1、第四十九章第四十九章 抗病毒藥抗病毒藥 Antivirus Drugs病毒簡介病毒簡介HIV virusSARS virus病毒是什么病毒是什么?1. 非細胞型非細胞型微生物，無完整細胞結構。微生物，無完整細胞結構。2. 僅由單鏈或雙鏈核酸僅由單鏈或雙鏈核酸(RNA或或DNA)的的核心核心和外面的蛋白和外面的蛋白外殼外殼（衣殼，（衣殼，capsid）組成，）組成，有些病毒具有脂蛋白有些病毒具有脂蛋白包膜包膜（envelope），病毒核酸攜帶有病毒的全部遺傳信息。），病毒核酸攜帶有病毒的全部遺傳信息。3. 寄生于宿主細胞內，利用宿主細胞的酶進行代謝。寄生于宿主細胞內，利用宿主細胞的酶進行代謝。病

2、毒性疾病病毒性疾病 人類傳染病約人類傳染病約7575是由病毒引起是由病毒引起的，其中嚴重危害人類健康者有的，其中嚴重危害人類健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰質流感、艾滋病、病毒性脊髓灰質炎、乙型腦炎、肝炎、麻疹、非炎、乙型腦炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。典型肺炎、天花、狂犬病等。抗病毒藥物抗病毒藥物 毒性較大，且臨床療效有待提高毒性較大，且臨床療效有待提高病毒復制周期病毒復制周期藥物分類藥物分類I 1. 1. 阻止吸附穿透藥（抗體）阻止吸附穿透藥（抗體） 2. 2. 干擾脫殼藥（金剛烷胺）干擾脫殼藥（金剛烷胺） 3. 3. 抑制核酸合成藥（嘌呤或嘧啶核苷類似藥、抑制核酸合成藥（

3、嘌呤或嘧啶核苷類似藥、 逆轉錄酶抑制藥）逆轉錄酶抑制藥） 4. 4. 抑制蛋白質合成藥（干擾素）抑制蛋白質合成藥（干擾素） 5. 5. 干擾蛋白質合成后修飾藥（蛋白酶抑制藥）干擾蛋白質合成后修飾藥（蛋白酶抑制藥） 6. 6. 干擾組裝藥（干擾素、金剛烷胺）干擾組裝藥（干擾素、金剛烷胺） 7. 7. 抑制病毒釋放藥（神經酰胺酶抑制藥）抑制病毒釋放藥（神經酰胺酶抑制藥） 藥物分類藥物分類II1. 抗抗DNA病毒藥病毒藥Anti-herpes virus drugs (抗皰疹病毒藥）抗皰疹病毒藥）Anti-hepatitis B drugs (抗乙肝病毒藥）抗乙肝病毒藥）2. 抗抗RNA病毒藥病毒藥

4、Anti-influenza virus drugs (抗流感病毒藥抗流感病毒藥)Anti-HIV virus drugs (抗艾滋病毒藥抗艾滋病毒藥)第一節第一節 抗流感病毒藥抗流感病毒藥利巴韋林利巴韋林金剛烷胺金剛烷胺金剛乙胺金剛乙胺奧司他韋奧司他韋扎那米韋扎那米韋抑制抑制核苷酸合成核苷酸合成阻斷阻斷M2蛋白蛋白阻止病毒脫殼阻止病毒脫殼及其及其RNA的釋放的釋放選擇性選擇性NA抑制劑抑制劑抑制病毒抑制病毒顆粒顆粒釋放釋放和擴散和擴散神經氨酸酶神經氨酸酶血凝素血凝素M1、M2基質蛋白：基質蛋白：參與病毒脫殼及參與病毒脫殼及RNA的釋放的釋放一、一、M2蛋白抑制劑蛋白抑制劑Amantadine

