1、第六章 體外循環的預充液要點：l 雖然我們對體外循環前用液體進行預充的慣例已建立，但是對于用哪一種或是哪幾種混合的液體最好還沒有達成一致。l 使用液體對血液稀釋有促進作用，尤其在體溫過低時能血液流變和組織氧合l 在預充液中應用膠體有利于維持預充液的滲透壓降低組織水腫，然而，這對凝血機制有損，并且有弱但是明顯的過敏反應。l 費用和易于處理等因素或許決定著選擇哪一種預充液。一、前言：用適量的恰當預充液是啟動體外循環的前提，在早些年的心內直視手術中，整個體外循環是用肝素同源新鮮血預充的（Zhudi et al.1960）。不久之后，使用血液預充的不足之處和復雜性使得研究新的可替代的預充液成為必然（G

2、adboys er al.,1962）。現在，血液作為預充液在常規成人體外循環的應用十分少見了，相反各種人造預充液應用于預充體外循環卻越來越多了（Shah，1992）。這一章是回顧預充液的分類和性質，預充液和血液稀釋的關系，以及人體對預充液的反應，如過敏反應以及對血凝和止血的影響。選擇合適預充液的一般原則也將在這一章節中討論。二、預充液的分類1、晶體液：晶體液是具有正常血漿電解質濃度而不含帶任何膠體成分的液體。通常這些液體的滲透性等同于血漿，但沒有高滲透性作用（見表6.1）。一般而言，晶體比膠體能更有效的擴大外室，更快被腎臟清除。然而，晶體可降低機體膠體滲透壓，導致增加液體從血管內腔轉移向血管

3、外（Beattie et al 1974）。反過來，這也使得容易對病人肺產生影響，導致周圍水腫。盡管如此，由于晶體液比膠體液便宜，而且產生過敏反應的風險低，在世界范圍內仍被廣泛的用于心臟疾病中心。表6.1體外循環預充液的理化性質葡萄糖5%9%生理鹽水 乳酸林格溶液平衡液10%甘露醇滲透性 (mosm/kg)292290278294620膠體滲透壓（mmHg）00000Na+（mmol/L）01541311400K+ （mmol/L）00550Ca+ （mmol/L）00200Cl- （mmol/L）0154111980Mg+ （mmol/L）0001.50乳酸鹽（mmol/L）002900醋酸

4、鹽（mmol/L）000270葡糖酸鹽（mmol/L）000230COP=膠體滲透壓 （部分引自Tobias 和Fryer ,1981）1.1葡萄糖：5%葡萄糖是最早被用作預充液的晶體，用于心肺機遺棄血液循環的啟動（Zuhdi et al,1961）。5%葡萄糖的微張力和偏酸性使葡萄糖在體內轉化代謝（Tobias 和 Fryer,1981）。早些年的體外循環研究中，作為預充液的5%葡萄糖與庫血相比，可以降低對紅細胞的機械損傷（Zuhdi et al 1961）,并且對術中和術后利尿有積極作用（Cooley et al.,1962）。主要成分為葡萄糖的晶體液被證實可以降低圍手術期液體需要量和減少

5、手術后液體潴留的功能（Mets和 Keats er al.,1991）。然而，葡萄糖用作預充液也有其弊端。因為葡萄糖的代謝對血漿碳酸鹽有稀釋效應，會導致代謝性酸中毒（Ing et al,1977）。甚至，由于體外循環的作用會導致血糖和胰島素濃度上升（Hewitt et al,1972），增加葡萄糖的含量而顯著升高血糖水平，這對糖尿病人影響很大（Mills er al,1973）。近來越來越多的實踐證實，含血糖的預充液可能會引發與體循環相關的神經并發癥的風險。雖然這一說法現在還缺乏臨床驗證（Hindman,1995;Metz,1995）。這種臨床癥狀的缺乏可能是因為被臨床體外循環的低溫保護效應所

