1、1 抗生素是臨床上使用最為廣泛的一類藥物抗生素是臨床上使用最為廣泛的一類藥物：適應癥廣、新藥品種繁多 醫學界面臨最嚴峻的挑戰醫學界面臨最嚴峻的挑戰：抗生素的不合理使用，導致藥源性疾病增多、細菌耐藥的產生 值得探討的永恒的話題：值得探討的永恒的話題：臨床上如何選好、用好抗生素以達到“有效、安全”之目的 兒童作為特殊人群：兒童作為特殊人群：抗生素在兒科的合理應用尤其重要2合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效使用抗生素， 即在安全的前提下確保有效合理使用抗生素的基本原則 : 1、首先要掌握抗生素的抗菌譜 2、根據致病菌的敏感度選擇抗生素 3、根據感染疾患的規律及其嚴重程度選擇抗生素: 重癥深部感染

2、選擇抗菌作用強，血與組織濃度均較高的抗生素 4、 根據抗菌藥物的藥動學特點選擇和使用抗生素 5、嚴格掌握適應癥 31. 有效控制感染，達到最佳療效；2. 有效預防和減少抗生素的毒副作用；3. 劑量和療程合理，防止產生耐藥菌株；4.避免導致病人體內正常菌群失調；5.選藥、給藥途徑、給藥方式合理。 4一、抗生素與臨床相關的基本參數二、抗生素選擇的歷史回顧及問題三、兒科門診抗生素的選擇四、兒科病房抗生素的選擇五、PICU抗生素的選擇六、5藥效學/藥動學= PD/PK=Pharmacodynamics / Pharmacokinetic Tmax/h：平均達峰時間/小時Cmax：平均血藥濃度AUC24

3、：24小時藥時曲線下面積（表觀面積）MIC50和MIC90最小抑菌濃度MBC最小殺菌濃度AUC24/MIC75，（100-125）Cmax/MIC8，（8-10） 6抗生素持效時間 超過MIC的時間(TMIC) 抗生素后效應（Post Antibiotic Effect, PAE）交叉過敏反應 給藥安全性藥品不良反應(Adverse Drug Reaction,ADR) 藥品不良事件(Adverse Drug Event,ADE) 不良反應的預防7Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪粉乖留爪】抗生素分類抗生素分類8PAE(post-antibiotic effect)

4、 ：PAE也稱抗生素作用后效應：是指在體外經短時間接觸藥物后細菌延遲再生長的時間也稱抗生素作用后效應：是指在體外經短時間接觸藥物后細菌延遲再生長的時間910時間依賴殺菌時間依賴殺菌濃度依賴殺菌濃度依賴殺菌抗生素后效應抗生素后效應細菌數量細菌數量死亡率死亡率癥狀和體征的識別癥狀和體征的識別抗菌藥物在體內的作用主要抗菌藥物在體內的作用主要決定于藥代動力學和決定于藥代動力學和 MIC.時間濃度TotalFreeMIC藥動學藥動學藥效學藥效學起效起效劑量劑量溶解吸收分布代謝排泄11“選擇”經歷了一個從簡到繁的過程50年代以及其以前的基本用藥幾乎都是磺胺類藥物、青霉素、鏈霉素，沒有選擇余地6070年代的

5、基本用藥是青霉素、鏈霉素、慶大霉素（氨基糖苷類）、四環素類和磺胺類藥物，選擇余地有限。 上述藥物幾乎用于所有的感染性疾病，造成了黃牙、耳聾、耐青霉素等副作用 這個階段做醫生比較簡單1280年代半合成青霉素類增加，一代頭孢菌素和喹諾酮類抗菌藥物在我國問世，氨基糖苷類的品種也大大增加，出現了耐苯唑西林問題90年代第二、三、四代頭孢菌素、酶抑制劑的應用，尤其是第三代頭孢菌素的應用，誘導了耐藥菌株，出現了三大問題超廣譜-內酰胺酶) 耐藥菌株的存在，已成為治療成敗的關鍵1360年代出現年代出現鏈球菌鏈球菌和和萄球菌萄球菌耐藥耐藥70年代革蘭陰性菌年代革蘭陰性菌綠濃桿菌綠濃桿菌耐藥耐藥80年代革蘭年代革蘭