5、（金剛烷胺金剛烷胺） Rimantadine（金剛乙胺金剛乙胺） M2蛋白抑制劑，阻止病毒脫殼及蛋白抑制劑，阻止病毒脫殼及RNA釋放釋放NH2僅對甲型流感（僅對甲型流感（H5N1 或或H1N1）有效，對乙型流感無）有效，對乙型流感無效。效。CHNH2CH3AmantadineRimantadinel 可特異性結合可特異性結合M2M2蛋白阻止病毒脫殼及其蛋白阻止病毒脫殼及其RNARNA的釋的釋放放，中斷甲型流感病毒早期復制。，中斷甲型流感病毒早期復制。 l 金剛乙胺抗甲型流感病毒的作用優于金剛烷胺，金剛乙胺抗甲型流感病毒的作用優于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣。抗病毒譜也較廣。 l 主要用于預防主要用

6、于預防甲型甲型流感病毒的感染。流感病毒的感染。 l 不良反應包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，不良反應包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，有時可在老年病人出現幻覺、癲癇。有時可在老年病人出現幻覺、癲癇。金剛烷胺和金剛乙胺金剛烷胺和金剛乙胺l 藥物或活性代謝產物藥物或活性代謝產物高度選擇性與甲型或乙型流感高度選擇性與甲型或乙型流感病毒的病毒的NANA結合，抑制病毒顆粒結合，抑制病毒顆粒釋放釋放和擴散和擴散。 l 通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少甲通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。型或乙型流感病毒的傳播。 l 預防和治療甲型和乙型流感。預防和治療甲型和乙型

7、流感。 l 最多見不良反應為惡心和嘔吐。最多見不良反應為惡心和嘔吐。二、二、NA抑制劑抑制劑奧司奧司他他韋（韋（oseltamivir）或達菲（或達菲（tamiflu）扎那米韋（扎那米韋（zanamivir）Oseltamivir（奧司他韋）（奧司他韋）or Tamiflu（達菲）（達菲）Neuraminidases（NA） inhibitor (神經氨酸酶抑制劑神經氨酸酶抑制劑)治療甲型或乙型流感病毒引起的流行性感冒治療甲型或乙型流感病毒引起的流行性感冒口服給藥口服給藥扎拉米韋（扎拉米韋（zanamivir） 達菲同類藥，比達菲早上市；達菲同類藥，比達菲早上市； 口服吸收率低，一般采用鼻內用

8、藥或干口服吸收率低，一般采用鼻內用藥或干粉吸入用藥，患者順應性差；粉吸入用藥，患者順應性差； 臨床應用不如臨床應用不如“達菲達菲”廣。廣。Ribavirin (利巴韋林利巴韋林) 又名又名病毒唑（病毒唑（virazole），是人工合成的鳥嘌呤，是人工合成的鳥嘌呤類似物類似物。 OHONHONNHOH2NO利巴韋林利巴韋林(Ribavirin)臨床應用臨床應用口服：口服：甲型肝炎、單純皰疹、麻疹、呼吸道病毒感染；氣霧劑噴霧：氣霧劑噴霧：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等；感染早期靜脈滴注：感染早期靜脈滴注：流感、副流感病毒肺炎、小兒腺病毒肺炎、拉薩熱和病毒性出血熱等；滴鼻：滴鼻：甲、乙型流感；乳膏劑：

9、乳膏劑：帶狀皰疹和生殖器皰疹；滴眼劑：滴眼劑：流行性結膜炎、單皰病毒角膜炎等。 利巴韋林利巴韋林(Ribavirin)不良反應不良反應1.腹瀉、乏力、白細胞減少、可逆性貧血等。腹瀉、乏力、白細胞減少、可逆性貧血等。2.動物實驗表明本藥有致畸作用，孕婦忌用動物實驗表明本藥有致畸作用，孕婦忌用。第二節第二節 治療皰疹病毒藥物治療皰疹病毒藥物 人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為具有包膜的DNA病毒。l 碘苷又名皰疹凈，競爭性抑制胸苷酸合成酶，碘苷又名皰疹凈，競爭性抑制胸苷酸合成酶，使使DNADNA合成受阻，故能抑制合成受阻，故能抑制DNADNA病毒，如單純皰病毒，如單純皰

