1、 2015年藥物性肝損傷診治指南 .定義藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷。已知1100多種藥物引起DILI抗腫瘤藥物激素類藥物解熱鎮痛藥DS抗感染藥物生物制劑TCM心血管藥物NM代謝性疾病用藥神經系統用藥抗結核藥物HP相關概念TCM 是指在我國中醫等傳統民族醫藥學理論指導下生產和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中成藥。NM 是指應用現代醫藥理論和技術制備的天然藥用物質及其制劑。2014年美國

2、胃腸病學會（ACG）出臺了全球首個針對特異質型DILI（IDILI）的臨床指南涉及涉及DILIDILI的風的風險因險因素、素、診斷診斷/ /鑒鑒別診別診斷、斷、再激再激發、發、治療治療等各等各方面方面背景背景流行病學流行病學危險因素危險因素發病機制發病機制臨床分型和表現臨床分型和表現實驗室、影像學和病理檢查實驗室、影像學和病理檢查診斷、鑒別診斷診斷、鑒別診斷治療治療預后預后預防、管理和展望預防、管理和展望藥物學肝損害的流行病學2002年法國報道DILI 年發病率約為13.9/100 0002013年冰島報道DILI年發病率約為19.1/100 000美國在新英格蘭雜志報道： 占住院肝病患者的2

3、%-5% 占成人肝病患者的10% 占爆發性肝衰竭的25%-50% Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739 藥物學肝損害的流行病學我國DILI 占住院肝病患者的1%-5% 急性肝炎患者的10% 占爆發性肝炎患者的12.2% 我國目前報道的DILI發病率主要來自相關醫療機構的住院或門診患者，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%；由于缺乏面向普通人群的大規模DILI流行病學數據，故尚不清楚DILI在人群中的確切發病率。引起引起DILIDILI的藥物的藥物8藥物藥物比例（比例（%）傳統中藥傳統中藥23抗感染藥抗感染藥17.6抗腫瘤藥抗腫瘤

4、藥15激素類藥激素類藥 14心血管藥心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑免疫抑制劑4.7鎮靜和神經精神藥物鎮靜和神經精神藥物2.6 中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致 DILl 多以化療聯合用藥多見。兩類文獻中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20左右，單獨報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。 NSAIDs肝毒性肝毒性對乙酰氨基酚-通常通常1g以下不發生肝損；以下不發生肝損； 5g肝損發生率很??；肝損發生率很??； 10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭；藥物名稱藥物名稱發生頻率發生頻率主要病變主要病變毒性機制毒性機制 潛伏期潛伏期對乙酰

5、氨基酚對乙酰氨基酚劑量相關劑量相關壞死壞死直接毒作用直接毒作用1 13 3天天阿司匹林阿司匹林劑量相關劑量相關 壞死（局灶）壞死（局灶） 直接毒作用直接毒作用數周數周雙氯芬酸雙氯芬酸少見少見壞死壞死免疫易感性免疫易感性數周數周 數月數月布洛芬布洛芬罕見罕見壞死壞死免疫易感性免疫易感性1 15 5周周萘普生萘普生罕見罕見壞死壞死？1 15 5周周危險因素危險因素宿主因素宿主因素遺傳因素遺傳因素非遺傳因素非遺傳因素藥物因素藥物因素化學性質、相互作用化學性質、相互作用環境因素環境因素飲酒飲酒危險因素危險因素1. 宿主因素包括遺傳學因素和非遺傳學因素。 遺傳學因素遺傳學因素：主要是指藥物代謝酶、藥物轉

6、運蛋白和人類白細胞抗原系統（HLA）等的基因多態性與DILI相關。不同種族的患者對DILI的易感性可能存在差異。 非遺傳學因素非遺傳學因素：年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素。冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發生率相對較高的一個因素。性別：女性可能對某些藥物，如米諾環素、甲基多巴等表現出更高的易感性，且易于呈現慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點。TCM-NM-HP-DS引起的肝損傷在女性中也更多見。危險因素妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發性肝炎，病死率高，FDA已給

7、予黑框警示?；A疾?。河新愿尾』A的患者更易發生DILI的證據有限。但一旦發生，出現肝功能衰竭甚至死亡的風險更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結核藥發生DILI的風險。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者對DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發生風險增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的風險。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴重程度獨立相關。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可

8、能危險因素。危險因素2.藥物因素 化學性質、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風險增加不容忽視的因素，如當抗結核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或對乙酰氨基酚等藥物同時使用時，DILI的發生率將增加。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發生風險的重要因素。危險因素3.環境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風險。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性耐受性：是指藥物治療期間未出現