6、陽性菌陽性菌耐藥耐藥細菌耐藥的歷史細菌耐藥的歷史耐甲氧耐甲氧西林金葡萄西林金葡萄、腸球菌腸球菌和耐甲氧西林和耐甲氧西林肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌的增加的增加14 固有耐藥青霉素耐藥慶大霉素耐藥碳青霉烯類耐藥氨芐青霉素耐藥獲得耐藥質粒染色體變異獲得耐藥15了解各類抗生素的靶目標尋找治療失敗后的對策16-內酰胺類抗生素大環內酯類抗生素抗真菌類其 他 兒科不宜使用的抗生素兒科不宜使用的抗生素 氨基甙類氨基甙類 喹諾酮類喹諾酮類17青霉素類頭孢類 頭霉素類 氧頭孢烯類 碳青酶烯類 單環類加酶抑制劑的抗生素18青霉素（無效時，說明可能產青霉素酶）廣譜青霉素：氨芐青霉素，阿莫西林（益薩林），海他西林，匹氨西林，

7、美坦西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，環己西林，呋脲芐西林（呋新西林），氨芐西林+氯唑西林（愛羅舒、氨絡新、安絡新）（耐藥菌）抗葡萄球菌青霉素（耐酶青霉素）：苯唑西林，新青霉素II，氯唑西林，甲氧西林，來夫西林（欣輕三），異惡唑青霉素（無效時，說明可能產耐甲氧西林酶）青霉素類青霉素類19抗假單胞菌青霉素： 哌拉西林 羧芐西林 替卡西林 磺芐西林 森西林 呋芐西林 呋洛西林 阿帕西林 阿洛西林（阿樂欣） 福布西林（布伯） 美洛西林（諾美、力揚、欣多林） （無效時，說明可能為耐藥菌）抗G-菌青霉素： 美西林 匹美西林 替莫西林 （無效時，說明可能為產ESBLs耐藥菌）-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生

8、素20第一代： （無效時，說明可能為G+甲氧西林耐藥菌） 頭孢氨芐 頭孢塞啶 頭孢匹林 頭孢乙晴 頭孢唑啉 頭孢曲秦 頭孢沙定 頭孢地尼 頭孢拉定 （益他林、賽福定、泛捷復、克必力） 頭孢羥氨芐（力欣奇） 頭孢硫脒 （仙力素） 頭孢塞吩 （鋒塞星） 頭孢替唑 （特子社復、益替欣、替拉姆） 頭孢菌素 （舒復） 頭孢菌素類頭孢菌素類21第二代： （無效時，可能為G+或G-耐藥菌） 頭孢孟多 頭孢呋新（西力欣、優樂新、新福欣、天心、 亞心、嘉諾欣、達力新、信力欣） 頭孢克羅（希克勞、可福樂、優克諾） 頭孢尼西 頭孢雷特 頭孢替安-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素頭孢菌素類頭孢菌素類22第三代（無效時，說

9、明可能為產Seals或AmpC酶耐藥菌） 頭孢噻肟（凱福隆、凱帝龍、安塞銘） 頭孢唑肟（法絡西） 頭孢甲肟（泛夫偉） 頭孢曲松（頭孢三嗪、菌必治、安塞隆、羅塞嗪、羅氏芬）-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素頭孢菌素類頭孢菌素類23抗假單胞菌三代（無效時，說明可能為多重耐藥菌） 頭孢他定（復達欣、頭孢塔齊定、頭孢噻甲羧肟、益他欣、 復敵、英貝齊、達力欣） 頭孢他美酯（力欣美） 頭孢克肟（力建克、彼優素、世福素、克妥） 頭孢哌酮 頭孢米諾 頭孢特倉酯 頭孢丙烯 頭孢磺啶 頭孢咪唑 頭孢匹羅 頭孢匹氨（坦莫希） 頭孢地嗪（高德）-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素頭孢菌素類頭孢菌素類24第四代：(無效可能為錯用

10、） 頭孢吡肟（馬斯平，信力威） 頭孢匹羅 頭孢可定第五代 頭孢匹普-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素頭孢菌素類頭孢菌素類25頭霉素類 （C7位具有甲氧基的一組頭孢菌素） 頭孢西丁（抗菌譜與二代相似，兼抗厭氧菌） 頭孢美唑（抗菌譜與二代相似，兼抗厭氧菌） 頭孢替坦（抗菌譜與二代相似，兼抗厭氧菌） 頭孢咪諾（抗菌譜與二代相似，兼抗厭氧菌）氧頭孢烯類： （抗菌譜與三代相似，兼抗厭氧菌） 拉氧頭孢 氟氧頭孢 （無效時，可能為產Amp酶或其他耐藥菌） -內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素頭孢菌素類頭孢菌素類26美羅培南=美平、倍能； 亞胺倍南+西司他定=泰能 (無效時，可能為產IMP-1酶或其他耐藥菌） -內酰胺

