1、WORD格式藥物穩定性試驗指導原那么附錄C 藥物穩定性試驗指導原那么穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩定性試驗的根本要求有以下幾個方面。 (1)穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗 。影響因素試驗適用于原料藥的考察，用 1 批原料藥進展。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用 3 批供試品進展。 (2)原料藥供試品應是一定規模生產的，供試品量相當于制劑穩定性實驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑的供試品應是放大試驗

2、的產品 (如片劑或膠囊劑在 10000 片左右或10000粒左右，特殊劑型、特殊品種所需數量、根據具體情況靈活掌握 )、其處方與生產工藝應與大生產一致。 (3)供試品的質量標準應與各項根底研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致。(4)加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應與上市產品一致。(5)研究藥物穩定性，要采用專屬性強、 準確、精細、靈敏的藥物分析方法與有關物質(含降解產物及其他變化所生成的產物)的檢查方法，并對方法進展驗證，以保證藥物穩定性結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視專業資料整理WORD格式1專業資料整理WORD格式有關物質的 檢查。本指導原那么分兩局部，第一

3、局部為原料藥，第二部分為藥物制劑。一、原料藥原料藥要進展以下試驗。(一)影響因素試驗此項試驗是在比加速試驗更劇烈的條件下進展。其目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件與建立降解產物的分析方法提供科學依據。供試品可以用一批原料藥進展，將供試品置適宜的容器中 (如稱量瓶或培養皿 )，攤成 5mm 厚的薄層，疏*料藥攤成10mm 厚薄層，進展以下實驗。1高溫試驗供試品開口置適宜的密封干凈容器中，60溫度下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按穩定性重點考察工程進展檢測。假設供試品有明顯變化 (如含量下降 5)，那么在

4、40條件下同法進展試驗。假設 60無明顯變化，不再進展40試驗。2高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中， 在 25分別于相對濕度 90± 5條件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按穩定性重點考察工程要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。假設吸濕增重 5以上，那么在相對濕度 75± 5條件下，同法進展試驗；假設吸濕增重 5以下，且其他考察工程符合要求，那么不再專業資料整理WORD格式2專業資料整理WORD格式進展此項試驗。恒濕條件可通過在密閉容器如枯燥器下部放置飽和鹽溶液實現，根據不同相對濕度的要求， 選擇 NaCl 飽和溶液

5、 (15.560，相對濕度 75± 1)或 KNO3 飽和溶液 (25，相對濕度 92.5)。3強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內， 于照度為 4500lx±500lx 的條件下放置 10 天，于第 5 和第 10 天取樣，按穩定性重點考察工程進展檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關于光照裝置，建議采用定型設備 “可調光照箱，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數支使到達規定照度。箱中供試品臺高度可以調節，箱上方安裝抽風機以排除光源產生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監測箱內照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時要防止塵埃進入光照箱。此外

6、，根據藥物的性質必要時可設計實驗，探討pH 值與氧及其他條件對藥物穩定性的影響，并研究分解產物的分析方法。創新藥物應對分解產物的性質進展必要的分析。(二)加速試驗此項試驗是在超常的條件下進展的。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3 批，按市售包裝，在溫度 40± 2、相對濕度 75± 5的條件下放置 6 個月。所用設備應能控制溫度± 2，相對濕度± 5，并能對真實溫度與濕度專業資料整理WORD格式3專業資料整理WORD格式進展監測。在 試驗期間第 1 個月、 2 個月、 3 個月

7、、 6 個月末取樣一次，按穩定性重點考察工程檢測。在上述條件下，如 6 個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，那么應在中間條件下即在溫度 30± 2，相對濕度 60± 5的情況下 (可用 NaNO2 飽和溶液， 2540相對濕度 64 61.5)進展加速試驗，時間仍為 6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養箱 (2060 )。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的枯燥器，設備應能控制所需的溫度，且設備內各局部溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。 對溫度特別敏感的藥物， 預計只能在冰箱中 (48)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度 25

8、77; 2、相對濕度60± 10的條件下進展，時間為 6 個月。(三)長期試驗長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件25± 2進展，其目的為制訂藥物的有效期提供依據。供試品要求3 批，市售包裝，在溫度 25± 2、相對濕度60± 10的條件下放置12 個月，每 3 個月取樣 一次，分別于0 個月、 3 個月、 6 個月、 9 個月、 12個月按穩定性重點考察工程進展檢測。12 個月以后， 分別于 18 個月、 24 個月、 36 個月仍需繼續考察，取樣進展檢測。將結果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實測數據的分散性，一般應按 95可信限進展統計分析，得出

