1、藥物性肝損傷的 診斷與治療 首都醫科大學附屬北京地壇醫院綜合科首都醫科大學附屬北京地壇醫院綜合科 段雪飛段雪飛 個人網站個人網站 大 綱v 藥物性肝損傷概述v 藥物性肝損傷的診斷標準及評分系統v 抗結核藥物導致的肝損傷v 藥物性肝損傷的處理原則及常用藥物簡介藥物性肝損傷的定義v 藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指應用治療劑量的藥物時，機體受藥物或其代謝產物產生的毒性作用，或發生過敏反應所引起的肝損害。v DILI的表現形式： 已知任何類型的急慢性肝疾病， 90 急性肝損傷 310 慢性肝損傷、肝衰竭v 肝細胞損傷型：表現為ALT升高超過2倍正常值上

2、限或R5v 膽汁淤積型：表現為ALP升高超過2倍正常值上限或R2。 v 混合型：表現為ALT升高超過2倍正常值上限，和ALP升高超過2倍正常值上限，和2R5。 R：ALT峰值/正常上限與ALP峰值/正常上限的比值急性DILI的臨床分型n 在全球所有藥物不良反應中，藥物性肝損害發生率10%-15%，暴發性肝衰竭5%。n 美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。暴發性肝衰竭中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量，病死率達50%以上。n 日本：1964年1973年，DILI發生率增加10倍。n 法國：藥物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝損傷患者年齡超過50歲。流行病學1Lewis JH.

3、Drug-induced liver disease.The Medical Clinics of North America,2000,84(5):1275-311.2陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第二版,上海科技出版社,2009,4-5.3陳成偉.重視藥物性肝病J.現代消化及介入診療,2007,12卷(增刊):1-3.北京某醫院藥物性肝炎收治情況姚海,馬軍偉,李冰,董培玲,丁惠國.藥物性肝病與急性乙型肝炎臨床對比分析,貴陽醫學院學報,2008,33（2）：169-172.北京某醫院DILI發病率呈逐年上升的趨勢n 11001100種化藥存在肝損害的可種化藥存在肝損害的可能性能性n 90%9

4、0%的藥肝病例報告來自中的藥肝病例報告來自中藥藥/ /保健品保健品n 生態環境惡化生態環境惡化n 艾滋病、結核病高發艾滋病、結核病高發急性藥物性肝損害臨床監測的共識意見（草案）n 占黃疸住院病人的占黃疸住院病人的2%2%n 占暴發性肝功能衰竭的占暴發性肝功能衰竭的10-20%10-20%n 占慢性肝炎的占慢性肝炎的25-65%25-65%，多見于，多見于老年人老年人藥物進入肝細胞損傷細胞器（線粒體、微粒體等）代謝激活（I相反應）活性中間體CYP450遺傳因素細胞壞死環境因素脂質過氧化脂質過氧化共價結合 蛋白質膜功能損害酶功能損害滅活解毒（II相反應）谷胱甘肽S轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶環氧化水解酶

5、穩定代謝產物獲得抗原性獲得抗原性基因突變基因突變變態反應變態反應癌變，致畸癌變，致畸從腎臟，皮膚，乳汁排出體外非免疫非免疫機制機制免疫機制細胞壞細胞壞死凋亡死凋亡重癥重癥肝炎肝炎半抗原T淋巴細胞淋巴細胞直接肝損傷特發性肝損傷藥物引起肝損傷機制兩種藥物性肝損傷的特征比較特征直接肝損傷特發性肝損傷機制發生率毒性代謝產物高激發免疫反應低可預知性是否劑量依賴性是否動物的重現性是否宿主依賴性否是形態學表現多為壞死代謝或免疫異常常見藥物異煙肼、對乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷磺胺類、氟烷類麻醉劑、替尼酸和雙肼苯噠嗪 大 綱v 藥物性肝損傷概述v 藥物性肝損傷的診斷標準及評分系統v 抗結核藥物導致的肝損傷