9、肝損傷的生化學證據。適應性：是指藥物治療期間出現肝損傷的生化學證據，但繼續用藥生化學指標恢復正常。易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現DILI，且不能呈現適應性緩解。肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性的不同反應。發病機制發病機制16藥物藥物 毒性代謝物毒性代謝物 肝損害（固有型肝毒性）肝損害（固有型肝毒性）n藥物直接肝毒性藥物直接肝毒性n藥物間接肝毒性藥物間接肝毒性藥物的直接肝毒性可進一步引起免疫和炎癥應答等其他肝損傷機制藥物在肝內生物轉化藥物在肝內生物轉化 肝毒性藥物（特異質型肝毒性）肝毒性藥物（特異質型肝毒性）n超敏反應超敏反應n代謝特異質性代謝特異質性肝肝

10、免疫損傷免疫損傷毒性損傷毒性損傷發病機制固有型肝毒性特點：短期內（數日）引起急性肝損害劑量相關個體敏感性無關復制成動物模型多可預測性發病機制 固有型固有型釋出釋出酶類酶類藥物藥物大分子蛋白共價結合大分子蛋白共價結合肝細胞肝細胞P450親電子基團親電子基團自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2） 膜破壞膜破壞 釋出溶酶體酶釋出溶酶體酶損害肝細胞結損害肝細胞結構和功能構和功能Ca+自穩機制自穩機制膜泵系統膜泵系統線粒體線粒體細胞骨架破壞細胞骨架破壞細胞死亡細胞死亡發病機制特異質型肝毒性特點：特異質型肝毒性特點：劑量無關劑量無關個體敏感性有關個體敏感性有關很難復制模型很難復制模型引起肝病潛伏期變化大（

11、數月）引起肝病潛伏期變化大（數月）僅在少數患者產生肝損傷僅在少數患者產生肝損傷發病機制特異質型特異質型 氯烷氯烷 異煙肼異煙肼 苯妥英鈉苯妥英鈉 阿奇霉素阿奇霉素 氯丙嗪氯丙嗪特定個體形成藥物代謝酶活性特定個體形成藥物代謝酶活性毒性代謝物毒性代謝物常伴有發熱、關節痛、皮疹、酸性細胞常伴有發熱、關節痛、皮疹、酸性細胞（過敏機制）（過敏機制） 結合肝細胞表面大分子物質抗體結合肝細胞表面大分子物質抗體新抗原新抗原 損傷肝細胞損傷肝細胞病理病理病理24DILI的臨床分型基于發病機制的分型：固有型DILI和特異質型DILI（IDILI）超敏性：通常起病較快（用藥后16周），臨床表現為發熱、皮疹、嗜酸性粒

12、細胞增多等，再次用藥可快速導致肝損傷。自身免疫性：發生緩慢，體內可能出現多種自身抗體，可表現為慢性自身免疫性肝炎（AIH）或類似原發性膽汁性膽管炎（PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等表現。特異質型DILI免疫特異質性DILI遺傳特異質性DILI超敏性自身免疫性DILI的臨床分型基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI慢性DILI定義為：DILI發生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據。急性DILI占絕大多數，其中6%20%可發展為慢性。膽汁淤積型DILI相對易于進展為

13、慢性。DILI的臨床分型基于受損靶細胞類型的分型：肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型肝損類型肝損類型ALT或或ALP R（ALT實測值實測值/ALT ULN）/（ALP實測值實測值/ALP ULN）肝細胞型肝細胞型僅有僅有ALT正常上限正常上限2倍倍 或或 R 5膽汁瘀積型膽汁瘀積型僅有僅有ALP正常上限正常上限2倍倍 或或 R 2混合型混合型ALT、ALP均均正常上限正常上限2倍倍 和和 R 25肝血管損傷型肝血管損傷型 若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異?！盌ILI的臨床表現急性急性DILI 臨床表現通常無特異性 潛伏期差異很大，可短至1至數日、長達數月

14、多數患者可無明顯癥狀 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區脹痛及上腹不適 淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等 少數患者發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、關節酸痛等過敏 表現，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現 病情嚴重者可出現ALF或SALFDILI的臨床表現慢性DILI在臨床上可表現為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數患者還可出現肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現。實驗室、

15、影像和病理檢查實驗室檢查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR新的生物標志物 目前僅有吡咯-蛋白加合物對土三七、N-乙?；?對-苯醌亞胺（NAPQI）和對乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物對APAP引起的肝損傷具有特異性，其他如CK-18Fr、高遷移率族B1蛋白（HMGB1）、miR-122等多種新的或潛在生物標志物對DILI診斷和預后判斷的價值尚不確定。影像 超聲、CT、MRI 、ERCP病理檢查病理檢查臨床和實驗室檢查仍不能確診，尤其AIH仍不能排除時停藥后，生化指標仍持續上升或出現肝功能惡化的其他跡象停藥1-3個月，生化指標未降至峰值的50%或更低懷疑慢性DILI或伴其他慢性肝?。?/p>

