1、§1超臨界流體簡介超臨界流體(SupercriticalFluids,SCF技術是近年來發展迅速之一項新型技術，應用范圍廣闊，早期主要用于萃取分離1方面，現則已深入到分析化學2-4、生化反應5-6及微粒制備7-11等各領域。1、超臨界流體的發展歷程物質的超臨界狀態最早于1822年被CagnigarddelaTour所發現并且加以描述。1861年,Core描述了Naphthalene于二氧化碳中的溶解現象。1869年，Andrews對二氧化碳和氮氣，進行二元化物(binarymixtures)相行為深入研究，測得二氧化碳之臨界點。而有關超臨界流體溶液沉淀析出最早的文獻，是于1879年，

2、由Hanny及Hogarth所提出。發現在常壓下碘化鉀不溶于乙醇，但超臨界狀態下的乙醇則對碘化鉀具相當的溶解力。當壓力增加時，碘化鉀的溶解度增加；當壓力下降時，則有雪花般的晶體析出。是首先提出壓力會影響溶質溶解度之觀念者。1906年，Buchner指出溶質于超臨界流體中之溶解度，亦受溶質本身之蒸氣壓影響。1939年，Horwarth申請的用超臨界二氧化碳流體來濃縮果汁的第一份專利。1954年，Francis搜集464個物質的相圖，并描述261種有機化合物于液態二氧化碳的溶解度。1955年，Todd及Elgin首先將超臨界流體用于分離物質。一個或一個以上的混合物質，于高壓狀態下可以溶于超臨界流體

3、，當壓力降低物質可被回收。1959年，Elgin及Weinstock發表了超臨界流體用于液體溶液的分離。1963年，Zosel申請利用超臨界二氧化碳萃取68種不同物質的專利。19631972年蘇聯Krasnodar研究學會利用超臨界流體萃取80余種不同植物。1970年，能源危機與環保政策對傳統有機溶劑的管制漸趨嚴格，使得超臨界二氧化碳的研究與利用被大量開發。1980年后，超臨界流體萃取法，開始廣泛應用于各種材料制備上。用于微粒之制備是開始于1985年，Glatz發表以超臨界流體萃取不同的類固醇，之后降壓沉淀萃取出的類固醇，所得萃取物顆粒小于10m=1986年，Loth及Hemgesberg以超

4、臨界流體技術取代研磨方式來降低顆粒粒徑。之后陸陸續續超臨界流體用以降低顆粒粒徑及包覆藥物的文獻發表8,12-13。2、超臨界流體之定義及性質物質于壓力-溫度的調控會有氣、液、固三相變化。圖一為二氧化碳的三相圖14,于在線為相鄰的兩相達到平衡共存，于三線交叉點為三相點(TP;溫度：-56.4C,壓力：5.2bar),于此點上固、液、氣三相共存。液相及氣相的終點是不連續的轉移相，為臨界點(CP;溫度：31.1C,壓力：73.8bar,密度：0.47g/cm3)。臨界溫度(criticaltemperature,Tc)為氣相物質不論如何地加予壓力，亦不會再壓縮為液相之溫度點，當加予壓力至其臨界壓力(

5、criticalpressure,Pc)之上，此時二氧化碳的狀態會異于液相及氣相，而形成具獨特性質之狀態，稱超臨界狀態。圖一、二氧化碳之相圖TP:三相點CP(criticalpoint):臨界點Tc(criticaltemperature):臨界溫度Pc(criticalpressure):臨界壓力于表一15中比較了氣、液態與超臨界流體之密度(density)、黏度(viscosity)及擴散系數(diffusity),而超臨界流體之三種性質皆介于氣態與液態間。由于超臨界流體之密度較接近于液態，故相似于液態有較佳的溶劑(解)能力；而黏度小于液態，擴散系數大于液態，所以又會比液態有更好之滲透力及

6、質傳效應，容易進入萃取物中與溶質接觸，將溶質從萃取物中攜出。故超臨界流體同時具液態較佳溶解能力及氣態低黏度、高擴散力之性質。圖二15為超臨界流體對比壓力-對比密度之相關圖。于固定溫度下，密度隨壓力之增高而增加,尤其在臨界點及溫度大于臨界溫度，密度明顯地隨壓力的增加而變化。因超臨界流體的性質對溫度、壓力的依存性高，故可借著操作溫度或壓力的調整，改變超臨界流體的溶劑能力，增進物質的溶解力，比一般有機溶劑之使用更具彈性。而一般超臨界流體操作的對比溫度于11.4間，對比壓力16間。RadLJE元巴nressure圖二、超臨界與接近臨界區域之對比壓力-對比密度相關圖15CP(criticalpoint)