6、v 藥物性肝損傷的處理原則及常用藥物簡介藥物性肝損傷診斷流程藥物性肝損傷診斷面臨的困難發病時間差異大臨床表現與用藥關系隱蔽大多數肝病醫師興奮點為病毒性肝炎所謂病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標準藥物性肝損傷診斷沿革v RUCAM評分系統：20世紀90年代早期，Danan和Benichou等在國際共識會議上提出，不受年齡、性別和種族因素影響，具有較高的可靠性、可重復性以及特異性，被廣泛沿用至今，但計算較為繁瑣。v Maria評分系統：1997年，Maria提出，簡單易行，但對長潛伏期、膽汁淤積型、停藥后演變為慢性和死亡者嫌不足。v 2004DDWJapan藥物性肝

7、炎診斷評分：2004年美國消化疾病周(Digestive Disease Week，DDW)會議上，由日本肝病學者提出，增加了藥物淋巴細胞刺激試驗，但目前尚缺乏大樣本量的臨床數據的證實。v 急性藥物性肝損傷診治建議(草案)：2007年，中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組提出。RUCAM評分系統（一）項目肝損傷類型評分肝細胞型淤膽型/混合型不良事件發生時間首次暴露第二次暴露首次暴露第二次暴露從用藥到反應發生時間5-90天1-15天5-90天1-90天290天15天90天90天1從停藥到反應發生時間15天15天 30天 30天1危險因素飲酒飲酒或妊娠1年齡55歲年齡55歲1不良反應過程8天改善5

8、0%330天改善50%180天改善50%2180天改善50%1缺少資料或無改善缺少資料或無改善0惡化或30天改善50%1合并用藥與反應發生時間不符 0與反應發生時間相符但不了解該合并用藥的反應類型1與反應發生時間相符且了解該合并用藥的反應類型2合并用藥在本例中的作用已經證實3無合并用藥或不能獲得有關資料 0排除非藥物原因排除2可能是非藥物原因2未做排除0RUCAM評分系統（二）RUCAM評分系統（三）該藥既往肝毒性的資料不知道其不良反應 0有不良反應發表，但藥品說明未注明1藥品說明注明有該不良反應2再次給藥的反應完全一致的陽性反應(positive)3相符合(compatible)1陰性反應(

9、negative)2無資料或結果不可解釋 0藥物血漿濃度為中毒劑量3有高特異性、靈敏度和預測值的確認實驗室檢測陽性3陰性3未做或結果無法解釋 0結果判定： 0或8分：高度可能(high probable)Maria and Victorino 評分標準（一） 表表1 1 用藥與臨床癥狀發生的關系用藥與臨床癥狀發生的關系項 目得分A從用藥開始至首次出現臨床或實驗室表現的時間4天8周(如果是再次暴露，可少于4天)3 少于4天或超過8周1B從停藥到臨床表現發生的時間 0-7天3 8-15天0 超過15天*3C從停藥至實驗室檢查正常的時間少于6個月(淤膽型或混合型)或少于2個月(肝細胞型)3超過6個月

10、(淤膽型或混合型)0或超過2個月(肝細胞型)Maria and Victorino 評分標準（二） 表表2 2 排除其他病因排除其他病因病毒性肝炎(甲、乙、丙、CMV、EBV)、酒精性肝病、膽管堵塞、現患的肝病、其他(妊娠、急性低血壓) 完全排除3 部分排除 0 查出其他可能病因1 查出其他非常可能病因3表表3 3 肝外表現肝外表現 皮疹、發熱、關節痛、嗜酸細胞增多(6%)、血細胞減少 4項或更多3 2-3項2 1項1 無 0Maria and Victorino 評分標準（三） 表表4 4 藥物的有意識或無意識的再暴露藥物的有意識或無意識的再暴露 再給藥試驗陽性3 再給藥試驗陰性，或未再給藥

