1、LOGO進行國際多中心臨床試驗具備的條件進行國際多中心臨床試驗具備的條件 國際多中心臨床試驗是一種很好的保證國內外藥品同步注冊的方式，在任何領域都可以實施國際多中心臨床試驗。進行的機構條件： SFDA認證通過的臨床試驗機構與專業； 可以按照 ICH GCP 要求進行臨床試驗； 可以接受來自國際申辦方的實地調查、試驗過程中的監察與稽查； 具備試驗所需要的試驗設施和條件；2進行國際多中心臨床試驗具備的條件進行國際多中心臨床試驗具備的條件預先探討影響試驗藥的安全性和有效性因素( 人種、地域、患者背景等) 的同時，可以實施以上相關因素的亞組分析，并對此有適當的考慮。能夠把握如生活習慣等的社會差異或者試

2、驗的管理、運營等試驗實施狀況，針對認同的差異是否會對試驗結果產生影響等，有適當的考慮。3關于關于ICH-GCP與與確立的兩個主題確立的兩個主題v 1990年. 人用藥物注冊技術要求國際協調會議(ICH)指導委員會成立 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)v 使全球任何地方進行的臨床研究都遵守同樣的規則成為可能v 涵蓋了臨床研究中關注的三個主要問題 1. 保護受試者；2. 試驗的科學性；

3、3. 完整真實性。4ICH-GCP的實施的實施v1997年，ICH-CCP被加人到美國的聯邦注冊法 FDA希望所有在美國之外進行的，用于支持藥品上市許可申請(NDA)的臨床試驗，均須按照ICH-GCP原則進行 v日本于1997年4月施行了ICH-CCP v歐洲藥品注冊機構(CPMP)要求，自1997年1月1日起，所有在歐洲為藥品注冊的目的進行的臨床試驗，都必須按照ICH-GCP指導原則進行 藥品臨床試驗管理國際統一標準逐步形成藥品臨床試驗管理國際統一標準逐步形成5GCP-臨床試驗質量保證宗旨臨床試驗質量保證宗旨 二個核心 v保護受試者的權益并保障其安全v保證藥物臨床試驗過程規范，結果科學可靠6

4、 QC 監查監查 monitor 稽查稽查 audit 檢查檢查 inspection監查員監查員稽查員稽查員SFDA/PDA檢查員檢查員申辦者申辦者研究者研究者質量質量記記錄錄SOP78質量控制分類與分級質量控制分類與分級 分類v一般質控v系統質控v項目質控 分級v一級質控v二級質控v三級質控9臨床試驗一級質控臨床試驗一級質控 專業組質控-質量保證員臨床試驗方案的啟動與研究方案培訓ICF審核與GCP過程執行情況試驗中試驗方案的執行情況原始記錄和CRF的核對與溯源臨床試驗進度監督及協調，問題及時反饋10臨床試驗二級質控臨床試驗二級質控臨床專業負責人-PI把握臨床試驗的總體進展檢查和監督各臨床研

5、究者執行臨床試驗方案、流程的情況，及時糾正任何偏離研究方案的情況及時處理與掌握嚴重不良事件發生的全部情況對原始數據負責，對CRF及時審核并簽字11臨床試驗三級質控臨床試驗三級質控 機構質控-機構質量保證員v協助專業組準備試驗前準備與培訓v定期巡查項目進展情況，抽查試驗原始病歷、檢查項目、CRF、知情同意書等記錄并溯源v定期監查臨床試驗用藥物的發放和使用是否按GCP和方案執行v定期抽查檢驗科、相關科室儀器設備的使用、保養、維修是否按已制定的SOP執行v監督研究檔案及時歸檔12臨床試驗監察的目的臨床試驗監察的目的v確保遵守試驗方案v確保記錄的準確性v確保記錄的完整性v確保受試者得到保護v確保遵從G

6、CP及現行法規13稽查稽查 v系統的、獨立的對臨床研究的相關行為和檔案的檢查，來評價臨床研究的運作及其數據的收集、記錄、分析和報告是否遵循試驗方案、SOP、GCP和相關法規要求。 14稽查人員稽查人員v是由藥政監督管理部門或申辦者委托不直接涉及該臨床試驗的人員所進行的一種系統性檢查；v是獨立的觀察者；v熟悉研究規定和GCP要求；v具有有效評估和解決實際問題的能力。15稽查的作用稽查的作用 v發現不合格的數據；v改進臨床試驗的進程 ；v明確有關人員是否需要培訓 ；v根據存在問題采取處理措施 ；v驗證新藥申請的數據是否符合法規要求 。16類型類型 機構稽查 項目稽查 系統稽查 記錄記錄美國美國FD