10、疹病毒（疹病毒（HSVHSV）和水痘病毒（）和水痘病毒（VZVVZV）的生長，對）的生長，對RNARNA病毒無效。病毒無效。 l 本品全身應用毒性大，臨床僅限于局部用藥，本品全身應用毒性大，臨床僅限于局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒感染。治療眼部或皮膚皰疹病毒感染。碘苷碘苷(idoxuridine)是目前常用的抗單純皰疹病毒藥物，對乙型肝炎是目前常用的抗單純皰疹病毒藥物，對乙型肝炎病毒也有一定作用。病毒也有一定作用。 作用機制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，作用機制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，從而競爭性抑制病毒從而競爭性抑制病毒DNADNA多聚酶多聚酶；并可摻入病毒；并可摻入病毒D

11、NADNA分子中，阻斷病毒的分子中，阻斷病毒的DNADNA合成。合成。 為單純皰疹病毒感染的首選藥為單純皰疹病毒感染的首選藥，也可用于乙型肝，也可用于乙型肝炎。炎。 阿昔洛韋（阿昔洛韋（acyclovir）或無環鳥苷）或無環鳥苷更昔洛韋對更昔洛韋對HSVHSV和和VZVVZV抑制作用與阿昔洛韋相似，抑制作用與阿昔洛韋相似，但對巨細胞病毒（但對巨細胞病毒（CMVCMV）抑制作用較強，約為阿昔）抑制作用較強，約為阿昔洛韋的洛韋的100100倍。倍。 骨髓抑制等不良反應發生率較高。骨髓抑制等不良反應發生率較高。 只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時嚴重只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時嚴重CMVCMV

12、感感染性肺炎、腸炎及視網膜炎等。染性肺炎、腸炎及視網膜炎等。 更昔洛韋更昔洛韋(ganciclovir)(ganciclovir) 伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉化為阿昔洛韋，所達血濃度為口服阿昔迅速轉化為阿昔洛韋，所達血濃度為口服阿昔洛韋后的洛韋后的5 5倍。倍。 抗病毒活性、作用機制及耐藥性與阿昔洛韋相抗病毒活性、作用機制及耐藥性與阿昔洛韋相同。同。 可治療原發性或復發性生殖器皰疹、帶狀皰疹可治療原發性或復發性生殖器皰疹、帶狀皰疹及頻發性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。及頻發性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。伐昔洛韋伐昔洛韋(va

13、lacyclovir)(valacyclovir)阿糖腺苷阿糖腺苷(vidarabine) 阿糖腺苷在體內轉化成三磷酸阿糖腺苷阿糖腺苷在體內轉化成三磷酸阿糖腺苷 與與dATPdATP競爭競爭DNADNA聚合酶聚合酶病毒病毒DNADNA合成受阻合成受阻 廣譜抗廣譜抗DNADNA病毒：用于病毒：用于HSVHSV、VZVVZV、HBVHBV、CMVCMV等感染等感染的治療的治療 不良反應較多不良反應較多: :神經毒性如幻覺、震顫等，常有腦神經毒性如幻覺、震顫等，常有腦電圖異常；胃腸道反應等電圖異常；胃腸道反應等目前，選擇性抗HIV藥主要有四類：1.入胞抑制藥2.逆轉錄酶抑制藥核苷類(NRTIs) 非

14、核苷類( N NRTIs) 3.整合酶抑制藥4.蛋白酶抑制藥(protease inhibitors，PIs)第三節第三節 抗抗HIV 藥藥32415（一）入胞抑制藥（一）入胞抑制藥(entryinhibitors)包括膜融合抑制藥恩夫韋地、西夫韋肽和包括膜融合抑制藥恩夫韋地、西夫韋肽和CCR5受體拮抗藥馬拉韋羅。受體拮抗藥馬拉韋羅。馬拉韋羅馬拉韋羅西夫韋肽西夫韋肽恩夫韋地恩夫韋地恩夫韋地（恩夫韋地（enfuvrtide） 能與能與HIV-1HIV-1病毒轉膜糖蛋白病毒轉膜糖蛋白gp41gp41亞單位的亞單位的HR1HR1相結相結合，阻止病毒膜和宿主靶細胞膜融合，阻斷病毒入侵合，阻止病毒膜和宿