6、掩蓋（Martin et al,1994）。1.2平衡晶體液：平衡晶體液的pH值為中性，電解質離子濃度近似于機體血漿。乳酸林格溶液，或哈特曼溶液都是一種典型的平衡晶體液，其中含有的乳酸可作為碳酸鹽的來源（Tobias 和 Fryer,1981）。但是對糖尿病人使用大量含乳酸的液體時應多加注意，因為乳酸可以通過糖異生途徑轉化成體內的葡萄糖（Thomas 和 Alberti,1978）。還有一個平衡晶體液就是plasmolyte 氏液，它含有葡糖酸鹽和醋酸鹽，二者都是碳酸氫鹽來源的，這是一個重要的細胞內能量轉移過程（Khan et al,1973）和心肌三磷酸腺苷代謝過程（Storm 和 Zimm

7、erman,1997）。1.3甘露醇：甘露醇是高滲透性，低分子量的晶體液，臨床上作為利尿藥廣泛應用（Lant,1985）。作為擴容劑，甘露醇是主動的將毛細血管內液體引入血漿，然后甘露醇迅速擴散到組織間液，通過從細胞內獲取水而使整個外室液體容量上升。甘露醇的優勢是其對腎功能具有保護作用。成人的體外循環預充液中含有10g甘露醇，與控制組沒有使用甘露醇作為預充液的病人相比，這僅是為了提高循環階段的瞬態利尿（Fisher et al,.1998）。然而，當預充液中甘露醇的含量提高到20g時，其利尿效果與控制組和使用含有10g甘露醇預充液的組相比利尿效果顯著增加，并且這種利尿效果在后循環期間可以繼續維持

8、三個小時。此外，病人使用含有30g甘露醇的預充液會有更強的利尿效果，并可以維持四小時。甘露醇的利尿效果可持續長達12小時直到病人到達重癥監護病房，盡管此時甘露醇晶體已從體內清除。表6.2體外循環溶液的理化性質 （膠體）5%白蛋白10%右旋糖酐-40 6%右旋糖酐-703.5%尿素明膠3%琥珀酰明膠6%羥乙基淀粉10%羥乙基淀粉分子量 （daltons）69，00040，00070,00035,00035,000450,000264,000數均分子量（daltons）69,00025,00039,00015,00014,00071,00063,000滲透壓（mosm/kg）30030830830

9、2_310354膠體滲透壓（mmHg）19-2016078_25-3055-60濃度半衰期（hours）_2.525.52.5_25.52.5擴容持續時間（h）2-82-126-482-4_6-242-12消除17d12-45h_168h168h24-67 d1.9d（部分引自Tobias和Fryer(1981) 和Mishler（1984）.）2、膠體溶液：為了維持體外循環階段的高水平膠體滲透壓，一些膠體溶液也被用作預充液。幾十年前，人血清白蛋白取代含血預充液，實現了使用無血預充液的心內直視術。然而，例如傳播病毒以及高成本這類潛在問題也是存在的，這促進了其它人工膠體溶液的使用，如右旋糖酐，明

10、膠，以及近來更常使用的羥乙基淀粉。這些物質的理化性質如表6.2所示。2.1白蛋白：白蛋白是一種天然的膠體成分，分子量約69,000道爾頓（Brown et al,.1979）。在生理條件下，血漿膠體滲透壓的維持75-80%來源于白蛋白，白蛋白還有維持機體血漿容量的功能。當作為預充液使用時，白蛋白通常與其它晶體液聯合使用。白蛋白作為預充液的使用量通常是根據輸入晶體液引起的細胞內膠體滲透壓下降所需的補充量來計算的。然而，雖在理論上白蛋白有維持膠體滲透壓的好處，但一項隨機研究表明，在體外循環中添加200ml的25%白蛋白并不利于維持術中液體平衡，心肺功能和腎功能。白蛋白除了有維持體液平衡的好處外，據