7、A在進行檢查時所尊循的原則：在進行檢查時所尊循的原則：“沒有書面記錄就不承認有關行為發生過”( Not documented, not happened)記錄：依據性文件：依據性文件：SFDA批件，委托合同，研究協議，倫批件，委托合同，研究協議，倫理批件，研究方案，理批件，研究方案，SOP等等試驗記錄：原始資料，試驗記錄：原始資料，ICF，采購證明，設備校準維，采購證明，設備校準維護記錄，監察記錄，藥品環節記錄等護記錄，監察記錄，藥品環節記錄等17檢查或視察檢查或視察 v檢查或視察是藥品監督管理部門對從事藥物臨床試驗的單位對GCP和有關法規的依從性進行的監督管理手段，是對開展藥物臨床試驗的單位

8、的組織機構、人員、設施、文件、記錄、試驗藥品保管及其他方面進行的現場考核和評估過程。 18檢查的類型檢查的類型v隨機檢查v有因檢查v專項檢查v項目核查v日常監督檢查v機構資格認定復核檢查19檢查的類型檢查的類型-機構檢查機構檢查v機構檢查一般是對藥物臨床研究機構的軟硬件是否符合GCP及有關法規要求的全面評估。 包括：v以資格認定為目的的現場檢查；v對獲得資格后的研究機構跟蹤檢查和定期復查(三年一次現場復核檢查）；v對研究機構執行GCP的日常監督檢查。 20檢查的類型檢查的類型-項目檢查項目檢查v是針對正在進行或已經完成的藥物臨床試驗適時地現場檢查，以確定或證實一項或多項藥物臨床試驗的實施過程。

9、 包括v實施的條件和人員，受試者的入選、試驗的開展、數據的記錄分析、報告是否符合GCP及其他法規的要求，是否遵循IEC批準的試驗方案及研究機構的各項SOP，所提交的臨床試驗報告是否與原始資料一致。 21檢查的方式檢查的方式 v定期檢查v有因檢查：受試者入選率過高或過低 可能因素：v研究機構同時承擔過多的試驗項目 v提交的新藥注冊資料中安全性和有效性結果超常 v第三方面反應承擔單位存在嚴重違反GCP的行為 v在臨床試驗過程或申報資料中涉嫌違規的單位 v承擔或申報臨床試驗項目的單位存在不良記錄史等 22檢查的依據檢查的依據v中華人民共和國藥品管理法v中華人民共和國藥品管理法實施條例v藥品注冊管理辦

10、法v藥物臨床試驗質量管理規范v ICH-GCPv 藥物研究機構資格認定辦法v 藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則v 藥品臨床試驗、統計指導原則(SFDA-CDE網站)v .23公共部分專業機構及辦公室機構及辦公室機構檢查涉及的范圍機構檢查涉及的范圍倫理委員會倫理委員會I期臨床試驗研究室期臨床試驗研究室各臨床專業各臨床專業24機構檢查機構檢查v組織結構和人員組織結構和人員 組織結構組織結構 ：框架圖框架圖 人員崗位人員崗位 ：機構負責人；質量保證負責人機構負責人；質量保證負責人 ；PI；臨床研究協調員臨床研究協調員 ；研究醫生研究醫生 、護士；藥師；護士；藥師；其他其他v臨床試驗場所、環境及設施臨

11、床試驗場所、環境及設施 試驗場所試驗場所 ；試驗環境試驗環境 ；醫療設施醫療設施 ；輔助設施輔助設施 ；檔案設施檔案設施 ；安全管理及廢物處理安全管理及廢物處理 等等v儀器、材料與試驗藥物儀器、材料與試驗藥物 v管理制度及標準操作規程（管理制度及標準操作規程（SOP） v臨床試驗的管理和實施臨床試驗的管理和實施 25臨床試驗專業組研究人員臨床試驗專業組研究人員v主要研究者不盡職，只是掛名；主要研究者不盡職，只是掛名；v個別專業、職稱與資格與試驗要求不符；個別專業、職稱與資格與試驗要求不符；v缺少臨床試驗技術和缺少臨床試驗技術和GCP培訓，有證書但沒有培訓，有證書但沒有能力；能力；v臨床搶救經驗

12、和緊急處理突發醫療事件的能力臨床搶救經驗和緊急處理突發醫療事件的能力欠缺；欠缺； 研究人員組成不合理，分工不明確，不了解試研究人員組成不合理，分工不明確，不了解試驗項目相關背景、有關規定和各自職責。驗項目相關背景、有關規定和各自職責。 26存在問題存在問題 搶救設備：沒有定期校驗記錄、使用記錄、維搶救設備：沒有定期校驗記錄、使用記錄、維護記錄；護記錄； 急救藥品的配備不全，擺放位置混亂，搶救預急救藥品的配備不全，擺放位置混亂，搶救預案有準備，但流于形式；案有準備，但流于形式； 搶救重癥監護病房搶救重癥監護病房（如如CCU、ICU）與試驗場）與試驗場所相隔較遠；所相隔較遠； 醫護人員不能熟練操作