15、主靶細胞膜融合，阻斷病毒入侵宿主細胞而阻止感染。宿主細胞而阻止感染。【臨床應用】用于人類免疫缺陷病毒（【臨床應用】用于人類免疫缺陷病毒（HIVHIV）感染，）感染， 推薦用于搶救治療。推薦用于搶救治療。【不良反應】可有失眠、焦慮、周圍神經病變、疲【不良反應】可有失眠、焦慮、周圍神經病變、疲 乏，也可產生抑郁。皮膚注射部位反應乏，也可產生抑郁。皮膚注射部位反應 的患者高達的患者高達98%98%馬拉韋羅（馬拉韋羅（maravirocmaraviroc）【作用機制】阻斷HIV-1的gp120與T細胞的CCR5受體結合，阻止病毒膜與細胞膜融合，使病毒不能進入CD4細胞，防止感染。【臨床應用】馬拉韋羅作

16、為抗HIV-1聯合化療的搭配藥物之一，適用于對其他抗HIV藥物耐受，而且是以CCR5作為入侵靶細胞的輔助受體的病毒株感染。【不良反應】常見的副作用有咳嗽、發燒、上呼吸道感染，腹痛、腹瀉，頭暈和皮疹等。偶有肝功能異常。（二）（二）逆轉錄酶抑制藥逆轉錄酶抑制藥 NRTI NRTI類是第一類臨床用于治療類是第一類臨床用于治療HIVHIV陽性患者的陽性患者的藥物，包括嘧啶衍生物如齊多夫定藥物，包括嘧啶衍生物如齊多夫定(zidovudine(zidovudine，AZT)AZT)、扎西他賓、扎西他賓(zalcitabine(zalcitabine，ddC)ddC)、司他夫定、司他夫定(stavudine

17、(stavudine，d4T)d4T)和拉米夫定和拉米夫定(lamivudine(lamivudine，3TC)3TC)等等和嘌呤衍生物如去羥肌苷和嘌呤衍生物如去羥肌苷(didanosine(didanosine，ddI)ddI)和阿巴和阿巴卡韋卡韋(abacavir(abacavir，ABC) ABC) 核苷核苷逆逆轉錄酶抑制劑轉錄酶抑制劑 ZDVZDV是第一個獲準治療艾滋病的藥物。是第一個獲準治療艾滋病的藥物。 為治療為治療HIVHIV感染的首選藥，可減輕或緩解感染的首選藥，可減輕或緩解AIDSAIDS相相關癥狀，為增強療效、防止或延緩耐藥性產生，臨關癥狀，為增強療效、防止或延緩耐藥性產生

18、，臨床上須與其他抗床上須與其他抗HIVHIV藥合用。藥合用。 引起骨髓抑制，表現為白細胞或紅細胞減少；引起骨髓抑制，表現為白細胞或紅細胞減少；還有一定骨骼肌和心肌毒性。還有一定骨骼肌和心肌毒性。 齊多夫定（齊多夫定（ZDV） 是第三個是第三個HIVHIV逆轉錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類逆轉錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有對抗似物，有對抗HIV-IHIV-I和和HIV-2HIV-2的活性的活性, , 競爭性地抑制競爭性地抑制HIVHIV逆轉錄酶，從而終止病毒逆轉錄酶，從而終止病毒DNADNA的延伸。的延伸。 用于對齊多夫定無效的艾滋病病人的治療。或用于對齊多夫定無效的艾滋病病人的治療。或與齊多夫