11、類抗生素內酰胺類抗生素碳青霉烯類碳青霉烯類27 氨曲南卡蘆莫南 (無效時，可能為產ESBLs酶G-菌或G+菌）單環類單環類28氨芐西林舒巴坦（優立新、先瑞司安、舒氨西林、 強力安必仙、舒敵、舒氨新、舒他西林 青坦威）阿莫西林克拉維酸（愛美丁、力百丁、安奇、安滅 菌、艾克兒、奧格門丁、元欣、博美欣）阿莫西林舒巴坦（頭孢塞肟舒巴坦（卓立佳頭孢曲松舒巴坦（可塞舒、冷生舒復）-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素加酶抑制劑的抗生素加酶抑制劑的抗生素29紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素 阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒樂康、搏抗、開奇、泰力特) 克拉霉素 羅紅霉素 30

12、利福霉素(立復欣、立福定)萬古霉素(穩可信、萬迅)替可拉寧克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他益君定、搏樂)伊曲康唑；伏立康唑病毒唑(齊力青針、齊力威林、新博林)更昔洛韋31面對患兒的思考患兒的現癥、基礎疾病？體檢的發現？ 咽部、面色、心肺、皮疹感染性疾病的“微生物環境”狀況病毒？ 血象、CRP細菌？ G+菌？G-菌？對抗生素敏感菌？ 門診敏感菌對抗生素耐藥菌？32 發達國家病毒感染多見，發展中國家細菌感染多見 患病早期，嬰幼兒單純病毒感染占CAP病原的1435， 隨年齡的增長而下降病毒感染要警惕新病毒或病毒變異株社區有什麼疾病在流行？ 判斷：1、是否存在感染 2、是否單純病毒感染 3、

13、是否病毒基礎上合并細菌、支原體混合感染 了解社區與家庭的基本規律了解社區與家庭的基本規律33若明確有細菌感染： 第一步：明確感染部位，局限細菌種類范圍 第二步： 首先考慮 社區感染的常見細菌 其次考慮 社區感染也會有耐藥菌株 再其次考慮 社區感染也會有混合感染 最后考慮 社區感染也會有新細菌感染的可能性34 社區感染中G菌多見于： 年長兒、營養好、急性、呼吸道、輕、中癥感染 社區感染中G菌多見于： 新生兒、營養不良、慢性、泌尿系統感染、久治不愈的重癥感染35咽炎的病原依次為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、-溶血鏈球菌 扁桃體炎的病原依次為金葡菌MSSA 、肺炎鏈球菌 、流感嗜血桿菌 中耳炎的病原依次

14、為金葡菌MSSA 、肺炎鏈球菌 、流感嗜血桿菌 3637病原菌病原菌選用選用抗生素抗生素 控制感染控制感染防止防止不良反應的發生不良反應的發生38 把握病情，合理選用目前口服品種有：青霉素V、氨芐、羥氨芐、阿莫/棒酸、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐（力欣奇）、頭孢拉定、頭孢克羅（希刻勞）、頭孢博肟、頭孢呋新酯（西力欣）、頭孢克肟（世福素）、鹽酸頭孢他美酯膠囊（力欣美）、氯碳頭孢、頭孢地尼、頭孢妥侖酯、磷霉素鈣等數10種如果要靜脈點滴可在青霉素族及頭孢一、二代中選擇，盡量不用三代頭孢菌素 39新開發的口服抗生素的特點： 1） 增強了抗革蘭陰性菌和陽性菌的抗菌活性， 尤其對金葡菌敏感株 2）增強了對-內酰胺

