1、藥物體內(nèi)過(guò)程藥物體內(nèi)過(guò)程吸收吸收分布分布排泄排泄代謝代謝藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥物在體內(nèi)含量隨藥物在體內(nèi)含量隨時(shí)間而變化的規(guī)律時(shí)間而變化的規(guī)律消除動(dòng)力學(xué)消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)房室模型房室模型一室模型一室模型二室模型二室模型動(dòng)力學(xué)參數(shù)動(dòng)力學(xué)參數(shù)曲線(xiàn)下面積、生物利用度曲線(xiàn)下面積、生物利用度表觀分布容積表觀分布容積半衰期、消除率半衰期、消除率多次給藥動(dòng)力學(xué)多次給藥動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度給藥方案的設(shè)計(jì)給藥方案的設(shè)計(jì)時(shí)量曲線(xiàn)時(shí)量曲線(xiàn) 12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -Ke2.303T1/2 =0.693KeHou

2、rsPlasma concentration (ng/ml)時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除恒比消除恒比消除恒量消除恒量消除CdtdeKcKtCdd一級(jí)動(dòng)力學(xué)與零級(jí)動(dòng)力學(xué)比較一房室模型一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度和全身各組織器官部位濃度瞬即達(dá)到平衡瞬即達(dá)到平衡符合一級(jí)速率方程符合一級(jí)速率方程D0二房室模型：二房室模型：藥物在某些部位的藥藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在度迅速達(dá)平衡，而在另一些部

3、位中的轉(zhuǎn)運(yùn)另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并此近似，前者被歸并為為中央室中央室，后者則歸，后者則歸并成為并成為外周室外周室分布相消除相四、藥四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義 藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)步驟：按給藥方式給予已知的給藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)步驟：按給藥方式給予已知的給劑量（劑量（dosedose，），以后按多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血樣），以后按多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血樣本，測(cè)定其相應(yīng)濃度，然后按公式本，測(cè)定其相應(yīng)濃度，然后按公式(5)(5)或或(6)(6)繪圖繪圖和計(jì)算，得到時(shí)量曲線(xiàn)和最原始的數(shù)據(jù)：和計(jì)算，得到時(shí)量曲線(xiàn)和最原始的數(shù)據(jù)：初始濃初始濃度度C C0 0和消除速率常數(shù)和消除速率

4、常數(shù) ( (elimination rate elimination rate constantconstant，KeKe) )。再經(jīng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理，可得到以再經(jīng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理，可得到以下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。CDCDV00d Vd的意義：的意義： 1.1. 所測(cè)得的所測(cè)得的VdVd并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積，僅反映并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積，僅反映所測(cè)藥物在組織中分布的范圍、結(jié)合程度的高低。所測(cè)藥物在組織中分布的范圍、結(jié)合程度的高低。VdVd大小大小取決于藥物脂溶性和藥物與組織的親和力。取決于藥物脂溶性和藥物與組織的親和力。 Vd值是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)。脫水藥甘露醇脫水藥

5、甘露醇( (mannitolmannitol) )不能透過(guò)血管壁，靜注后分布于血不能透過(guò)血管壁，靜注后分布于血漿，漿，V Vd d0.060.06（L/Kg)L/Kg)；利福平；利福平( (rifampinrifampin) )穿透力強(qiáng)，可分穿透力強(qiáng)，可分布達(dá)全身體液和脂溶性物質(zhì)等，布達(dá)全身體液和脂溶性物質(zhì)等，V Vd d=0.97 =0.97 （L/Kg) L/Kg) ；氯喹氯喹( (chloroquinechloroquine) )在肝、肺和脾臟高濃度積聚，在肝、肺和脾臟高濃度積聚，V Vd d=115=115（L/Kg) L/Kg) ，一般來(lái)說(shuō)，一般來(lái)說(shuō)，V Vd d 值代表藥物在體內(nèi)分

6、布的范圍的廣窄，但超過(guò)機(jī)值代表藥物在體內(nèi)分布的范圍的廣窄，但超過(guò)機(jī)體容積的多倍的體容積的多倍的V Vd d 值則提示藥物在體內(nèi)某些器官組織高濃度積值則提示藥物在體內(nèi)某些器官組織高濃度積蓄。蓄。 Vd的意義的意義3. 3. V Vd dD D/C /C 反映藥量與血藥濃度的關(guān)系反映藥量與血藥濃度的關(guān)系，利用此公，利用此公式可以計(jì)算達(dá)到滿(mǎn)意效應(yīng)給予的藥物量以及根據(jù)血式可以計(jì)算達(dá)到滿(mǎn)意效應(yīng)給予的藥物量以及根據(jù)血藥濃度推斷體內(nèi)藥物的存留量。藥濃度推斷體內(nèi)藥物的存留量。 如需達(dá)到有效的血藥濃度的給藥量：如需達(dá)到有效的血藥濃度的給藥量： D De eV Vd dC Ce e 如需從目前血藥濃度如需從目前血

