1、1質量管理體系提升關鍵要素質量管理體系提升關鍵要素-產品年度質量回顧產品年度質量回顧463/1272目錄1產品年度質量回顧的目的及法規要求產品年度質量回顧的目的及法規要求產品年度質量回顧報告的主要內容產品年度質量回顧報告的主要內容產品年度質量回顧中的統計知識應用產品年度質量回顧中的統計知識應用125 3464/1273產品質量回顧的目的Regularperiodicor rollingqualityreviewsofallauthorisedmedicinalproducts,includingexport onlyproducts, shouldbe conductedwith the ob

2、jectiveofverifyingthe consistencyofthe existingprocess, the appropriatenessofcurrentspecificationsfor bothstartingmaterialsandfinishedproduct,to highlightanytrendsand toidentifyproduct andprocess improvements.應當對所有獲得批準的藥品，包括僅供出口的藥品，進行定期的或滾動式的質量回顧，質量回顧的目的是確認現有工藝的一致性、起始物料和成品現行質量標準的適宜性，關注任何趨勢并識別產品和工藝改進

3、點。EUGMP Part I -Basic Requirementsfor MedicinalProducts第一部分 藥品基本要求 1.10節465/1274產品質量回顧的目的確認現有工藝確認現有工藝的一致性的一致性起始物料和成起始物料和成品現行質量標品現行質量標準的適宜性準的適宜性關注任何趨勢關注任何趨勢并識別產品和并識別產品和工藝改進點工藝改進點466/1275國外GMP對年度回顧的要求FDA 1979年3月生效，21CFR211.180(e)ICH Q7a, API GMP APR (Annual ProductEU 2013年1月生效 EU GMP 第一章 1.10節 PQR (Pr

4、oduct Quality Review)中國GMP（2010年修訂）2011年3月1日起施行Review)467/1276(i)Areviewofstartingmaterialsincludingpackagingmaterialsusedintheproduct,especiallythosefromnewsourcesandinparticularthereviewofsupplychaintraceabilityofactivesubstances.回顧產品所用起始物料、包裝材料，特別是來自新供應商的起始物料和包裝材料，尤其是回顧原料藥供應鏈的可追溯性。(ii)Areviewofcr

5、iticalin-processcontrolsandfinishedproductresults.回顧關鍵中間控制與成品結果。(iii)Areviewofallbatchesthatfailedtomeetestablishedspecification(s)andtheirinvestigation.回顧未能符合既定質量標準的所有批次及其調查結果。EU GMP 第一章 1.10節Such reviewsshouldnormallybe conductedanddocumentedannually,takingintoaccountpreviousreviews, andshouldincl

6、udeat least:通常應當每年回顧并文件化，回顧中還應當考慮以前的回顧情況，并至少應當包括：468/1277(iv)Areviewofallsignificantdeviationsornon-conformances,theirrelatedinvestigations,andtheeffectivenessofresultantcorrectiveandpreventiveactionstaken.回顧所有重大偏差或不符合事件與相關調查，以及后續糾正與預防措施的有效性。(v)Areviewofallchangescarriedouttotheprocessesoranalytical

7、methods.回顧工藝或分析方法的所有變更。(vi)AreviewofMarketingAuthorisationvariationssubmitted,grantedorrefused,includingthoseforthirdcountry(exportonly)dossiers.回顧已遞交的、已批準的或被拒絕的上市許可變更，包括已遞交的、已批準的或被拒絕的第三國(僅供出口)上市許可變更資料。(vii)Areviewoftheresultsofthestabilitymonitoringprogrammeandanyadversetrends.回顧穩定性監測程序的結果以及任何不良的趨勢

8、。EU GMP 第一章 1.10節469/1278(viii)Areviewofallquality-relatedreturns,complaintsandrecallsandtheinvestigationsperformedatthetime.回顧與質量相關的所有退貨、投訴與召回，以及當時實施的調查。(ix)Areviewofadequacyofanyotherpreviousproductprocessorequipmentcorrectiveactions.回顧任何其它先前產品工藝或設備糾正措施的適宜性。(x)Fornewmarketingauthorisationsandvaria

9、tionstomarketingauthorisations,areviewofpost-marketingcommitments.對于新的上市許可和上市許可變更，回顧上市后承諾。(xi)Thequalificationstatusofrelevantequipmentandutilities,e.g.HVAC,water,compressedgases,etc.回顧相關設備與公用系統的確認狀態，例如空調系統、制水系統、壓縮空氣系統等。(xii)AreviewofanycontractualarrangementsasdefinedinChapter7toensurethattheyareup