15、酶的穩定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率組織滲透性好、半衰期有所延長、達峰時間縮短400在容許范圍內加大劑量，在容許范圍內加大劑量，抬高抬高MIC的折點的折點4142全面采集病史圍繞“診斷”進行實驗室檢查影像學檢查不可或缺多方位尋找切入點，進行綜合分析43 醫院不同，條件各異，要盡其可能 三甲醫院全自動陪養儀細菌陽性報警時間在48h內 G+桿菌需90.72h 葡萄球菌需50.6h 其它細菌均在48h內 一旦細菌病原明確即應進行病原治療 血培養: 如果6072h未出現陽性報警，應排除敗血癥 可惜陽性培養結果不足40%， 培養陰性者需要醫生用經驗去選擇抗生素盡一切可能作盡一切可能作病原學檢

16、查病原學檢查4445肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌46大腸桿菌大腸桿菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌47大腸桿菌大腸桿菌Seals+Seals+大腸桿菌大腸桿菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌48念珠菌念珠菌大腸桿菌大腸桿菌Seals+Seals+大腸桿菌大腸桿菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌49曲霉菌曲霉菌念珠菌念珠菌大腸桿菌大腸桿菌Seals+Seals+大腸桿菌大腸桿菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌50常見細菌：3849株， G-菌占59.2%， G+菌占40.8% 大腸埃希菌 耐甲氧西林肺炎鏈球菌 陰溝腸桿菌 耐甲氧西林金葡菌 肺炎克雷伯菌 溶血性鏈球菌 其它克雷白菌 白念珠菌 銅綠假單胞菌 曲菌 鮑氏不動桿菌 毛霉菌混合感染（平均26

17、.6）：病毒細菌；細菌真菌； 細菌非典型微生物51年代 細菌名稱 引起的疾病產毒性金葡菌 細菌中毒休克綜合征52倍加注意細菌的耐藥問題倍加注意細菌的耐藥問題535455對肺炎鏈球菌的耐藥率為82.5對金葡菌的耐藥率為57.4對溶血性鏈球菌的耐藥率為88.3對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌仍保持高度敏感性56敏感株選用PG、頭孢羥氨芐、一二代頭孢、大環、林可類耐藥株加大PG劑量、三、四代頭孢耐甲氧西林肺鏈，用萬古、耐萬古者改用 替可拉寧、惡唑烷酮類，鏈陽霉素類敏感肺炎鏈球菌（PSSP)MIC2mg/L，發生率104057 絲氨酸-內酰胺酶AmpC頭孢吡肟頭孢匹羅特智欣HNOCCH CH2OH58 絲氨

18、酸-內酰胺酶HNOCCH CH2OH59 第一代有亞胺培南(ImiAmp和帕尼培南(Penipenem)， 需與去氫肽酶抑制劑合用 第二代有美羅培南(MeroAmp和百阿培南(Biapenem)， 可以單獨使用， 丁胺卡那不能與美平或泰能合用，因為有拮抗作用！ （4）碳青霉烯類抗生素針對）碳青霉烯類抗生素針對ESBLs,AmpC酶酶60 金屬-內酰胺酶由碳青霉烯類誘導產生 不能再用內酰類抗生素改用大環內酯類或其他H2OZnZnOHH61 絲氨酸-內酰胺酶甲氧西林酶HNOCCH CH2OH萬古霉素萬古霉素利福霉素利福霉素耐萬古者耐萬古者改用改用替可拉寧替可拉寧惡唑烷酮類惡唑烷酮類鏈陽霉素類鏈陽霉

19、素類抑制抑制62聯合用藥可避免出現耐藥菌株 病因不明的嚴重感染 單一抗生素不能控制的混合感染 針對耐藥菌株或為避免產生耐藥菌株者 聯合用藥使毒性較大的藥物得以減量者單一抗生素自然耐藥變異率為10-8聯用時的細菌耐藥變異率為 10-810-810-16在10-16 的情況下細菌幾乎不出現耐藥63兒童CNS感染常用 ： 頭孢曲松 頭孢他啶 頭孢呋辛 頭孢噻肟頭孢菌素在CSF中占同期血濃度的 ？ 頭孢呋辛1788 頭孢他啶2040 頭孢曲松1.59腦膜炎患者靜滴2g后平均藥物濃度(mg/L)：藥物CSFCSF/血清頭孢呋辛3.0615.59頭孢他定4.0817.23頭孢噻肟2.2124.05頭孢曲松