7、藥濃度C Cr r ，增加藥量使?jié)舛冗_(dá)到滿(mǎn)增加藥量使?jié)舛冗_(dá)到滿(mǎn)意有效濃度意有效濃度C Cd d，須補(bǔ)充的給藥量須補(bǔ)充的給藥量D Dn n為：為： D Dr rV Vd dC Cr r ; ; D De eV Vd dC Cd d ; ; D Dn nD De eDDr r V Vd dC Cd dV Vd dC Cr r V Vd d ( (C Cd dCCr r )（二）（二） 清除速率常數(shù)清除速率常數(shù)(Ke) 單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的分?jǐn)?shù)，單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的分?jǐn)?shù)，是體內(nèi)各種途是體內(nèi)各種途徑消除藥物的總和。正常人的徑消除藥物的總和。正常人的KeKe恒定，與藥物的恒定，與藥物的理化性質(zhì)和消除器官

8、的功能有關(guān)。理化性質(zhì)和消除器官的功能有關(guān)。 例：例： 0.18/h0.18/h每小時(shí)消除前一個(gè)小時(shí)末體內(nèi)剩每小時(shí)消除前一個(gè)小時(shí)末體內(nèi)剩余藥量的余藥量的18%18%。止（三）（三） 血漿清除率血漿清除率(Plasma clearance，CL) 血漿清除率是血漿清除率是肝腎等的藥物清除率的總和，即肝腎等的藥物清除率的總和，即單位時(shí)單位時(shí)間內(nèi)多少毫升血漿中的藥物被清除干凈間內(nèi)多少毫升血漿中的藥物被清除干凈，單位為單位為：Lh-1，如按體重計(jì)算單位為如按體重計(jì)算單位為L(zhǎng)/(kg h) 。 從實(shí)驗(yàn)的曲線(xiàn)圖和計(jì)算中，消除速率常數(shù)從實(shí)驗(yàn)的曲線(xiàn)圖和計(jì)算中，消除速率常數(shù)K Ke e和和 V Vd d已知，已知

9、，因此很容易得出：因此很容易得出：即即 (8) 已知已知 AUC=C0/Ke Vd=D0/C0 (9) deVCLKAUCDAUCdCL00VCVd及及CL 在一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥物中，在一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥物中，Vd及及CL是很重要的藥動(dòng)學(xué)是很重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：參數(shù)：Vd值由藥物理化性質(zhì)決定；而值由藥物理化性質(zhì)決定；而CL值由機(jī)體清除藥物的值由機(jī)體清除藥物的器官，如肝、腎等的清除能力決定。器官，如肝、腎等的清除能力決定。 CL總總CL肝肝CL腎腎CL其他其他 (10) 可見(jiàn)：可見(jiàn)：CL是肝腎等消除藥物能力的總和，反映機(jī)體清除是肝腎等消除藥物能力的總和，反映機(jī)體清除藥物的能力，與機(jī)體的肝、腎等清除

10、藥物的器官的功能狀態(tài)藥物的能力，與機(jī)體的肝、腎等清除藥物的器官的功能狀態(tài)密切相關(guān)，在某個(gè)體的肝和密切相關(guān)，在某個(gè)體的肝和( (或或) )腎功能不良時(shí)腎功能不良時(shí)CL值會(huì)下降并值會(huì)下降并對(duì)藥物的消除產(chǎn)生影響。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)藥物的消除產(chǎn)生影響。一般來(lái)說(shuō)，肝功能差主要影響脂溶肝功能差主要影響脂溶性藥物的清除率；腎功能差主要影響水溶性藥物的清除率，性藥物的清除率；腎功能差主要影響水溶性藥物的清除率，臨床可依據(jù)病人的肝或腎功能狀態(tài)選用藥物或適當(dāng)調(diào)整劑量。臨床可依據(jù)病人的肝或腎功能狀態(tài)選用藥物或適當(dāng)調(diào)整劑量。（四）（四） 消消除半衰期除半衰期（Half-lifeHalf-life, T, T1/21/2）

