1、12藥物性肝損傷發病率高世界范圍內，每年藥物性肝損的發病率為13.9/100000-24.0/1000001美國：藥物性肝病發生率約占急性肝功能衰竭的13%1我國：藥物性肝病發生率占急性肝炎住院病例的10%21.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257.2.厲有名. 中華肝臟病雜志.2004;7(12):445-446.3藥物性肝損傷患者年齡構成比40歲以上者居多構成比(%)Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-25740歲以上患

2、者占74.1%4眾多藥物均可導致藥物性肝損傷導致藥物性肝損傷的前三類藥物為中草藥、抗結核藥及抗腫瘤藥構成比(%)回顧性調查2000年5月至2010年5月浙江安吉人民醫院梅西分院和浙江大學附屬第一醫院治療藥物性肝炎124例患者的臨床資料，探討藥物性肝損害的病因與臨床表現江文華等. 中國醫刊.2012;47(6):58-59中草藥抗結核藥抗腫瘤藥解熱鎮痛藥 鎮靜及抗精神病藥抗真菌藥心血管藥 抗甲狀腺功能亢進藥降糖藥降脂藥其他5中藥制劑嚴重損害各臟器器官中藥對各臟器器官的危害嚴重如壯骨關節丸、雷公藤、黃藥子易引起肝損害烏頭堿類中藥、博落回、蟾蜍對心臟的毒性較大中藥針劑易引起過敏反應雷公藤口服中毒多伴

3、有多器官損害王愛民.中藥新藥與臨床藥理.2003;14(6):424-426.6硫普羅寧可引發過敏性休克等不良反應過敏性休克呼吸困難致咳嗽致腮腺腫大致高熱致上腹部疼痛致腎病綜合征致皮疹硫普羅寧不良反應米延起.中國誤診學雜志.2008;8(18):4527-4528.7聯合化療可加重肝損害5-氟尿嘧啶+環磷酰胺+阿霉素：能加重肝損害出現率6-巰基嘌呤+阿霉素：30%左右的肝損害出現率，組織學特征多為 肝內膽汁淤積和肝細胞壞死白消安+6-硫代鳥嘌呤：結節性再生性增生發生率較高8藥物性肝損傷的機制藥物直接細胞應激反應直接線粒體功能抑制藥物直接細胞應激反應直接線粒體功能抑制免疫反應外源性途徑環境因素年

4、齡、性別、飲酒、潛在疾病遺傳因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗體，TNF-A,線粒體DNA突變細胞凋亡細胞壞死初始損傷線粒體通透性轉變肝細胞死亡內源性途徑1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-2572.李子俊等.中華肝臟病雜志.2012;20(3):163-166 3.賴榮陶等.中華醫學雜志.2012;92(25):1789-17929藥物導致肝損傷的主要作用部位藥物主要作用于肝臟細胞的細胞膜、肝小管、內質網、囊泡、線粒體等部位，或通過誘導細胞的凋亡，從而導致肝損傷L

5、ee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.10藥物性肝損傷的病理組織表現A：正常肝細胞B：曲格列酮誘導的損傷：肝小葉排列紊亂，顯示氣球樣變性C/D：甲氧芐啶/磺胺甲噁唑誘導的損傷：膽管損害E：對乙酰氨基酚過量誘導的損傷：小葉中心壞死F：HIV病毒感染合并乳酸酸中毒：細胞小囊泡聚集，中度炎癥浸潤Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.藥物性肝損傷可采用多種的治療措施中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組.中華消化雜志.2007;27(11):765-767.停藥洗胃支持藥物治療人工肝治療的關鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物服大量肝

6、毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導污；可采取血液透析、利尿等措施加強支持療法，維持內環境穩定，維護重要器官功能，促進肝細胞再生應用特殊解毒劑和(或)防治肝損傷藥物(如還原型谷胱甘肚、S-腺苷蛋氨酸、甘草酸銨、必需磷脂等)重癥患者出現肝功能衰竭時，建議采用人工肝或緊急肝移植治療112022-3-18什么是保肝？預防肝功能損害延緩肝病進程保護肝細胞恢復肝功能指標血液、腫瘤科消化科普外科，肝膽外科感染科122022-3-18什么是血液科的保肝？保肝保肝血液科-我的學科我做主有肝病既往史未發生DILI發生DILI保護肝細胞，恢復肝功預防肝功能損害恢復肝功能指標132022-3-18指南推薦對藥物性肝損，除

7、了對因治療，比如停相關藥物等，推薦使用解毒藥物或/和防肝損傷藥物，比如S-腺苷蛋氨酸。142022-3-18共識推薦血液病患者藥物性肝損傷的預防和規范化治療專家共識保肝藥物選擇原則：保肝藥物選擇原則：1.簡化用藥：簡化用藥：目前臨床醫生往往同時使用多種保肝藥物。一方面，藥物作用機制可能雷同造成浪費；另一方面，多種藥物進入體內，反而加重肝臟負擔。最好選擇最好選擇1種多重作用機制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多種途徑種多重作用機制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多種途徑保護肝細胞，又具備保護肝細胞，又具備抗膽汁淤積抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。作用，是較理想的選擇。2.療效確切：療效確切：最好選擇