20、5.365.363.73Data on file.頭孢曲松頭孢曲松顱腦組織穿透力強顱腦組織穿透力強 腦脊液中藥物濃度高。腦脊液中藥物濃度高。64 所有的內酰酶抑制劑復方抗生素不要用于 中樞神經系統感染，因為未獲任何國家有關部門批準 氨曲南對G菌無抗菌活性，對病原菌未明的嚴重感染，必須與抗G菌藥聯合應用 慶大霉素主要損害前庭神經，耳蝸神經次之 阿米卡星主要損害耳蝸神經，都有聽力障礙 對肺炎鏈球菌具有強大抗菌作用者為莫西沙星 全球已出現耐萬古霉素的金葡菌（VRSA)和腸球菌(VSE)(20042005年在法國已發現313例） 特別提醒特別提醒65邏輯推理選好藥物合理治療分析調整住院病兒抗生素使用的

21、住院病兒抗生素使用的16字方針字方針66抗生素 覆蓋的細菌 覆蓋的酶類 誘生的酶 宜改用的抗生素青霉素 G菌 （） 青霉素酶 甲氧西林類甲氧西林類 G菌 青霉素酶 甲氧西林酶 萬古霉素萬古霉素 G菌 甲氧西林酶 耐萬古霉素 替可拉寧二代頭孢 G或G菌 青霉素酶 甲氧/ESBLs 萬古/酶抑劑三代頭孢 G菌 （） ESBLs或AmpC 酶抑劑或美平酶抑制劑類 G菌 ESBLs AmpC酶 美平美平 G菌 ESBLs AmpC酶 馬斯平美平 G菌 ESBLs 金屬酶 莫西沙星 大環內酯類67產青霉素酶新青霉素II、鄰氯青霉素類、頭孢菌素產ESBLs 碳青霉烯類 、酶抑制劑抗生素或頭霉素類素產Amp

22、C型酶四代頭孢菌素、特智欣產碳青霉烯酶不用內酰胺抗生素，改用其他抗生素產甲氧西林酶萬古霉素、利福平、替可拉寧（壁霉素）耐萬古霉素磷霉素、利福平、替可拉寧、夫西地酸納 （立思丁）產乙酰轉移酶換用-內酰胺抗生素嗜麥芽窄食單胞菌-天然和獲得性耐藥菌，首選復方新諾明， 早期、足量用藥68應該多次做培養以明確細菌PICU多見的細菌是: 耐甲氧西林金葡菌 耐甲氧西肺炎鏈球菌 肺炎克雷白桿菌耐藥株 銅綠假單胞菌耐藥株 嗜麥芽假單胞菌全面耐藥株 白念珠菌 曲菌69舉 例聯合萬古霉素美平或其他，視培養結果和療效漸減耐藥肺炎克或其他G-菌，美平、四代頭孢、特智欣耐甲氧肺鏈或金葡，萬古、替可拉寧、立思丁、利福霉素多

23、重耐藥菌銅綠假單胞菌，美平、四代頭孢、特智欣、大環合并念珠菌類，氟康唑、二性霉素B吸入合并曲菌類，伊曲康唑、二性霉素B吸入合并毛霉菌，二性霉素B靜滴忽忘支持治療和免疫治療70Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪粉乖留爪】71普遍、大量、長時間、不規范地預防性使用抗菌藥物，藥物資源浪費巨大不重視、不了解抗生素藥物的藥動學/藥效學，隨意制訂給藥劑量、途徑、分配方案和療程，使很多抗菌藥物沒有發揮應有的作用抗菌藥物不合理使用，不但是造成醫藥費用增加的重要原因，同時還可引發大量耐藥菌產生，對社會造成危害72青霉素青霉素400萬萬u,bid青霉素青霉素200萬萬u,q6h西力欣西

24、力欣1.5g, Bid/3.0g, qd西力欣西力欣1.5g, q8h凱福隆凱福隆2.0g, Bid凱福隆凱福隆2.0g, q8h頭孢拉定頭孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid頭孢拉定頭孢拉定2.0g, q6hBid=q12hTid=q8h73Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪粉乖留爪】74藥物濃度長時間低于細菌MIC值1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;2562.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 200175Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪粉乖留爪】從感染部位徹底清除細菌從感染部位徹底清除細菌減少病人個體攜帶耐藥菌數減少病人個體攜帶耐藥菌數治愈病人治愈病人減少耐藥菌的選擇性減少耐藥菌的選擇性減少耐藥菌的傳播減少耐藥菌的傳播76細菌學治愈細菌學治愈: 97% 臨床治愈臨床治愈 臨床感染的癥狀與體癥臨床感染的癥狀與體癥迅速消退迅速