13、各種搶救設備；醫護人員不能熟練操作各種搶救設備； 應急搶救通道不暢通。應急搶救通道不暢通。27與臨床試驗相匹配的設施存在問題與臨床試驗相匹配的設施存在問題v 試驗藥物及試驗用品專用儲藏設施與儲藏條件試驗藥物及試驗用品專用儲藏設施與儲藏條件僅為擺設：僅為擺設： 藥品柜或儲藥冰箱藥品柜或儲藥冰箱( (帶鎖帶鎖) )、生物標本儲藏柜、生物標本儲藏柜( (帶鎖帶鎖) ) 等溫度、濕度記錄；等溫度、濕度記錄；v專業必備的特殊醫療儀器不全；專業必備的特殊醫療儀器不全；v沒有保護受試者隱私的接待場所；沒有保護受試者隱私的接待場所；v沒有單獨的試驗資料保存柜沒有單獨的試驗資料保存柜/ /室。室。 28管理制度

14、及管理制度及SOPv管理制度：管理制度： 試驗藥物管理、人員培訓、儀器設備管理、試驗藥物管理、人員培訓、儀器設備管理、文件管理文件管理 具有專業特色的標準操作規程具有專業特色的標準操作規程v應急預案和急救應急預案和急救SOPv沒有及時修訂和補充沒有及時修訂和補充v缺乏可操作性強缺乏可操作性強29LOGOv臨床試驗文件夾沒有及時建立。內容參照：藥物臨床試驗文件夾沒有及時建立。內容參照：藥物臨床試驗項目文件檢查清單（試驗前、中、后）臨床試驗項目文件檢查清單（試驗前、中、后）vSDFA研究批件：過期；研究批件：過期；v協議：單獨保存；協議：單獨保存；v方案：缺版本號，版本日期，缺少遞交倫理更新方案：

15、缺版本號，版本日期，缺少遞交倫理更新的最終版本，遞交信未能及時存放；的最終版本，遞交信未能及時存放；v啟動前方案缺申辦方及主要研究者共同簽字；啟動前方案缺申辦方及主要研究者共同簽字；相關文件存在問題相關文件存在問題31相關文件存在問題相關文件存在問題v缺臨床試驗的倫理委員會批件，或倫理要求修改缺臨床試驗的倫理委員會批件，或倫理要求修改后同意，缺少補充意見；后同意，缺少補充意見；v知情同意書內容及表述不符合要求；版本不全或知情同意書內容及表述不符合要求；版本不全或不是最終版本；不是最終版本；v臨床試驗藥物藥檢報告及包裝批號信息不一致；臨床試驗藥物藥檢報告及包裝批號信息不一致；臨床試驗藥物，應當符

16、合臨床試驗藥物，應當符合藥品生產質量管理規藥品生產質量管理規范范要求，未能核對質量檢驗合格證書；要求，未能核對質量檢驗合格證書；v研究者手冊，未及時更新。研究者手冊，未及時更新。32知情同意書的主要內容知情同意書的主要內容1. 1.受試者的受試者的自愿參與權自愿參與權；2.2. 受試者的受試者的知情權知情權；3.3. 受試者的受試者的隱私權隱私權；4.4. 受試者的受試者的安全權安全權；5.5. 受試者的受試者的及時救治權及時救治權；6.6. 受試者的受試者的補償權補償權。33項目實施過程項目實施過程臨床試驗啟動會入選入選/ /排除標準排除標準研究步驟（篩選、基線、計劃訪視等）研究步驟（篩選、

17、基線、計劃訪視等）知情同意知情同意AEs / SAEsAEs / SAEs報告報告研究者團隊責任分工表研究者團隊責任分工表原始數據記錄原始數據記錄數據收集和填寫數據收集和填寫CRFCRF研究藥物重要信息，藥物的管理研究藥物重要信息，藥物的管理實驗室工作流程實驗室工作流程樣品運送流程樣品運送流程監查頻率監查頻率聯系詳情（快遞、申辦者、監查員等）聯系詳情（快遞、申辦者、監查員等）申辦者申辦者 研究者研究者記錄記錄34試驗的記錄要求試驗的記錄要求臨床試驗進行階段原始資料保存完整；臨床試驗進行階段原始資料保存完整；CRFCRF填寫及時、完整、規范、準確，與原始病歷填寫及時、完整、規范、準確，與原始病歷