11、 0 表表5 5 既往有該藥引起既往有該藥引起DILIDILI的病例文獻報道的病例文獻報道 有2 無(藥物上市已達5年) 0 無(藥物上市已超過5年)3總分確診：18分； 非常可能：14-17分；可能：10-13分； 不太可能：6-9分；排除：5分*：停藥后仍在體內存在較長時間的藥物如胺碘酮除外；：正常降低至正常值上限(ULN)的兩倍以下(2ULN)；：參考每種疾病的排除標準；急性藥物性肝損傷診治建議(草案)v 診斷標準 有與藥物性肝損傷發病規律相象的潛伏期；初次用藥后出現肝損傷的潛伏期一般在590d內，有特異質反應者潛伏期可90 d。停藥后出現肝細胞損傷的潛伏期15 d出現膽汁淤積性肝損傷的

12、潛伏期30d。 有停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床過程；肝細胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內下降50(高度提示)，或30 d內下降50%(提示)；膽什淤積型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內下降50。 必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。 再次用藥反應陽性：有再次用藥后肝損傷復發史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上診斷標準的+ +，或前3項中有2項符合，加上第項均可確診為藥物性肝損傷。急性藥物性肝損傷診治建議(草案)v 排除標準 不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現肝損傷，或停藥后發生肝損傷的間期15 d，發生膽汁淤積型或混合性肝損傷30 d(除慢代謝

13、藥物外)。 停藥后肝臟異常升高指標不能迅速恢復。在肝細胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30 d內下降50%；在膽汁淤積型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d內下降50。 有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據。 如果具備第項，且具備第、項中的任何l項，則認為藥物與肝損傷無相關性可臨床排除藥物性肝損傷。急性藥物性肝損傷診治建議(草案)v 疑似病例 用藥與肝損傷之間存在合理的時序關系，但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態； 用藥與發生肝損傷的時序關系評價：沒有達到相關性評價的提示水平，但也沒有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據。 對于疑似病例或再評價病例，建議采用國際共識意見的RUC

14、AM評分系統進行量化評估。大 綱v 藥物性肝損傷概述v 藥物性肝損傷的診斷標準及評分系統v 抗結核藥物導致的肝損傷v 藥物性肝損傷的處理原則及常用藥物簡介抗結核藥物引起的肝損傷v 結核病疫情依然十分嚴重！v 抗結核藥物可以導致一過性肝損害，也可以表現為肝衰竭v 抗結核藥肝損害是可防、可治的；v 保肝藥種類很多，合理選擇很有必要v 跨學科交流同樣具有重要意義抗結核藥的肝損害非常嚴重u 不同國家、不同作者報告的發生率相差很大，低者3%,高者達36%。u 歐美人種對抗結核藥物的耐受程度明顯高于亞洲國家/地區；Refs：1、Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs

15、and hepatotoxicityJ.Respirology,2006,11(6):699-707.2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicityJ.J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.藥物性肝損傷230例臨床分析 對2005年10月至2011年5月期間在北京地壇醫院住院的230例急性藥物性肝損傷患者的臨床資料進行回顧性分析。（采用RUCAM量化評分系統）v一般情況：男

16、性99例（43%）,女性131例（57%）,年齡19-84歲，平均年齡（51.816.8）歲。v引起肝損傷的藥物種類：最多見的為中草藥湯劑及中成藥、抗結核藥和其他抗細菌藥。94.7%患者預后良好，有4例病情加重自動出院，8例死亡。v臨床分型：肝細胞損傷型185例（80.4%），膽汁淤積型27例（11.7%），混合型18例（7.8%）。張亦瑾,段雪飛.等.中華全科醫師雜志,2013,12(11)導致急性藥物性肝損傷的藥物（一） 藥物種類例構成比%相關藥物中草藥湯劑及中成藥12755.22何首烏、白鮮皮、延胡索、癃必舒、復方青黛膠囊、頸舒、金烏骨痛膠囊、白癜風膠囊、小金丸等抗結核藥229.57異煙