11、報道還能防止蛋白質變性，這是血液物質在體外循環中相互作用的結果（Kurusz et al,.1982）。此外，最近一項研究表明向預充液中添加低濃度白蛋白（向2000ml的預充液中添加入3ml25%濃度的白蛋白），可降低循環中的血小板損失（Palanzo et al,.1999a）。白蛋白對血小板的保護作用甚至比肝素涂層體外循環的效果還顯著（Palanzo et al.,1999b）。作為人體的血液成分，白蛋白可引起變態反應或過敏反應，也有傳播病毒的風險（McClelland,1998）。鑒于以上原因，且白蛋白十分昂貴，一些混合膠體液比白蛋白使用的更為廣泛。2.2右旋糖酐類：右旋糖酐類也是一種自

12、然膠體，平均分子量約40,000（右旋糖酐-40）或70,000道爾頓（右旋糖酐-70），右旋糖酐分子是一種聚糖，由腸膜明串珠菌代謝蔗糖產生。右旋糖酐-40的膠體滲透壓是血漿的2倍高，所以有很強的從血管外向血管內腔轉移水份的能力。因每升溶液中含有的膠體是幾乎是右旋糖酐-70的兩倍，10%右旋糖酐-40比右旋糖酐-70有更強的擴容效果。但是，因右旋糖酐-40分子量小，很容易被腎臟代謝清除，故其效果不能維持很長時間。作為體外循環的預充液，右旋糖酐可降低血液粘性和防止微循環中白細胞的粘附（McGrath et al.,1989）。因右旋糖酐可干擾止血，每日注射總劑量不得超過1.5g。這一劑量在做體外

13、循環的病人中尤其應該限量使用，這是因為這些病人正在使用肝素。右旋糖酐也可引起過敏反應，但其發病率比明膠低得多（Ring和Messmer,1977）。2.3明膠：明膠是由牛膠原制成，平均分子量在30,000到35,000道爾頓之間。用作體外循環預充液的明膠有兩種：尿素明膠和琥珀酰明膠。前者是六甲基二異氰酸酯的多肽交聯物，而后者加入琥珀酸酐改良，稱為琥珀酰明膠或改良液體明膠。改良的結果是使電位點降低，相應的凈負電荷增加，使得在循環中保留時間顯著延長（Van der Lindon 和Schmartz,1992）。這兩種明膠的重要差別是：尿素明膠含有鈣，這是因為血栓形成不應與抗凝血混合。此外，應用尿素

14、明膠作為預充溶液會升高血漿鈣離子濃度（Himpe er al.,1991）,體外循環的終末階段的高鈣濃度可導致冠狀動脈血管收縮（Engleman et al.,1984）。雖然明膠原本對血凝沒有負面影響（Himpe et al.,1991），但是近期的多項研究表明明膠對健康自愿受試者（De Jonge er al.,1998）和進行體外循環治療的病人（Tigchelaar et al.,1997）的血凝都有消極影響。尤其是當病人在術中使用總劑量超過3.5L的明膠時這一現象更明顯（Tabuchu et al.,1995）。明膠的另一個缺點是與其它人造膠體混合使用時引發過敏反應的幾率相當高（Lax

15、enaire et al.,1994）。2.4羥乙基淀粉：羥乙基淀粉是一種合成的膠體，來源于支鏈淀粉，由羥乙基化葡萄糖聚合物組成。羥乙基淀粉的理化性質可以用平均分子量和分子替代率來衡量，即生產過程中羥乙基取代葡萄糖的替代率。例如，羥乙基淀粉的平均分子量約為450,000道爾頓，分子替代率約為0.7，故標為450/0.7。 同理，噴他淀粉標為200/0.5，即含有相對較低的分子量約250,000道爾頓，和相對較低的替代率約0.5。從原理上講，羥乙基淀粉的平均分子量取決于其膠體效應，而分子替代率決定其半衰期和在體內的藥物代謝動力。所以，與那些有較高平均分子量和替代率的淀粉相比，羥乙基淀粉平均分子量