7、:臨界點SCF(supercriticalfluide):超臨界NCL(near-criticalliquid):臨界附近Tr(reducedtemperature):對比溫度Pim已rtyLiquidSupercriticalGasDensnyfgcinT)LO0.2-0.70.001ViscosityfcP)0.57.00.0?0,100.01Dififusivity(Gni2/s)10s10103101表一、液、氣態與超臨界流體性質之比較15基于環保及安全因素的考慮，目前超臨界流體操作較常使用二氧化碳為溶劑,1 .適中的臨界溫度（31.1C）、壓力（73.8bar）。可用于熱敏感性之物質

8、。2 .無毒性，不污染。3 .穩定性高，不可燃，不自燃。4 .常壓下為氣體，易與產物分離，無溶劑殘留之問題。5 .活性小，不易起反應，不易腐蝕設備。6 .來源充裕，價格低廉。卜列優點3、超臨界流體微粒化系統目前利用超臨界流體來微粒化的系統，分為兩個方向:臨界流體或壓縮氣體為抗溶劑16。（一）以超臨界流體為溶劑;（二）以超(一)以超臨界流體為溶劑的系統有RESS(rapidexpansionfromasupercriticalsolution)及PGSS(particlesfromgassaturatedsolution)。(1)RESS7:是利用于適當的溫度及壓力狀態下，固體先溶解于超臨界流體

9、中形成溶液，隨后將此超臨界溶液經由噴嘴(Nozzle)釋放至常壓狀態下，藉改變超臨界流體的溶劑能力，使溶質在過飽和的狀態下結晶析出。由于壓力的傳遞非常迅速，因此形成的過飽和度非常均勻，故藉此法所得到的結晶粒徑分布相當均勻。此外，RESS吉晶法可產生高達105的過飽和度，且降壓膨脹過程非常迅速，約10-810-5秒即可降至常壓，在極短時間內產生大量的晶核且沉淀出，無時間讓晶核于溶液中生長，因此所得晶體粒徑小而均勻。(2)PGSS:與RESSt最大差別在于實3之溫度條件，PGSSt操作溫度于欲微粒化物質之熔點之上，而超臨界二氧化碳溶解于融熔的物質中，形成一氣體飽和之溶液，隨后將此氣體飽和之溶液經由

10、噴嘴(Nozzle)而釋放至常壓，導致溶液體積迅速膨脹，溶質結晶析出。此方式可得較高微粒產量，且所消耗的二氧化碳量明顯比RESST式少，但高溫操作易導致化合物受熱分解，不適用于熱敏感性物質。(二)以超臨界流體或壓縮氣體為抗溶劑：有GAR(gasanti-solventrecrystallization)及連續式氣體抗溶劑程序(gasanti-solventcontinuoussprayprecipitationprocess)。連續式氣體抗溶劑程序若以超臨界流體為抗溶劑則稱ASES(AerosolSprayExtractionSystem);若以壓縮氣體為抗溶劑則稱PCA(Precipitat

11、ionwithCompressedAnti-solvent)。17(1)GAR17:是將溶質先以有機溶劑溶解成溶液，之后通入超臨界二氧化碳，造成溶液膨脹，而降低溶劑對溶質的溶解力，使溶質因過飽和而析出。結晶過程可分為晶核的生成及晶體的成長，因此可由控制成核速率及晶體成長速率來改變晶體粒徑及粒徑分布。藉由抗溶劑注入溶液的速度和溶劑膨脹程度來控制成核速率及晶體成長速率。此技術操作壓力范圍在5100bar,與RESS法比較可大幅降低操作壓力。(2)ASES、PCA8,18-21:是以固定流速將氣體抗溶劑連續注入沉淀槽中；而溶液則經由毛細管或噴嘴(Nozzle)注入沉淀槽中。因溶液是以液體微粒的形式噴入充滿高壓氣體或超臨界流體抗溶劑的沉淀槽中，且液滴的粒徑小，故氣體或超臨界流體抗溶劑會很快地擴散溶入液滴中，而使液滴迅速膨脹，導致固體沉淀析出，溶劑及氣體或超臨界流體抗溶劑則是連續的流出沉淀槽。待噴灑溶液完成后，于同樣條件狀態下，繼續通入氣體或超臨界流體抗溶劑以清洗殘留在產物表面的溶劑。超臨界流體微粒化系統會分成這二大方向主要影響因素是溶解度。當物質對二氧化碳有較佳溶解能力時，就可以超臨界流體為溶劑來進行微粒化；或添加cosolvent的方式，改變超臨界二氧化碳的極性，促進溶解，較常使用的cosolvent為甲醇及丙酮。一般準則若化合物能溶解于hexane,