11、定義：定義：體內(nèi)藥物分布達(dá)平衡時(shí)，血漿中藥物濃度下體內(nèi)藥物分布達(dá)平衡時(shí)，血漿中藥物濃度下 降一半所需的時(shí)間降一半所需的時(shí)間 ( (恒比消除恒比消除) )T1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值一級(jí)速率消除時(shí)體內(nèi)藥量一級(jí)速率消除時(shí)體內(nèi)藥量 按一級(jí)速率消除的藥物，體內(nèi)藥量每個(gè)按一級(jí)速率消除的藥物，體內(nèi)藥量每個(gè)t1/2消除消除一半。單次給藥后，經(jīng)一半。單次給藥后，經(jīng)5 5個(gè)個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除完體內(nèi)藥量基本消除完畢（剩余量畢（剩余量5 5）。若以每間隔）。若以每間隔1 1個(gè)個(gè)t1/2重復(fù)靜脈重復(fù)靜脈注射給藥，體內(nèi)藥物剩余量（注射給藥，體內(nèi)藥物剩余量（rest dose），經(jīng)），經(jīng)5 5

12、個(gè)個(gè)t1/2達(dá)到達(dá)到96.9%96.9%，此后無(wú)論重復(fù)給藥多少次，其達(dá)到，此后無(wú)論重復(fù)給藥多少次，其達(dá)到的最高藥物累積量（的最高藥物累積量（accumulation dose）逼近初）逼近初始給藥量的一倍始給藥量的一倍( (見(jiàn)表見(jiàn)表3-2)3-2)。 t1/2的意義：的意義： 1) t1/2反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度； 2) t1/2 與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系為，一次用藥后經(jīng)過(guò)與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系為，一次用藥后經(jīng)過(guò)5 5個(gè)個(gè)t1/2后體后體內(nèi)藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的內(nèi)藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的3.12%。同理，。同理，每間隔一個(gè)每間隔一個(gè)t

13、1/2用用藥一次，則給藥藥一次，則給藥5 5個(gè)個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物累積量可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度水平后體內(nèi)藥物累積量可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度水平的的98.4% ； 3) 按按t1/2的長(zhǎng)短常將藥物分為的長(zhǎng)短常將藥物分為5類(lèi)：類(lèi)：超短效為超短效為t1/21 h，短效為短效為1-4 h，中效為中效為4-8 h，長(zhǎng)效為長(zhǎng)效為8-24h，超長(zhǎng)效為超長(zhǎng)效為24 h； 4) 肝腎功能不良者肝腎功能不良者，如影響到藥物消除速率常數(shù)如影響到藥物消除速率常數(shù)K Ke e值變小，值變小，藥物的藥物的t1/2將相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)將相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)依據(jù)患者肝腎功能調(diào)整用藥劑依據(jù)患者肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。量或給藥間隔。按零級(jí)速率消

14、除的藥物按零級(jí)速率消除的藥物根據(jù)零級(jí)速率公式根據(jù)零級(jí)速率公式(2)(2)： 積分得積分得：當(dāng)當(dāng)Ct=C0/2時(shí)時(shí)， t1/2 (12) 因此按零級(jí)速率消除的藥物，因此按零級(jí)速率消除的藥物，t1/2不是固定值，不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變可隨藥物濃度的變化而改變。藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。KtCddKtCC0tKC0.50X （五）（五）生物利用度(bioavailability，F(xiàn))

15、： 是指藥物經(jīng)血管外是指藥物經(jīng)血管外 (extravascular, ev) 給藥后給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的百分?jǐn)?shù)。能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的百分?jǐn)?shù)。 絕對(duì)生物利用度：絕對(duì)生物利用度：因?yàn)闀r(shí)量曲線(xiàn)下面積因?yàn)闀r(shí)量曲線(xiàn)下面積（AUC）與與藥物吸收的總量成正比，因此用血管外給藥的藥物吸收的總量成正比，因此用血管外給藥的AUC(ev)與靜脈給藥的與靜脈給藥的AUC(iv)的比值的比值的百分?jǐn)?shù)表示的百分?jǐn)?shù)表示絕對(duì)生物利用度。絕對(duì)生物利用度。 生物利用度的速度生物利用度的速度 利用上述公式計(jì)算生物利用度時(shí)在理論上有一利用上述公式計(jì)算生物利用度時(shí)在理論上有一定的局限性，因?yàn)樗茨芊从成锢枚鹊乃俣ǖ木窒扌裕?/p>

16、為它未能反映生物利用度的速率因素。有些藥物的不同制劑即使其曲線(xiàn)下面率因素。有些藥物的不同制劑即使其曲線(xiàn)下面積積（AUC）相等，但曲線(xiàn)形狀不同，表現(xiàn)為峰相等，但曲線(xiàn)形狀不同，表現(xiàn)為峰濃度濃度(peak conentration, Cmax)及達(dá)峰時(shí)間及達(dá)峰時(shí)間(peak time, Tmax)不同，這些差異主要是由于藥物的不同，這些差異主要是由于藥物的吸收速率不同吸收速率不同造成的，它造成的，它足以影響療效，甚至足以影響療效，甚至產(chǎn)生毒性產(chǎn)生毒性。Fig. 3-10AUC of curve AAUC of curve BAUC of curve C（六）（六）峰濃度（峰濃度（CmaxCmax）和