10、todate.回顧第七章規定的所有合同、協議，以確保未過時。EU GMP 第一章 1.10節470/1279中國GMP（2010年修訂）第八節產品質量回顧分析第二百六十六條應當按照操作規程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數據，還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。當有合理的科學依據時，可按照產品的劑型分類進行質量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。回顧分析應當有報告。企業至少應當對下列情形進行回顧分析：（一）產品所用原輔料的所有變更，尤其是來

11、自新供應商的原輔料；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；471/12710中國GMP（2010年修訂）（五）生產工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩定性考察的結果及任何不良趨勢；（八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；（九）與產品工藝或設備相關的糾正措施的執行情況和效果；（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；（十一）相關設備和設施，如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等的確認狀態；（十二）委托生產或檢驗的技術合同

12、履行情況。第二百六十七條應當對回顧分析的結果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。第二百六十八條藥品委托生產時，委托方和受托方之間應當有書面的技術協議，規定產品質量回顧分析中各方的責任，確保產品質量回顧分析按時進行并符合要求。472/12711目錄1產品年度質量回顧的目的及法規要求產品年度質量回顧的目的及法規要求產品年度質量回顧報告的主要內容產品年度質量回顧報告的主要內容產品年度質量回顧中的統計知識應用產品年度質量回顧中的統計知識應用125 3473/12712產品年度回顧的主要內容物料與產品相關偏差、變更、OOT退貨、投訴、召回

13、、調查（一）產品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商（一）產品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；的原輔料；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；和預防措施的有效性；（五）生產工藝或檢驗方法等的所有變更；（五）生產工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩定性考察的結果及任何不

14、良趨勢；（七）穩定性考察的結果及任何不良趨勢；（八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；（八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；474/12713產品年度回顧的主要內容CAPA驗證與確認新上市許可相關其它（九）與產品工藝或設備相關的糾正措施的執行情況和（九）與產品工藝或設備相關的糾正措施的執行情況和效果；效果；（十一）相關設備和設施，如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等的確認狀態；（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；應當完成的工作情況；（十二）委托生產或檢驗的技術合同履行情況。（十二）委托生產或檢驗

15、的技術合同履行情況。其他，如質量協議其他，如質量協議475/12714年度產品質量回顧內容年度產品質量回顧包括產品涉及的所有方面：原輔材料、包裝材料、生產過程工藝控制、成品檢測結果分析、穩定性數據分析等等。476/12715年度產品質量回顧內容-目錄1. 基本情況概述2. 原輔材料回顧3. 生產過程工藝控制4. 成品檢驗結果分析5. OOS審核6. 偏差審核7. 返工及不合格品情況8. 變更審核9. 穩定性數據分析10. 藥品注冊信息11. 驗證狀態確認12. 委托生產、委托檢驗情況13. 自檢情況14. 監督檢查15. 藥品不良反應16. 投訴、退貨以及產品召回17. 人員18. 緒論477

16、/12716基本情況概述一、基本情況概述產品名稱、編號、規格、包裝規格等回顧期限:XXXX年XX月XX日XXXX年XX月XX日 原則上回顧期限涵蓋一年的時間，不必與日歷時間一致 回顧時間段內所有生產批次 不包括試驗批次 如果驗證批次被放行，應被包括 建議有產品批號列表作為附件478/12717基本情況概述產品生產總批次、批量、收率產品生產總批次、批量、收率對于單個產品質量回顧，可對總批次、合格批數、總產量、投訴批次、召回批次、退貨批次使用列表形式進行匯總，必要時可同往年數據進行對比。479/12718年度產品質量回顧內容 對年度生產批次少的產品可不列入產品質量回顧范圍（如小于3批），但應該對其

17、基礎信息進行介紹。480/12719原輔材料回顧二、原輔材回顧二、原輔材回顧描述主要原輔料、內包裝材料的購進情況、批次、供應商以及質量檢驗情況對物料的投訴情況進行回顧，匯總投訴描述及處理方法，有無拒收情況，并從是否影響本公司產品質量等方面進行綜合分析評價通過對新增供應商情況、變更供應商情況以及供應商審計情況幾方面對供應商管理進行回顧481/12720生產過程工藝控制三、生產過程工藝控制三、生產過程工藝控制關鍵工藝參數中間體物料平衡收率482/12721生產過程工藝控制 統計關鍵工藝參數、中間體控制情況、物料平衡、收率等并分析，例如：產品溶解溫度、結晶溫度、中間體干燥失重等。 可以根據列表、作圖

