觀測指標、結果、結論 另有QA和SD的聲明影響研究可靠性和造成研究工作偏離實驗方案的異常情況的說明溫濕度不符合要求檢測指標增加 試劑更換廠家動物異常死亡 動物體重不符合要求檢測過程中儀器發生故障檢疫期時間與實驗方案不一致實驗結果、討論和結論實驗結果臨床癥狀應包括觀察動物的外觀，行為，活動，步態，精神，食欲，大、小便，皮毛，體重變化，有無死亡等。毒性反應的描述應具體到每只動物，包括毒性反應的性質、開

11、始的時間、持續的過程、恢復或死亡的時間、量毒關系、時毒關系等。實驗結果血液生化尿液指標：嚙齒類均值很重要，非嚙齒類單個動物的數據更有意義。有統計學差異的數據是否在實驗室正常范圍內，有否量-效依賴，是否時-效相關，停藥時能否恢復，具體指標具體分析實驗結果病理診斷結果：最好能半定量或定量、詳細描述各組織臟器的具體變化，分清自發感染、操作損傷還是藥物引起，陽性結果應具體到單個動物，提供異常病變的彩色病理照片，可能時應提供統計結果臟器絕對重量臟器相對重量（g/體重,g/腦） 中毒癥狀或死亡原因分析 陽性指標的分析 毒性靶器官的判定 對臨床應用的參考價值 詳細分析實驗結合三者之間的關系 臨床癥狀 血液生

12、化 病理檢查討論的重點討論的原則認真分析比較實驗結果、文獻資料和動態報道綜合考慮臨床、生化、病理和毒代結果去粗取精、去偽存真，準確判斷真假陽性科學客觀、實事求是系統分析毒性結果 討論注意點正確理解均值數據和單個數據的意義嚙齒類：均值的意義大于單個數據非嚙齒類：單個數據更有意義，自身對照需重視綜合考慮數據的統計學意義和生物學意義對異常數據進行合理解釋對數據的正常范圍要有說明1、應注意正確理解試驗數據的意義 2、正確判斷毒性反應 關注毒性反應的量-毒關系、時-毒關系考慮毒性變化幅度、性別差異判定毒性反應的性質、可逆程度、起始時間綜合考慮多項毒理學指標的檢測結果，分析其中的關聯和可能作用機制，參考藥

13、效和毒代研究結果 3、推測動物反應對臨床試驗的意義 實驗動物和人對藥物反應存在種屬差異動物試驗劑量大，與臨床用藥相差甚遠動物試驗難以預測人群的特異質反應有些毒性反應目前在動物上難以檢測鑒于以上原因，動物實驗的結果一般不會完全再現于人體臨床試驗。但如果沒有試驗或文獻依據證明受試物對動物的毒性反應與人體無關，在進行藥物評價時必須首先假設人最為敏感，動物毒性實驗中的毒性反應將會在臨床試驗中再現。 確定安全范圍描述主要毒性反應判定可能的毒性靶器官預測臨床監測重點 結論的內容參考文獻 指導原則 相關參考書 主要文獻總結撰寫時注意點表格設計要簡單清晰明了內容相對獨立不繁多量效清楚組間比較時效關系自身對照存

14、在性別差異的指標分別處理專門符號表示要正確數字定位要準確實驗方法、檢測指標和頻度等內容要與實驗方 案一致委托外單位開展的實驗項目要加以說明對于偏離實驗方案和影響研究可靠性的異常情況要在總結報告中說明 總結撰寫時注意點例5.某一藥物對大鼠指標變化項 目一（n10）二（n10）三（n120）對照組74.45.874.415.874.415.8給藥組80.66.780.616.780.616.7P0.050.050.05例6、*ig對犬長毒BUN的變化（n=6）對照低中高d02.500.383.482.034.072.044.561.36*d153.640.843.581.274.641.735.1

15、51.06*d303.720.674.741.235.262.275.561.09*恢復3.680.355.430.764.690.255.471.32*均為與對照組比，恢復期n=2例7、*ig對犬長毒cre的變化（n=6）對照低中高d049.54.3251.88.4256.512.9364.310.95*d1554.24.0758.28.7363.712.867.59.62*d3049.84.6851.38.9860.313.8465.811.46*恢復48.60.6058.02.8352.02.8366.517.68*ibd 一化藥犬長毒試驗中發現尿成紅色，受試物組有明顯量效關系，且有時效

16、關系，空白對照組無，停藥恢復，腎功能檢查和病理檢查均無異常，認為藥物造成腎或輸尿管有損傷引起尿血例8、*對尿液的影響1 . 評 估 安 評 目 的 是 否 達 到 找 到 了 安 全 劑 量 N O A E L確定了毒性反應劑量 顯示了毒性反應表現明確了毒性反應性質 了 解 了 可 能 的 毒 性 靶 器 官提示了臨床關注重點 有 了 毒 性 反 應 的 對 抗 措 施綜合評估關注點方案符合科研三原則人員資質能勝任工作設施符合GLP要求統計處理正確準確分析討論有理有據結果可信 結論可靠2.分析結果的科學性可靠性和準確性結 合 藥 效 藥 代 安 全 藥 理 毒 代生 殖 毒 性 等 全 面 評 價 該 藥 的 安 全 性分 析 毒 性 作 用 是 藥 效 作 用 的 擴 大還是另有毒