17、肼、利福平、吡嗪酰胺其他抗細菌藥125.22阿莫西林、加替沙星、甲硝唑、左氧氟沙星心血管系統藥物114.78利血平、降壓0號、非洛地平、辛伐他汀、阿托伐他汀、非諾貝特非甾體抗炎藥93.91布洛芬、尼美舒利、阿司匹林治療甲狀腺藥物73.04甲巰咪唑、丙基硫氧嘧啶、左甲狀腺素抗腫瘤藥（化療藥）62.61環磷酰胺、順鉑、甲氨蝶呤、多柔比星降糖藥52.17瑞格列奈保健品52.17張亦瑾,段雪飛.等.中華全科醫師雜志,2013,12(11)導致急性藥物性肝損傷的藥物（二） 藥物種類例數構成比%相關藥物神經系統藥41.74丙戊酸鈉、氟桂利嗪治療前列腺增生藥41.74愛普列特抗真菌藥物31.3酮康唑、特比萘

18、芬抗精神病藥31.3勞拉西泮、艾司唑侖、消化系統用藥31.3法莫替丁、雷貝拉唑減肥藥31.3抗病毒藥物20.87阿昔洛韋性激素相關藥20.87達那唑免疫抑制劑10.43他克莫司藏藥10.43張亦瑾,段雪飛.等.中華全科醫師雜志,2013,12(11)230例患者的預后v 230例患者的預后 預后良好：94.7%，包括治愈96例，好轉122例 預后不良：5.3%，共12例，包括加重后自動出院4例，死亡8例。自動出院者中3例隨訪得知已死亡。v 預后不良病因分析 12例中，11例符合肝衰竭標準。其中抗結核藥物4例（均符合肝衰竭標準）、化療藥3例、治療關節炎中成藥2例、其它3例。 v 本研究提示：抗結

19、核藥引起的肝損害發生率僅次于中草藥，且可引起肝衰竭導致死亡。 張亦瑾,段雪飛.等.中華全科醫師雜志,2013,12(11)v 肝病 合并各種肝病患者，DILI的發生率均明顯增加 合并慢性HBV感染者DILI發生率增加最明顯（HBV者35.61%VS非HBV者17.02%）李春香.中國醫師雜志,2002,4(5):538. 黃漢平,張麗. 臨床內科雜志,2007,5(24):310-312.陳向榮,等. 臨床肺科雜志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北華大學學報.2005，6：425.肝損傷發病率DILI的易發人群和因素(一)DILI的易發人群和因素(二)v 老年人：年齡愈大發生率

20、愈高 2090例肺結核患者抗結核治療，發生DILI 487例，發生率23.3，高齡組肝損害發生率為28.7v 營養不良 營養不良組DILI發生率38.5，而總的 DILI發生率為23.3Fernandez-Villat,等.國際結核病與肺部疾病雜志中文版,2004,7:28-34.劉琨，等.中國防癆雜志,2006,28(6):351-358.李春香.中國醫師雜志，2002，4(5)：538.DILI的易發人群和因素(三)v 嗜酒 酒精性肝病，藥物代謝能力下降 酒精損害藥物代謝酶v 結核病的病情 血行播散性肺結核更易發生DILI 肝結核易發DILI郭虹.北華大學學報.2005，6：425.預防D