17、達(dá)峰時(shí)間（）和達(dá)峰時(shí)間（TmaxTmax） 指血管外給藥后藥物在血漿中最高濃度值及其指血管外給藥后藥物在血漿中最高濃度值及其出現(xiàn)時(shí)間，分別代表藥物吸收的程度和速度。出現(xiàn)時(shí)間，分別代表藥物吸收的程度和速度。 （七）曲線(xiàn)下面積（七）曲線(xiàn)下面積（AUCAUC） AUC 是由橫軸和曲線(xiàn)圍成的面積。表示一段時(shí)是由橫軸和曲線(xiàn)圍成的面積。表示一段時(shí)間內(nèi)藥物吸收入血的相對(duì)累積量。與吸收入血藥物間內(nèi)藥物吸收入血的相對(duì)累積量。與吸收入血藥物量成正比；可代表進(jìn)入體內(nèi)的總藥量。量成正比；可代表進(jìn)入體內(nèi)的總藥量。 治療窗治療窗合理給藥方案：保證血藥濃度在治療窗內(nèi)波動(dòng)方法：1. 提高單次給藥劑量；2.多次給藥 臨床治療都

18、是在規(guī)定療程中，臨床治療都是在規(guī)定療程中，重復(fù)多次給藥維持有效血重復(fù)多次給藥維持有效血藥濃度來(lái)達(dá)到治療目的的。藥濃度來(lái)達(dá)到治療目的的。 在恒量恒速重復(fù)多次給藥在恒量恒速重復(fù)多次給藥5 5個(gè)個(gè)t t1/21/2后，給藥量與消除量達(dá)后，給藥量與消除量達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，體內(nèi)藥物累積量可基本達(dá)到到動(dòng)態(tài)平衡，體內(nèi)藥物累積量可基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度( (steady steady state state concentrationconcentration，CssCss) )，血藥濃度不再升高，曲線(xiàn)趨血藥濃度不再升高，曲線(xiàn)趨向平穩(wěn)，故向平穩(wěn)，故CssCss也稱(chēng)為也稱(chēng)為坪值坪值( (plateau)plate

19、au)。在達(dá)到在達(dá)到CssCss時(shí)，血藥時(shí)，血藥濃度隨著給藥途徑不同可有程度不同的波動(dòng)幅度，其最高值濃度隨著給藥途徑不同可有程度不同的波動(dòng)幅度，其最高值稱(chēng)稱(chēng)峰濃度峰濃度( (CssCssmaxmax) )，最低值稱(chēng)最低值稱(chēng)谷濃度谷濃度( (CssCssminmin) )。靜脈滴注給藥?kù)o脈滴注給藥血藥濃度上升最為平穩(wěn)而且無(wú)波動(dòng)；靜脈注射給藥或其他途血藥濃度上升最為平穩(wěn)而且無(wú)波動(dòng)；靜脈注射給藥或其他途徑給藥在藥物吸收速度很快時(shí)，血藥濃度波動(dòng)幅度最大，在徑給藥在藥物吸收速度很快時(shí)，血藥濃度波動(dòng)幅度最大，在給藥間隔為給藥間隔為t t1/21/2時(shí)，可達(dá)到時(shí)，可達(dá)到CssCssmaxmax的一半。的一半

20、。多次給藥后藥物達(dá)多次給藥后藥物達(dá)到到C Cssss的時(shí)間只與其的時(shí)間只與其t t1/21/2長(zhǎng)短有關(guān)長(zhǎng)短有關(guān)Fig. 3-11 Schematic representation of fundamental pharmacokinitic relationships for repeated administration of drugs. In the figure: (A) a drug is adiminstered in one dose at interval of t1/2 , and (B) a drug is given in two doses firstly and then added in one dose at intervals of t1/2. 多次給藥多次給藥峰濃度峰濃度(Cssmax) 谷濃度谷濃度(Cssmin) d2/ 1ssVRA 1.44Ct單位時(shí)間給藥量單位時(shí)間給藥量給藥間隔給藥間隔t1/2臨床多次給藥的方法：臨床多次給藥的方法：一、等劑量等間隔給藥方法 特點(diǎn)： 1、最常用的給藥方法。 2、當(dāng)間隔一個(gè)半衰期給藥，經(jīng)4-6個(gè)半衰期后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。 3、劑量與穩(wěn)態(tài)濃度呈正比，增加每次給藥劑量而不改變給藥間隔時(shí)，穩(wěn)態(tài)濃度水平提高，但達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間不變，波動(dòng)度不變，波動(dòng)范圍改變。臨床多次給藥