9、合理的有效期。有時試驗沒有取得足夠數據 (例如只有 18 個月 )，也可用統計分析以確定藥物的專業資料整理WORD格式4專業資料整理WORD格式有效期。如 3 批統計分析結果差異較小，那么取其最短的時間為有效期。如果數據說明，測定結果變化很小，說明藥物是很穩定的，那么不作統計分析。對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6± 2的條件下放置 12 個月，按上述時間要求進展檢測，12 個月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。原料藥進展加速試驗與長期試驗所用包裝應采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。(四)關于有效期確定的統計分析方法一般選擇可以定量的指標進展

10、處理，通常根據藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數值， 以標示量 ()對時間進展直線回歸，得回歸方程，求出各時間點標示量的計算值 (y)，然后計算標示量(y)95單側可信限的置信區間， y± z 1(Xo X)<2>Z=t<N>2.S. N(Xi X)<2>式中t<N>-2 為概率 0.05，自由度 N-2 的 t 單側分布值， 可從統計學書中查到， N 為數組； Q專業資料整理WORD格式5專業資料整理WORD格式S=； N 2Q=Lyy-bLxy ；b 為直線斜率；Lyy 為 y 的離差平方和；Lyy 為 xy 離差乘積之和。Lyy

11、 y<2>-( y)<2>/NLxy xy-(x)(y)/N式中 Xo 為給定自變量； X 為自變量 x 的平均值。將有關點連接可得出分布于回歸線兩側的曲線。取質量標準中規定的含量低限(根據各品種實際規定限度確定)與置信區間下界限相交點對應的時間，即為藥物的有效期。根據情況也可擬合為二次方程或三次方程或對數函數方程。二、藥物制劑藥物制劑穩定性研究，首先應查閱原料藥穩定性有關資料，了解溫度、濕度、光線對原料藥穩定性影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據主要的性質，進展必要的穩定性影響因素試驗，同時考察包裝條件。在此根底上進展以下試驗。(一)加速試驗此項試驗是在超常的條件

12、下進展，其目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥物制劑的穩定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3 批，按市售包裝，在溫度 40± 2，相對濕度75± 5的條件下放置6 個月。所專業資料整理WORD格式6專業資料整理WORD格式用設備應能控制溫度± 2，相對濕度± 5，并能對真實溫度與濕度進展監測。在試驗期間 第 1 個月、 2 個月、 3 個月、 6 個月末取樣一次，按穩定性重點考察工程檢測。在上述條件下，如6 個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，那么應在中間條件(即溫度 30± 2，相對濕度 60±

13、; 5的情況 )下進展加速試驗， 時間仍為 6 個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥一樣。對溫度特別敏感的藥物制劑， 預計只能在冰箱 (48)內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度 25± 2，相對濕度60± 10的條件下進展，時間為6 個月。乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用 溫度 30± 2、相對濕度 60± 5的條件進展試驗，其他要求與上述一樣。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，那么應在 相對濕度 20± 2的條件 (可用 CH

14、3COOK.1 1/2H2O 飽和溶液，25，相對濕度 22.5)進展試驗。(二)長期試驗長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進展，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據。供試品要求 3 批，市售包裝，在 溫度 25± 2，相對濕度 60± 10的條件下放置 12 個月。 每 3 個月取樣一次，分別于 0 個月、 3 個月、 6 個月、 9 個月、 12 個月，按穩定性重點考察工程進展檢測。12 個月以后，仍需繼續考察，專業資料整理WORD格式7專業資料整理WORD格式分別于 18 個月、 24 個月、36 個月取樣進展檢測。 將結果與 0 月比較以確定藥品的有效期。由于實測數

15、據的分散性，一般應按 95可信限進展統計分析，得出合理的有效期。有時試驗未取得足夠數據 (如只有 18 個月 )，也可用統計分析，以確定藥品的有效期。統計分析方法見原料藥局部。如 3 批統計分析結果差異較小，那么取其平均值為有效期；假設差異較大，那么取其最短的為有效期。數據說明很穩定的藥品，不作統計分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度 6± 2的條件下放置 12 個月，按上述時間要求進展檢測， 12 個月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此外，有些藥物制劑還應考察使用過程中的穩定性。三、穩定性重點考察工程主要劑型見附表。表中未列入的劑型的考察工程，見附錄

16、有關劑型項下要求。附表原料藥及藥物制劑穩定性重點考察工程表劑型穩定性重點考察工程原料藥性狀、熔點、含量、有關物質、吸濕性以及根據藥品性質選定的考察工程片劑性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度專業資料整理WORD格式8專業資料整理WORD格式膠囊劑外觀、內容物色澤、含量、有關物質、崩解時限或溶出度、水分。軟膠囊要檢查內容物有無沉淀注射劑外觀色澤、含量、 pH 值、澄明度、有關物質栓劑性狀、含量、融變時限、有關物質軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(乳膏還應檢查有無分層現象)眼膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質滴眼劑如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、pH 值、有關物質如為混懸型，還應考察粒度、再分散性丸劑性狀、含量、色澤、有關物質，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、 pH 值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關物質口服乳劑性狀、檢查有無分層、含量、有關物質口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、