8、臨床療效經循證醫學證實的藥物，如腺最好選擇臨床療效經循證醫學證實的藥物，如腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧和甘草類等。苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧和甘草類等。152022-3-18 喜美欣腺苷蛋氨酸的三大作用機制增加膽汁的流動和排泄轉甲基促進膜磷脂合成恢復肝細胞膜流動性增加Na+-K+-ATP酶活性修復肝細胞抗氧化膽汁酸轉硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸鹽SAMe 轉丙氨基促進肝細胞復制、組織再生半胱氨酸膽汁攝取膽汁分泌TNF IL 10炎癥纖維化解毒保肝退退黃黃保保肝肝162022-3-18 腺苷蛋氨酸具有多重作用機制解毒、抗氧自由基保護細胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎癥介質、細胞因

9、子機制不詳？磷脂酰膽堿硫普羅寧甘草甜素制劑腺苷蛋氨酸還原型谷胱甘肽茵梔黃、苦黃增加膜的流動性12345172022-3-18恢復肝細胞膜恢復肝細胞膜的完整結構的完整結構ALTAST血液中ALT/AST降低阻止ALT/ AST溢出恢復肝細胞膜屏障作用抵御了肝細胞對有害物質的耐受性提高了營養物質和電解質跨膜交換,增加了酶類活性解毒功能改善代謝功能改善有效恢復有效恢復肝功能肝功能保肝治療意義在于通過修復生物膜、抗炎和抗纖維化改善肝組織保肝治療意義在于通過修復生物膜、抗炎和抗纖維化改善肝組織保肝意義：修復細胞膜，恢復肝功能182022-3-18腺苷蛋氨酸5-羥色胺多巴胺合成情緒改善獨特作用機制使用后情

10、緒改善SAMe 另一臨床獲益: 調節情緒作用2013版指南特別指出：SAMe具有情緒調節作用，可以影響多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺的代謝，增加神經遞質的合成，以緩解慢性疾病患者的情感障礙。且研究發現SAMe可調控肝細胞的生長，對肝細胞的凋亡應答也有一定調控作用，還可抗炎和抗纖維化。192022-3-1872例銀屑病男性患者單獨接受環孢素（10 mg/kg/d 60d）治療（n=36）環孢素(10 mg/kg/d 60d)+SAMe (400mg/day)治療,（n=36）肝毒性生化指標隨機Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl met

11、hionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.SAMe預防藥物導致肝功能損害預防藥物導致肝功能損害202022-3-18SAMe有效預防和治療環孢霉素對肝臟的毒性72例使用環孢霉素患者，一組單用環孢霉素，一組接受同等劑量環孢霉素治療同時靜脈應用S-腺苷蛋氨酸400mg/天治療。Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug

12、Invest 2002;22:191-195.212022-3-18Csy A 組Csy A+SAM組Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195. SAMe有效預防和治療環孢霉素對肝臟的毒性222022-3-18腺苷蛋氨酸有效預防化療引起的肝損傷腺苷蛋氨酸顯著降低貝伐單抗聯合奧沙利鉑化療患者AST和ALT水平濃度(U/L)P=0.02P0.00178例貝伐單抗聯合奧沙利鉑化療的結直腸

13、癌患者，接受或不接受SAMe(400mg bid po)治療,評估腺苷蛋氨酸對化療所致肝毒性的預防作用Vincenzi B et al. Support Care Cancer.2012;20:135139232022-3-18腺苷蛋氨酸預防給藥，保障化療的正常進行腺苷蛋氨酸預防給藥顯著降低化療延遲的發生率患者百分比(%)P=0.042P=0.05178例貝伐單抗聯合奧沙利鉑化療的結直腸癌患者，接受或不接受SAMe(400mg bid po)治療,評估腺苷蛋氨酸對化療所致肝毒性的預防作用Vincenzi B et al. Support Care Cancer.2012;20:13513924

14、2022-3-18腺苷蛋氨酸對藥物性肝損傷的作用藥物臨床特征SAMe作用雌激素口服避孕藥/妊娠期肝內膽汁郁積預防/逆轉氯丙嗪精神藥物引起的肝損傷預防/逆轉對乙酰氨基酚藥物性肝損/急性肝功能損傷預防/逆轉環孢霉素A環孢霉素A引起的肝毒性預防乙醇酒精性肝病, 肝纖維化預防/逆轉四氯化碳肝纖維化預防/逆轉Carubbi F et al. Hepatology 1995;22(p12):400A2526眾多權威共識一致推薦 SAMe治療藥物性肝損傷血液病患者藥物性肝損傷的預防和規范化治療專家共識血液病患者化療后發生藥物性肝損傷，應用SAMe顯著降低ALT、AST、-GT、TBiL(證據等級I類)膽汁淤

15、積性肝病診斷治療專家共識藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中20%-25%為膽汁淤積型肝損傷，治療用藥應盡量簡化，SAMe治療藥物性肝損傷療效確切急性藥物性肝損傷診治建議(草案)應用特殊解毒劑和(或)防治肝損傷藥物(如SAMe)等1.血液病患者藥物性肝損傷的預防和規范化治療專家共識.中華血液學雜志.2012;33(3):252-256.2.膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識.中華實驗和臨床感染病雜志.2009;3(4):474-487.3、陸倫根，主編.膽汁淤積性肝3.中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組. 急性藥物性肝損傷診治建議(草案).中華消化雜志.2007;27(11):765-76