21、ILI的策略(一)v 嚴格遵循抗結核藥物治療原則 早期、聯用、適量、規律、全程； 減少復治、耐藥等患者，避免因長期、大量使用抗結核藥物誘發肝損傷 年齡、性別、體重、發育 營養狀況，飲酒史 基礎疾病 免疫功能異常的疾病 免疫功能過強（過敏性疾病史） 免疫功能低下（糖尿病） 合并HIV感染 合并HCV感染 合并HBV感染 避免或減少任何可能加重或誘導DILI的治療措施預防DILI的策略(二)v 全面評估全身情況，尤其是肝臟功能合并慢性HBV/HCV感染者應注意v 抗結核治療過程中需要注意的問題 盡可能避免選擇肝毒性強的抗結核藥物 嚴格把握抗結核藥物的使用劑量 嚴格把握抗結核藥物的使用種類 嚴密監測

22、肝臟功能和病毒復制情況 酌情給予抗病毒治療 必須進行預防性保肝治療 及時和準確處理合并的DILIv 依據HBV DNA、HBeAg、HCV RNA及肝功能水平判斷1. 肝功能異常且病毒復制活躍，應先抗病毒； 待病毒得到抑制、肝功能復常后，再抗結核治療，同時繼續抗病毒治療；2. 病毒復制活躍，但肝功能正常，建議肝活檢酌情抗病毒；3. 病毒未復制，肝功能正常，先抗結核治療，治療期間監測肝功能和HBV DNA、HCV RNA，同時給予保肝治療；1陳向榮,等. 臨床肺科雜志,2008,13(6):741-743. 2許繼濤,等. 中國熱帶醫學,2011,11(6):752-757.3王永清,等.實用醫

23、藥雜志,2006,23(12):1452-1453. 4北京地壇醫院主任醫師，蔡皓東.乙肝并發肺結核如何使用抗病毒藥.合并HBV、HCV者應合理給予抗病毒治療v 病例賈XX，男，19歲，既往乙肝病毒攜帶者（母嬰傳播），未系統評估，2010年在北京胸科醫院診斷“結核性胸膜炎”，予四聯抗結核藥物治療，1月后發現肝功異常，ALT200-300u/L，乙肝大三陽， HBV DNA 3.0E+5copies/ml，停用抗結核藥并保肝治療1月，肝功仍反復異常，來我院行肝穿刺G2S2，予阿德福韋酯抗病毒治療，3月后肝功復常，HBVDNA500copies/ml，再次抗結核治療9月后治愈停藥，期間一直肝功正常

24、。病例 1v 病例李XX，男，11歲，因“發熱咳嗽2周”在徐州醫學院附屬醫院診斷“結核性胸膜炎”，給予異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、阿米卡星抗結核治療，2月后發現肝功異常，ALT200-469u/L，遂停用抗結核藥并保肝治療，效果欠佳，后全面檢查發現抗HCV陽性，HCVRNA 2.3E+7copies/ml，于2014年9月住我院，給予凱因益生300萬單位聯合利巴韋林抗病毒，2周后HCVRNA 5E+2copies/ml，肝功復常后繼續抗結核治療至今，肝功一直正常。病例 2p詳細了解用藥情況v 藥物過敏史v 既往用藥是否發生DILI及嚴重程度和處理結果v 當前是否同時和必須使用其他藥物v 家族用

25、藥后DILI史預防DILI的策略(三)p預防性使用保肝藥物的指征v 合并基礎肝病、老年、酗酒、營養不良等高危人群v 初治時有肝損害者復治時可能要預防性保肝v 聯合用藥種類多者考慮預防性保肝v 其他慢性病藥物治療中應當預防性保肝v 藥物過敏或DILI史者預防性保肝v 肝衰竭傾向者停止抗結核治療加保肝 肝臟炎癥及其防治專家共識推薦意見12: 對于易引起藥物性損傷( DILI) 的各種治療處理，例如應用抗結核藥物及抗腫瘤藥物時，通常建議預防性應用抗炎保肝藥物。預防DILI的策略(四)中華醫學會感染病分會,肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會.中華傳染病雜志,2014,32(2)大 綱v 藥物性肝損傷概