18、的數據一致；的數據一致；臨床試驗相關記錄及時、準確、規范、完整、真臨床試驗相關記錄及時、準確、規范、完整、真實、實、可溯源可溯源；試驗記錄錯誤或遺漏的修改規范，保持原記錄清試驗記錄錯誤或遺漏的修改規范，保持原記錄清晰可辨，由修改者簽署姓名和修改時間；晰可辨，由修改者簽署姓名和修改時間；對內部檢查及監察員提出的問題進行改正和反饋對內部檢查及監察員提出的問題進行改正和反饋的記錄。的記錄。 35v錯誤內容：錯誤內容：原始資料記錄不完整原始資料記錄不完整v錯誤原因：錯誤原因：沒有按照沒有按照GCPGCP要求及方案要求進行記錄要求及方案要求進行記錄v挽救方法：挽救方法：補充缺少內容并說明為何缺少補充缺少

19、內容并說明為何缺少v避免方法：避免方法： 在每頁上記錄病人的識別信息，如姓名、隨機號等在每頁上記錄病人的識別信息，如姓名、隨機號等 收集并復印所有相關的病史資料及化驗報告收集并復印所有相關的病史資料及化驗報告 熟悉方案的流程，記錄必要的信息熟悉方案的流程，記錄必要的信息 設計模版、流程圖等工具，幫助記錄設計模版、流程圖等工具，幫助記錄 所有在所有在CRFCRF上記錄的數據均需要有相對應的原始數據上記錄的數據均需要有相對應的原始數據 在每次記錄的最后簽上記錄者的姓名和日期在每次記錄的最后簽上記錄者的姓名和日期原始資料與原始資料與CRF常見錯誤分析常見錯誤分析36試驗藥物的管理試驗藥物的管理接受接

20、受- -驗收驗收保管保管- -條件記錄條件記錄發放發放- -藥品領取記錄藥品領取記錄使用使用- -醫囑記錄醫囑記錄剩余試驗藥物的回收剩余試驗藥物的回收返還或銷毀返還或銷毀37試驗藥物的管理試驗藥物的管理v缺少在缺少在符合符合GMP條件下生產的相關證明文件；條件下生產的相關證明文件；v藥物的包裝與標簽不符合試驗方案和藥物的包裝與標簽不符合試驗方案和GCP要求；要求；v沒有沒有專用的、安全的專用的、安全的試驗用藥物儲藏設施，儲存試驗用藥物儲藏設施，儲存條件不能夠滿足試驗藥物的保存需要；條件不能夠滿足試驗藥物的保存需要；v試驗用藥物試驗用藥物缺少專人負責缺少專人負責管理，嚴格按照試驗藥管理，嚴格按照

21、試驗藥物管理相關的物管理相關的SOP進行管理；進行管理； v試驗用藥物的接收、發放、用藥、回收、退回或試驗用藥物的接收、發放、用藥、回收、退回或銷毀等銷毀等記錄不完整記錄不完整，接受、使用、剩余的和退回，接受、使用、剩余的和退回或銷毀的或銷毀的藥物數量相互不吻合藥物數量相互不吻合。38試驗資料的檔案管理問題試驗資料的檔案管理問題v無專人負責無專人負責，并按檔案管理相關，并按檔案管理相關SOP的要求進行的要求進行管理；管理；v缺少檔案管理分類目錄；缺少檔案管理分類目錄；v無檔案查閱和出入的詳細記錄；無檔案查閱和出入的詳細記錄；v沒有沒有專用專用的檔案儲存設施；的檔案儲存設施；v檔案儲存設施沒有防

22、蟲、防火、防潮、防盜等安檔案儲存設施沒有防蟲、防火、防潮、防盜等安全措施；全措施；v歸檔資料的歸檔時間不符合歸檔資料的歸檔時間不符合SOP的要求，檔案資的要求，檔案資料保存時間不符合料保存時間不符合GCP和相關法規要求。和相關法規要求。 39發現問題嚴重性的判定原則發現問題嚴重性的判定原則Critical 嚴重發現嚴重發現（可能導致研究中心的關閉并影響（可能導致研究中心的關閉并影響藥物的最后批準）藥物的最后批準）v嚴重影響受試者的權利、安全性和嚴重影響受試者的權利、安全性和/ /或數據的質量、或數據的質量、科學性和完整性科學性和完整性v涉及數據造假和偽造涉及數據造假和偽造v一系列的典型的重要發現一系列的典型的重要發現40發現問題嚴重性的判定原則發現問題嚴重性的判定原則Major 重要發現重要發現（需要即刻制定修正計劃并監控改（需要即刻制定修正計劃并監控改正結果）正結果）v有潛在的影響受試者的權利、安全性和有潛在的影響受試者的權利、安全性和/ /或數據的或數據的質量、科學性和完整性的可能質量、科學性和完整性的可能v一系列的小發現或較大量的小發現一系列的小發現或較大量的小發現Minor 小發現小發現（改善操作流程）（改善操作流程）v一般不會影響受試者的權