19、定合用治療晚期與齊多夫定合用治療晚期HIVHIV感染，臨床顯示比單用感染，臨床顯示比單用其中任何一種療效都好且不增加副作用。其中任何一種療效都好且不增加副作用。 扎西他濱扎西他濱 為脫氧胸苷衍生物，對HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。 與其它抗病毒藥物聯合使用，用于治療HIV感染，可用于不能耐受齊多夫定或對齊多夫定反應不佳的患者。司他夫定司他夫定 是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉錄酶的活性，而不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝。 用于艾滋病的治療。 常見的不良反應有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。拉米夫定拉米夫定 能抑

20、制能抑制HIVHIV的復制。其作用機制與的復制。其作用機制與ZDVZDV相似。相似。 應在用餐應在用餐30min30min以前或在用餐以前或在用餐2h2h以后，空腹服用。以后，空腹服用。 與其他抗病毒藥物聯合使用，用于與其他抗病毒藥物聯合使用，用于HIV-1HIV-1感染的治療。感染的治療。 嚴重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應還有乳酸性酸嚴重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網膜病變和和視神中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網膜病變和和視神經炎。經炎。 去羥肌苷去羥肌苷 NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)和依法韋恩

21、茨(efavirenz)。NNRTI類可有效預防HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉移發生率，也可治療分娩后3天內的新生兒HIV感染。但從不單獨應用于HIV感染，因單獨應用時HIV可迅速產生耐藥性。 非核苷逆轉錄酶抑制劑 （三）（三）HIV整合酶抑制藥整合酶抑制藥 雷特格韋（雷特格韋（raltegravirraltegravir）HIVHIV整合酶為整合酶為HIVHIV病毒復制的關鍵酶，抑制整合酶的催病毒復制的關鍵酶，抑制整合酶的催化活性，防止未整合的單鏈化活性，防止未整合的單鏈HIV-DNAHIV-DNA共價插入宿主細胞共價插入宿主細胞的基因內，阻止前病毒的產生，從而抑制病毒復制。的基因內，阻止前

22、病毒的產生，從而抑制病毒復制。 適適用用于對其他抗于對其他抗HIVHIV高效聯合治療有多重耐藥性的高效聯合治療有多重耐藥性的成年成年患者患者，必須與其他，必須與其他HIVHIV敏感的藥物聯合應用。敏感的藥物聯合應用。 可能出現腹瀉、惡心、疲倦、頭痛和皮膚瘙癢，可能出現腹瀉、惡心、疲倦、頭痛和皮膚瘙癢，也有報道便秘、氣脹、出汗和發熱。也有報道便秘、氣脹、出汗和發熱。l 利托那韋(ritonavir) l 奈非那韋(nelfinavir) l 沙奎那韋(saquinavir) l 英地那韋(indinavir) l 安譜那韋(amprenavir) （四）蛋白酶抑制劑（四）蛋白酶抑制劑(PIs )

23、(PIs ) （五）抗五）抗HIV復方制劑復方制劑-雞尾酒療法雞尾酒療法 治療治療HIVHIV經常長期聯合用藥，復方制劑可每次一經常長期聯合用藥，復方制劑可每次一片，用藥片，用藥1 12 2次次/ /天，給藥方便，病人依從性好。天，給藥方便，病人依從性好。目目前前復方制劑藥物：復方制劑藥物： 兩藥復方制劑：兩藥復方制劑：可比韋（可比韋（Combivir）、克拉曲拉（）、克拉曲拉（kaletra）和依帕）和依帕徐康（徐康（Epzicom） 三藥復方制劑：三藥復方制劑：三協三協唯唯（Trizivir）、曲凡達（）、曲凡達（truvada）和阿曲派拉）和阿曲派拉（atripla）干擾素干擾素(int