26、述v 藥物性肝損傷的診斷標準及評分系統v 抗結核藥物導致的肝損傷v 藥物性肝損傷的處理原則及常用藥物簡介藥物性損傷的處理原則v 立即停用可疑藥物v 積極予以抗炎、保肝、解毒藥物v 積極治療原有基礎肝病（抗病毒）v 適時、規范地應用糖皮質激素v 擇機進行人工肝支持治療/肝移植v 對癥治療中華醫學會感染病分會,肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會.中華傳染病雜志,2014,32(2)還原型谷胱苷肽硫普羅寧膜保護劑退黃藥腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑降酶藥聯苯雙酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中藥制劑解毒劑甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿保肝藥物種類繁多常見抗炎保肝藥物的分類分類代表藥物作用機制抗炎類異甘草

27、酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊類似GC的非特異性抗炎作用而無抑制免疫功能的不良反應，可改善肝功能修復肝細胞膜類多烯磷脂酰膽堿增加膜的完整性、穩定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復正常解毒類還原型谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱胺酸（NAC）及硫普羅寧參與體內三羧酸循環及糖代謝，激活多種酶，從而促進糖、脂肪及蛋白質代謝，并能影響細胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進修復抗氧化類水林佳、雙環醇還能增強細胞核仁內多聚酶A的活性，刺激細胞內的核糖體核糖核酸，增加蛋白質的合成。可通過抗氧化和直接抑制各種細胞因子對肝星狀細胞的激活，從而達到抗纖維化的作用利膽類S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊去氧膽酸（UDC

28、A）促進肝內淤積膽汁的排泄，中華醫學會感染病分會,肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會.中華傳染病雜志,2014,32(2)常見不良反應（一）分類分類代表藥物代表藥物不良反應不良反應禁忌癥禁忌癥抗炎類異甘草酸鎂注射液（1）假性醛固酮癥：（2）其它不良反應：心悸、眼瞼水腫、頭暈、皮疹、嘔吐，嚴重低鉀血癥、高鈉血癥、高血壓、心力衰竭、腎功能衰竭的患者禁用甘草酸二銨腸溶膠囊主要有納差、惡心、嘔吐、腹脹，以及皮膚瘙癢、蕁麻疹、口干和浮腫，心腦血管系統有頭痛、頭暈、胸悶、心悸及血壓升高對甘草酸二銨過敏者禁用；對卵磷脂過敏者禁用；嚴重低鉀血癥、高鈉血癥、高血壓、心衰、腎衰竭患者禁用修復肝細胞膜類多烯磷脂酰膽

29、堿大劑量應用時偶爾會出現胃腸道紊亂（腹瀉）。對本藥過敏者禁用解毒類還原型谷胱甘肽（GSH）、1、過敏癥：偶有皮疹等過敏癥狀，應停藥。2、偶有食欲不振，惡心、嘔吐、上腹痛等癥狀。對本品成分過敏者應禁用N-乙酰半胱胺酸（NAC）本品滴注過快可出現惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、支氣管痙攣、頭暈頭痛、發熱、過敏反應等，偶可見面潮紅、血管性水腫、心動過速、低血壓及高血壓、紅細胞、白細胞減少、咽炎、鼻（液）溢、耳鳴對本藥過敏者或處方中其它任何成分過敏或曾出現過過敏樣反應的患者禁用。對支氣管哮喘或有支氣管痙攣史、胃潰瘍、胃炎病人者應慎用硫普羅寧1、過敏反應：可有皮疹。皮膚搔癢、面色潮紅等。 2、消化系統：可有食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，罕見味覺異常對本品有過敏史的患者禁用常見不良反應（二）分類分類代表藥物代表藥物不良反應不良反應禁忌癥禁忌癥抗氧化類水林佳主要表現為輕微的胃腸道癥狀(惡心、呃逆)和胸悶等無雙環醇頭暈、皮疹、腹脹、睡眠障礙以及血紅蛋白和白細胞計數異常、總膽紅素和轉氨酶升高