16、和替代率較低，有較高的膠體滲透壓，在血漿內有較短的半衰期。羥乙基淀粉（450/0.7）最初是在1975年被用作體外循環預充液，被認為是一種安全高效的晶體預充液（Lee et al.,1975）。作為一種膠體預充液與白蛋白相比，羥乙基淀粉對心外科病人有類似臨床擴充血容量的效果（Kirklin er al.,1984;Sade et al,.1985）,誘發過敏反應的幾率低（Palanzo et al.,1982）。然而，羥乙基淀粉可滯留在網狀內皮系統可損害血凝系統功能（Stump et al.,1985;Treib et al,.1996a）。在20世紀八十年代末期，中等分子量大小的羥乙基淀粉（

17、200/0.5噴他淀粉）也被用做體外循環預充液（London et al,.1989），而且近年來使用得越來越多，尤其是在歐洲（Treib et al.,1999）。然而，關于200/0.5淀粉溶液對凝血系統的損害也有報道（Mortelmans et al.,1995）。近期，一種新的130/0.4羥乙基淀粉已問世，它具有更好的代謝消除率（Waitzinger et al,.1998）。這種新的中等大小分子量有提高血凝功能的淀粉，初步消除用這種淀粉溶液作為預充液會極大的升高做體外循環的病人的血管性血友病因子的濃度（Van Oeveren er al.,1999）。進一步觀察表明對做心外科手術術

18、中的病人使用量達3L時也是安全可靠的（Gallandat Huet,unpublished observation）。三、預充液和血液稀釋向體外循環中添加不含血的預充液會導致血液稀釋。因此，機體氧運輸會因紅細胞濃度下降而受影響，同時，因血漿蛋白的濃度下降而降低血漿膠體滲透壓。1、維持體充氧充足體充氧取決于通過血液稀釋將氧運輸到各種器官和組織。在正常自愿者中，當由于心輸出量增加使血液稀釋到10g/dL時氧運輸仍可持續（Woodson et al.,1978）。體外循環的病人，其氧運輸不僅受血液稀釋水平的影響，還受心肺機輸出量和低溫水平的影響。低溫下體內氧的消耗會略有下降，故總體需氧量也隨之下降。

19、溫度下降時氧在血漿中溶解度上升。據推測當體溫下降到30時，機體需氧量急劇下降到正常水平的50%，體溫為20時需氧量只為正常水平的20%（Gott et al.,1962）。然而，體溫降低時血液粘度上升，故可增加全身血管阻力，降低組織氧運輸。這種影響可通過血液稀釋，以及流變學特性和輸出量的改善而緩解。2、維持血管內的膠體滲透壓膠體滲透壓的壓力阻止自由移動的水分子和鹽通過毛細血管半透膜。在生理情況下，因毛細血管膜不允許血漿蛋白從血管內向間質中轉移，從而使血管內的膠體滲透壓高于間質。毛細血管內外的膠體滲透壓的不平衡引起了靜水電壓的不平衡，而后者是可以調節的（Starling,1896）。就理論而言，

20、理想的人造膠體作為預充液應該對血漿膠體滲透壓有效，粘度近似于血漿。然而，實際上膠體的平均分子質量（Mw）和數均分子量（Mn）都存在一定的差別（見表6.2）。因為大分子對測量效果的影響大于小分子，故平均分子質量通常低于數均分子量（Van der Linden and Schmartz,1992）。白蛋白溶液分子大小均一，所以其Mw 和Mn一樣大。相反，人造膠體的Mw和Mn總有差異，這是因為在化學反應過程中有不同大小和形狀的顆粒參與反應。這一特點在理論上具備以下優點：小分子物質可以降低血液的粘度，促進血液流量分布；大分子物質延長其擴容血量的效果。在體外循環過程中，血漿膠體滲透壓會因血液稀釋而降低。