24、erferon,IFN) -干擾素+ 阿昔洛韋第四節第四節 抗乙肝病毒藥物抗乙肝病毒藥物 核苷類核苷類抗乙型肝炎抗乙型肝炎病毒藥病毒藥l 本類藥有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定替比夫定l 在細胞內由細胞激酶磷酸化為活性三磷酸，選擇性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA復制和終止DNA鏈的延長。l 藥物的作用強度依賴于活性三磷酸代謝產物與HBV DNA 聚合酶的親和力及其細胞內半衰期長短。恩替卡韋恩替卡韋（entecavir） 抑制乙肝病毒復制，降低抑制乙肝病毒復制，降低HBV 病毒滴病毒滴度顯著，毒性小，耐藥性發展慢，用于度顯著，毒性小，耐藥性發展

25、慢，用于對拉米夫定耐藥的乙肝患者。對拉米夫定耐藥的乙肝患者。抗丙肝病毒藥抗丙肝病毒藥慢性丙肝患者標準治療方案：慢性丙肝患者標準治療方案：聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素+ +利巴韋林利巴韋林 有效率不足有效率不足50%50%抗丙肝病毒新藥抗丙肝病毒新藥 索福布韋（索福布韋（sofosbuvir）【作用及機制作用及機制】 核苷類似物，抑制核苷類似物，抑制HCV特異性特異性NS5B聚聚合酶，而終止合酶，而終止HCV基因組復制。基因組復制。【臨床應用臨床應用】 1. 索福布韋索福布韋+利巴韋林，用于基因利巴韋林，用于基因2,3型慢性丙型慢性丙肝成人患者，肝成人患者， 2. 索福布韋索福布韋+利巴韋林利巴

26、韋林+聚乙二醇干擾素，用聚乙二醇干擾素，用于基因于基因1,4型慢性丙肝初治成人患者。型慢性丙肝初治成人患者。 學習重點學習重點 掌握：抗流感、皰疹、掌握：抗流感、皰疹、HIV和和HBV代表藥代表藥物的特點。物的特點。 熟悉：其他藥物的作用特點熟悉：其他藥物的作用特點。 教學基本要求教學基本要求抗病毒藥抗病毒藥 l 治療流感病毒藥物治療流感病毒藥物 l 治療皰疹病毒藥物治療皰疹病毒藥物 l 治療艾滋病的抗治療艾滋病的抗HIV藥藥 l 治療肝炎病毒的藥物治療肝炎病毒的藥物內容提要內容提要肝炎病毒肝炎病毒艾滋病毒艾滋病毒皰疹病毒皰疹病毒流感病毒流感病毒A型選擇題型選擇題1抑制抑制HIV病毒的藥病毒的

27、藥物物A阿昔洛韋阿昔洛韋B碘苷碘苷C利巴韋林利巴韋林D齊多夫定齊多夫定E阿糖腺苷阿糖腺苷2 對 對 D N A 病 毒 和病 毒 和RNA病毒均有抑制作病毒均有抑制作用的是用的是A阿昔洛韋阿昔洛韋B阿糖腺苷阿糖腺苷C更昔洛韋更昔洛韋D利巴韋林利巴韋林E碘苷碘苷答案答案答案答案3主要用于預防主要用于預防A型型流感病毒感染的藥物流感病毒感染的藥物是是A碘苷碘苷B利巴韋林利巴韋林C金剛烷胺金剛烷胺D皰疹凈皰疹凈E齊多夫定齊多夫定4競爭性抑制腺苷酸競爭性抑制腺苷酸合成酶，阻滯合成酶，阻滯DNA合合成的抗病毒藥物是成的抗病毒藥物是A金剛烷胺金剛烷胺B干擾素干擾素C利巴韋林利巴韋林D阿昔洛韋阿昔洛韋E阿糖胞苷阿糖胞苷答案答案答案答案5對單純胞疹病毒及對單純胞疹病毒及帶狀胞疹病毒有很強帶狀胞疹病毒有很強抑制作用的藥物是抑制作用的藥物是A金剛烷胺金剛烷胺B扎西他賓扎西他賓C利巴韋林利巴韋林D阿昔洛韋阿昔洛韋E拉米夫定拉米夫定6