18、描述每項參數的范圍，如溫度：5 10 ，通過統計確定規定時間內產品批次控制數值是否在合格限度內，對不合格情況可進行詳細描述。483/12722成品檢驗結果分析四、成品檢驗結果分析四、成品檢驗結果分析統計成品質量控制指標，例如成品雜質檢查、含量、酸堿度、微生物限度等。484/12723成品檢驗結果分析可以分別描述每項控制指標的情況，如含量：95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度內，是否有不良趨勢，對不合格情況可進行詳細描述。以放行質量標準為依據，考察產品質量穩定情況，對主要質量指標進行趨勢分析。485/12724OOS審核五、五、OOS審核審核統計OOS情況，調查原因，最終結果，所采取的

19、處理措施及預防糾正措施。486/12725偏差審核六、偏差審核六、偏差審核包括所有重大偏差以及相關的調查和所采取的整改措施對偏差產生原因分類對偏差產生過程分類對產品質量影響設備原因、環境原因、物料原因、操作原因、工藝原因等稱量過程、制粒過程、壓片過程、包裝過程等重大偏差、次要偏差487/12726返工及不合格品情況七、返工及不合格品情況七、返工及不合格品情況返工是所有或部分規定的生產步驟的重復；不合格品指企業生產的不符合質量標準的產品。488/12727變更審核八、變更審核八、變更審核包括原輔料、包裝材料及供應商的變更、生產工藝過程的變更、質量標準或檢驗方法的變更等。可根據變更的性質、范圍，對

20、產品質量或對產品驗證狀態的潛在影響進行變更分類。489/12728穩定性數據分析九、穩定性數據分析九、穩定性數據分析包括加速穩定性數據和長期穩定性數據對工藝驗證批次產品進行穩定性數據分析對產品質量有影響的變更發生后產品進行穩定性數據分析回顧穩定性考察批次、貯藏條件、考察目的、結果，對有未結束的穩定性考察可匯總已完成考察的月份490/12729藥品注冊信息十、藥品注冊信息十、藥品注冊信息藥品注冊所有變更的申報、批準或退審情況現行放行標準與注冊文件比較，確認有效性491/12730驗證狀態確認十一、驗證狀態確認十一、驗證狀態確認包括廠房、設備設施、工藝、水系統、空氣凈化系統、壓縮空氣等可列表對驗證

21、情況進行敘述，驗證項目、目的、時間、驗證結果每項內容可單獨進行回顧492/12731委托生產、委托檢驗情況十二、委托生產、委托檢驗情況十二、委托生產、委托檢驗情況對于委托生產可以由受委托生產企業進行產品回顧對于委托檢驗，可以在產品原輔料、內包裝、產品質量部分介紹493/12732自檢十三、自檢十三、自檢自檢情況年度自檢計劃同自檢報告一致性檢查結果整改措施以及其落實情況494/12733監督檢查十四、監督檢查十四、監督檢查監督檢查（包括藥品GMP認證檢查）和產品抽檢情況 檢查結果 關鍵問題的整改措施概述 產品質量抽檢情況：不合格情況、原因分析、處理情況495/12734藥品不良反應不良反應數量、

22、類別，包括已存在和新發現的不良反應說明書中未規定的不良反應，可分別匯總藥品不良反應情況十五、藥品不良反應情況十五、藥品不良反應情況說明書中已存在的不良反應發生率，分析趨勢處理情況、上報情況496/12735投訴、退貨以及產品召回十六、投訴、退貨以及產品召回十六、投訴、退貨以及產品召回應涉及所有因質量原因造成的產品退貨和召回和相關調查處理結果采取的預防糾正措施497/12736人員十七、人員十七、人員根據年度培訓計劃審核回顧周期內培訓實施情況，并對未完成的培訓進行統計，原因進行說明。對回顧周期內企業組織機構關鍵人員變化情況進行總結。498/12737結論十八、結論十八、結論對回顧周期內產品質量進

23、行評價使用風險評估的方法對產品質量回顧內容，如生產工藝控制點、產品檢驗結果、偏差、OOS、投訴等評估和解釋趨勢數據結果，評價所懷疑的質量缺陷及潛在質量影響。499/12738結論上年度質量回顧中建議的整改和預防措施的實施情況 整改和預防措施的實施情況 實施后結果 未實施原因總結本年度回顧中需要采取的整改措施或預防措施并給出評估意見500/12739目錄1產品年度質量回顧的目的及法規要求產品年度質量回顧的目的及法規要求產品年度質量回顧報告的主要內容產品年度質量回顧報告的主要內容產品年度質量回顧中的統計知識應用產品年度質量回顧中的統計知識應用125 3501/12740有數據不是目的決策Decis