21、這種情況在晶體以高比例加入預充液時無法避免。血管內膠體滲透壓低可導致血管內的水分子向間質轉移，從而導致組織水腫。正常膠體滲透壓參考范圍為25-30mmHg（Weil et al.,1974）。然而，進行體外循環的病人耐受滲透壓水平為15-16mmHg，且不致產生組織水腫和器官功能障礙（Schupback et al.,1978）。近期一項研究對三種膠體對膠體滲透壓的影響做了比較（Tigchelaar et al.,1998）。使用明膠作為預充液的病人整個手術過程中膠體滲透壓維持狀況良好。而使用含羥乙基淀粉或人白蛋白的預充液的病人在注入晶體預充液后膠體滲透壓有下降。術中發現膠體滲透壓最低水平達1

22、2.8mmHg，但是這三組實驗的病人在重癥監護病房內經6小時的體外循環后膠體滲透壓都回升至20mmHg基準線左右。也發現有進行過體外循環且術后沒有出現任何問題的病人，其膠體滲透壓在術中低至9mmHg的例子（Hoeft et al.,1991）。然而在術后有潛在肺功能障礙的病人中，如此低的膠體滲透壓水平最好應避免。3、血液稀釋的優點對進行體外循環的病人而言血液稀釋最顯著的好處是可直接避免同源血作為預充液，與將血液作為預充液相比，用不含血預充液對血液稀釋可降低術后腎功能衰竭、肺功能不全、血栓栓塞以及同源血輸血引發的并發癥。因為血液稀釋逐漸被人們視為一種安全有效的方法應用于心外科手術病人，所以對作為

23、預充液使用的捐贈血的需求也急劇下降了。此外，血液稀釋可降低血液粘度，增加組織灌注量從而減少全身血管阻力。因此，機體代謝增強，不會有顯著的代謝性酸中毒癥狀。四、機體對預充液的反應1、預充液引發的過敏反應最初膠體被引入臨床作為擴容物質時，各種合成膠體的過敏反應源性都已有很詳盡的記錄。典型的過敏反應癥狀包括皮膚潮紅，蕁麻疹，心動過速，低血壓。甚至會危及生命，如出現休克和心臟停搏。一般來說，這些合成膠體引發過敏反應的可能性較低，大約為0.033%。據德國的一項大規模的研究調查顯示，其中200,906例注射膠體溶液31家醫院中（Ring 和Messmer,1977），因右旋糖酐引起的不適癥為0.008%

24、明膠為0.038%，羥乙基淀粉為0.006%。在法國進行多中心研究中顯示的過敏比例卻比較高，不適癥在19,593例病人中達0.129%（Laxenaire et al,1994）。各種合成膠體的過敏反應的癥狀各有差別。右旋糖酐的過敏率為0.273%，明膠為0.345%，羥乙基淀粉為0.058%，對天然成分白蛋白的過敏則為0.099%。根據定義，過敏反應和變態反應的臨床癥狀相似，但它不是一種抗原與抗體之間的間接免疫反應。然而，據報道過敏也包含著一種特殊的抗體與合成膠體的反應（Hedin et al.,1976;Hedin et al.,1979;Kreimeier et al.,1995）。在健

25、康自愿受試者或外科手術中注射過右旋糖酐的病人中有70%的人有抗體與右旋糖酐的反應（Hedin et al.,1976）。這些葡聚糖反應性抗體主要屬于IgG（Kraft er al.,1982），可能會引起臨床上類似變態反應癥狀的復雜免疫過敏反應（Laubenthal和Messmer,1992）,右旋糖酐引起的過敏反應可以成功的用一種叫做haptan藥物防治，它可與抗體結合形成haptan-抗體復合物（Ljungstrom er al.,1988）。隨著haptan的禁止使用，右旋糖酐引發的過敏反應發病率也隨之降低（Ljungstrom，1993）。雖然抗體與未加工明膠原料的反應在動物和人體都有