16、CLD）時長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤診斷和鑒別診斷診斷難點：診斷難點：發病發病時間差異太大時間差異太大臨床表現與用藥關系隱蔽臨床表現與用藥關系隱蔽所謂所謂病因未定肝炎，非甲病因未定肝炎，非甲非戊肝炎非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷無很好確診方法和診斷標準標準診斷成立必須同時具備以下三點：診斷成立必須同時具備以下三點： 1.用藥史；用藥史； 2.肝損傷；肝損傷； 3.藥物與肝損傷之間的因果關系。藥物與肝損傷之間的因果關系。診斷和鑒別診斷需注意排除其他病因所致肝損傷。當有基礎肝病存在時，疊加的 DILI 易被誤認為原有肝病的發作或加重，需注意鑒別

17、；當有多種病因存在時，更難診斷 DILI。診斷和鑒別診斷 推薦 RUCAM 因果關系評分量表作為臨床實踐中 DILI 臨床診斷的應用量表。8 分為極可能（Highly probable），68 分為很可能（Probable），35 分為可能（Possible），12 分為不太可能（Unlikely）， 0 分為可排除因果關系評估方案352022-3-18診斷流程DILI嚴重程度分級 0 0級：級：無肝損傷患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應 1 1級：級：輕度肝損傷 血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。多數患

18、者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀2 2級：級：中度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或雖無TBil升高但INR1.5。上述癥狀可有加重。3 3級：級：重度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL），伴或不伴INR1.5?；颊甙Y狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長4 4級：級：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil10 ULN（10 mg/dL）或每日上升1.0 mg/dL，INR2.0或PTA40%，可同時出現腹水或肝性腦病或與DILI相關的其他器官功能衰竭。 5 5級

19、：級：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活診斷規范格式 完整的DILI診斷應包括病因、臨床類型、病程、RUCAM評分結 果及嚴重程度分級。 如：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴重程度3級。DILI的治療 基本治療原則： 1. 及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物； 2. 應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險； 3. 根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療； 4. ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。停藥原則停藥原則美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中藥物臨床試驗中出現DILI的停藥原則（1）血清

20、ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持續2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（5）。為避免不必要的停藥，國際嚴重不良反應協會（iSAEC）于2011年將DILI的生化學診斷標準生化學診斷標準建議調整為出現以下任一情況：（1）ALT5 ULN；（2）ALP2 ULN，特別是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT3 ULN且TBil2 ULN。需要指出，此非非DILI的臨床診斷標準的臨床診斷標準，而

21、主要是對治療決策更具參考意義。藥物治療治療藥物治療藥物作用機制作用機制N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基雙環醇雙環醇誘導細胞色素誘導細胞色素P450酶活性酶活性甘草酸制劑甘草酸制劑控制肝臟炎癥控制肝臟炎癥異甘草酸鎂異甘草酸鎂抗炎、保護肝細胞膜抗炎、保護肝細胞膜熊去氧膽酸熊去氧膽酸* *促進膽汁酸轉運，促進膽石溶解和排出促進膽汁酸轉運，促進膽石溶解和排出水飛薊素水飛薊素解毒，保護和穩定肝細胞膜解毒，保護和穩定肝細胞膜腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸解毒，促進膽汁分泌解毒，促進膽汁分泌糖皮質激素糖皮質激素抗過敏、免疫抑制抗過敏、免疫抑制低分子肝素低分子肝素抗凝抗凝藥物治療N-

22、乙酰半胱氨酸 成人一般用法：50150 mg/（kgd），總療程不低于3 d。 APAP引起的固有型DILI (1A) 早期ALF患者 (1A)糖皮質激素 超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝 損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續惡化的患者，并應充分權衡治療收益和可能 (1B)藥物治療異甘草酸鎂 ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI (1A)雙環醇、甘草酸制劑、水飛薊素 輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI (2B)熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸 膽汁淤積型DILI (2B)低分子肝素 肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）早期應用全國全國3030余家醫院參與的余家醫院參與的RCTRCT

23、研究研究超過超過800800余例余例DILIDILI患者患者生物樣本的儲存生物樣本的儲存全球首獲全球首獲DILIDILI適應癥的適應癥的藥物，為藥物，為DILIDILI的干預性的干預性研究做了有益的探索研究做了有益的探索采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設計。采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設計。合格受試者按合格受試者按3 3：1 1比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。根據根據IIII期研究結果，療程為期研究結果，療程為2 2周周。IU/L兩組兩組A

24、LTALT、ASTAST（IU/L) IU/L) 中位數均有下降，甘美組顯著高于硫普羅中位數均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間比較寧組，兩組間比較（P0.0001P0.0001）FAS（ALT） 試驗組ALT中位數從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點時的42.0(IU/L)，下降中位數為89.0(IU/L)。 對照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點時的79.0(IU/L)，下降中位數為54.0(IU/L)。FAS（AST）試驗組AST的中位數從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點時的26.0(IU/L)，下降中位數為69.0(IU/L)。 對照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點時的40.0(IU/L)，下降中位數為45.0(IU/L)。主要指標治療肝移植對出現肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植。DILI的預后急性DILI預后良好；慢性DILI好于非藥物性慢性肝損傷；膽汁淤積型DILI停藥3個月3年恢復；少數患者預后不良；藥物性ALF/