24、ion以知識為前提知識Knowledge多種信息源的綜合結果信息Information用統計分析方法由數據得出數據Data有代表性的樣品，經驗證的方法得出決策決策知識知識信息信息數據數據502/12741統計基礎統計是指對與某一現象有關的數據的搜集、整理、計算和分析等的活動。統計方法分類： 1）描述性：對統計數據進行整理和描述 2）推斷性：在對統計數據進行描述的基礎上，進一步進行分析、解釋和作出推斷性結論。503/12742SPC的含義504/12743SPC的使用和原理解決兩個基本問題：解決兩個基本問題：、過程運行狀態是否穩定過程運行狀態是否穩定利用利用控制圖控制圖測定，對過程存在的異常因素

25、進行測定，對過程存在的異常因素進行預警；預警；、過程能力是否充足過程能力是否充足計算計算過程能力指數過程能力指數，分析其滿足技術要求的程度，分析其滿足技術要求的程度，對過程質量進行評價。對過程質量進行評價。預防為主預防為主505/12744SPC的使用和原理普通原因普通原因產生偏差的狀態產生偏差的狀態L受控但沒有能力符合規范受控但沒有能力符合規范（普通原因造成的變差太大）（普通原因造成的變差太大）過程管理過程管理特殊原因特殊原因產生偏差的狀態產生偏差的狀態范圍范圍提高能力提高能力受控且有能力符合規范受控且有能力符合規范（普通原因造成的變差已減少）（普通原因造成的變差已減少）規格上限規格上限US

26、規格下限規格下限LSL506/12745過程變差的原因下一個下一個: !下一個下一個: ?普通原因特殊原因兩種變差(變異)507/12746SPC的分類SPC能力指數初始能力指數PP、PPK過程能力指數CP、CPK控制圖計量型Xbar-RX-RXbar-SX-MR計數型P圖C圖np圖U圖508/12747控制圖的預防原則26字真經字真經點出界就判異，查點出界就判異，查出異因，采取措施，出異因，采取措施，保證消除，不再出保證消除，不再出現，納入標準。現，納入標準。509/12748八大判異準則Test 2. 九點在中心線一側排列九點在中心線一側排列Test 4. 十四點交互上下十四點交互上下Te

27、st 1. 一個點超出一個點超出A區區xxTest 3. 六點連續上升或下降六點連續上升或下降xUCLCLLCLABC 1C-B-A-xxUCLCLLCLABCCBAUCLABCCBACLLCLxUCLABCCBACLLCL510/12749八大判異準則Test 5. 每三點有兩點在同側每三點有兩點在同側B區外區外Test 6. 連續五點有四點在同側連續五點有四點在同側C區外區外xxxxTest 7. 十五個點排在十五個點排在C區區xxTest 8. 連續連續8點排在點排在C區外區外xUCLAUCLABCCBAABCCBACLLCLUCLCLLCLBCCBAABCCBACLLCLUCLCLLC

28、L511/12750PDA 技術報告59-統計方法在工藝驗證中的應用Western Electric Rules 西部電氣規則：西部電氣規則： A single point is outside the control limits, capable of detecting very significant and sudden changes in the process step average orthe standard deviation.單點在控制界限外，可偵測非常大突然地工序平均值或標準差改變。 More than 9 continuous points are at the

29、same side of the central control line, capable of detecting smaller changes or trends of the process step average or the standarddeviation 連續9點以上點在控制中心線的同一邊，可偵測較小地工序平值或標準差改變或趨勢。512/12751 Two of the 3 continuous points are with a deviation of more than 2 SDs at the same side, capable of detecting lar

30、ger changes in the process step average or the standard deviation. 連續3點中的2點，超過同一邊2個標準差以 上，可偵測工序平均值或標準差較大的改變。PDA 技術報告59-統計方法在工藝驗證中的應用Western Electric Rules西部電氣規則：西部電氣規則： Four of the 5 continuous points are with adeviation of more than 1 SD at the same side, capable of detecting medium level changes in the process step average or the standard deviation. 連續5點中的4點超過同一邊一個標準差以上，可偵測工序平均值或標準差中等程度的改變。513/12752 There are 6 continuous points are risingor dropping stably in the same direction,capable of detecting the rising trend of t