26、發現，但抗體能與尿素明膠或琥珀酰明膠反應在文獻中還沒有明確記載（Mishler,1984）。過去人們通常認為羥乙基淀粉與抗體沒有反應（Kraft er al.,1992），而最近一項報道指出，在主動脈手術的病人中有發現高滴度的羥乙基淀粉抗體反應物（Kreimeier et al.,1995）。2、凝血和止血無論是晶體或是膠體預充液都會對正常凝血系統和止血有干擾。當大劑量使用預充液時這種作用將更加明顯。因凝血因子濃度的降低，可能會引起某種凝血病，并且由于血液稀釋而有損止血系統。然而，在使用血液稀釋的早些年里，人們發現使用晶體溶液稀釋血液實際上可以促進血凝（Tocnatins et al.,195

27、9）。血液稀釋引起的這種高凝狀態是晶體稀釋劑的獨特特性，所有的晶體溶液都有類似效應。血液稀釋促進血凝的機制主要在于血漿凝血酶和抗凝血酶濃度的不平衡，這種不平衡是抗凝血酶的功能相對降低結果（Ruttmann et al.,1996）。近期對于健康自愿受試者進行的一項研究進一步證明，注射1000mL的生理鹽水30分鐘后受試者的血小板凝集顯著上升，血小板上升的同時循環中的抗血凝酶顯著下降，這種明顯的變化不是僅血液稀釋就可以解釋的（Ruttmann et al.,1998）。一些膠體液對術后止血的損害的臨床意義更為重要。右旋糖酐可影響抗凝血因子（因子）和血小板功能，所以可作為抗血栓劑用于預防深部靜脈血

28、栓形成（Aerg et al.,1979;Fredin et al.,1989）,鑒于以上右旋糖酐對凝血系統的抑制作用，其使用的限制劑量通常是1.0-1.5g/體重（Mishler,1984）。雖然早些年人們認為明膠對血凝系統沒有反作用（Himpe et al.,1991）,但它可降低抑肽酶對心外科手術病人的止血效應（Tabuchi et al.,1995）。白蛋白被用作預充液時，抑肽酶可顯著降低病人術后失血。但是當病人使用明膠作為預充液時抑肽酶的這種凝血效應就不明顯了。明膠對于止血的抑制作用主要是減弱了循環階段瑞斯托霉素誘導的血小板凝集功能。明膠和白蛋白的血小板凝集能力都是由ADP誘發的（T

29、igchelaar et al.,1997）。明膠對于斯托霉素誘導的血小板凝集的抑制作用在注入1L明膠血漿代用品的自愿受試者上得到了證明（De Jonge et al.,1998）。注入明膠后血管性血友病因子和瑞斯托霉素聯合因子的循環水平都有顯著下降，明膠損害初級止血受血管性血友病因子的調節。羥乙基淀粉對血凝和止血的影響在早些年開始使用時就早有認識，有降低血小板功能和延長出血時間的現象（Thompson和Gadsden,1965;Lewis et al.,1966）。羥乙基淀粉對凝血的負面影響主要是基于其理化性質，這與右旋糖酐對凝血的影響十分相似。羥乙基淀粉的顯著抑制效應主要在于凝血因子（Strauss,1981;Stump et al.,1985）。據報道，羥乙基淀粉可誘發型血友病樣綜合征，可顯著降低凝血因子的促凝血作用，降低血管性血友病因子抗原以及凝血因子相關的瑞斯托霉素聯合因子的功能（Sanfelippo et al.,1987;Treib et al 1996a）。高分子量的淀粉（450/0.7）對凝血系統的損傷比分子量相對低的淀粉溶液（200/0.5）要大（Strauss et al.,1988;Boldt et al.,1993;Treib et al.,1996b）。羥乙基淀粉對凝血的不利影響（高失血）在使用200