1、Synthetics China金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度（EMEA ）一、三個附錄附錄1是允許日接觸量（PDE）設定的考慮因素。附錄2是14種金屬的個論，包括各金屬簡介、食物攝取情況、不同給藥途徑和周期的毒性數據、 PDE評估結論。附錄3是PDE和濃度限度的計算舉例。二、該指導文件的目的、定義和應用范圍該指南的目的是為原料藥及輔料合成過程中使用的金屬催化劑和金屬試劑的金屬殘留推薦最大 可接受濃度限度。金屬催化劑及金屬試劑是指原料藥，藥用輔料的合成中使用的金屬。這些金屬可能原料藥中 殘留，它們可能以最初形式存在，也可能由于后續化學過程以其他形式存在。該指導原則適用于新批準和已上市的制劑，E

2、MEA為已上市制劑設定了 5年的執行過渡期。 過渡期后只有使用符合本指南的原料藥的制劑才可以上市。該指導文件不適用于正處于臨床研究階段的新原料藥和輔料，他們可以設定更高的可接受的 金屬殘留限度。該指導文件不適用于原輔料中應有的金屬成分（如用作成鹽離子對的金屬），也不適用于制 劑中應有的含金屬輔料（如制劑中的鐵氧化物顏料）。這一指導文件通常不用于由于未能貫徹 GMP、GDP等導致的外來金屬污染。三、主要內容介紹1、金屬分類3類。該指導文件基于安全考慮（對人體健康的潛在風險），將金屬分為以下第1類金屬：具有顯著安全性擔憂。這一類金屬具有已知的或懷疑的人體致癌性，或者具有其他顯著的毒性。包括鉑（卩上

3、）、鈀（Pd）（ Ir）、銠（Rh）、釘（Ru）（ Os）（ Mo ）、 鎳（Ni ）、鉻（Cr）、釩（V）十種金屬。其中第1類金屬又被分為1A、1B、1C三個亞組，1A亞組包括 Pt、Pd。1B亞組包括Ir、Rh、Ru、Os。1C亞組包括 Mo、Ni、Cr、V。第2類金屬:具有低的安全性擔憂。這一類金屬對人體有潛在的較低毒性。通常可以較好耐受此 類金屬在常見藥物中的暴露量。可能是營養需要的痕量金屬，常存在于食物原料中或營養補充劑中。包括銅（Cu）（ Mn ）。第3類金屬：安全性擔憂最小。這一類金屬無明顯毒性。已建立了安全范圍，在遠大于常見藥物中的量時，也可以較好耐受。通常廣泛存在于環境、植物

4、或動物中。包括鐵（Fe）和鋅（Zn）該指導文件的14種金屬分類見表1。2、金屬殘留限度的表示方法類似于ICH Q3C中有機溶劑殘留量限度的表示方法，本指導文件也引入了兩個限度概念，分別是允許日接觸量和濃度限度（1）允許日接觸量（permitted daily exposure, PDE ）是指某一金屬被允許長期攝入而不產生人體毒性的最大可接受劑量，單位為卩g天。某一金屬的PDE值是由不產生反應量、體重調整系數、種屬之間差異的系數、個體差異、短期接觸急性 毒性研究的可變系數等推算岀的，PDE的推算公式和兩個實例（鉑和銅口服途徑的PDE計算過程）見本指導文件的附錄3。影響金屬PDE的因素較多，如金

5、屬的不同形式（化合物、價態）、營養需求和毒性效應的平 衡、不同給藥途徑、 給藥周期和暴露年齡、數據可獲得性、不同金屬遺傳毒性和致癌潛力、毒 性數據外推、相互作用等，具體的討論見本指導原則的附錄1。需要注意的是，不同的給藥途徑，同一金屬的PDE數值不同，這是因為許多金屬通過胃腸道吸收很少，因此口服、靜脈、吸入給藥會顯示岀不同的毒性，也會有不同的PDE限度。表1中的靜脈給藥PDE是口服PDE的10%。（2）濃度限度（Concentration Limits ）是在PDE表示方法的基礎上，以濃度表示的限度。濃度限度的設定基于最大日劑量、治療期 限、給藥途徑和允許日接觸量等因素，其計算公式如下：濃度限

6、度（ppm ）= PDE （卩g天）/每日給藥量（g /天）。表1包括了 14種金屬不同給藥途徑（口服、靜脈、吸入途徑）的PDE、濃度限度。1A和1C亞組的暴露量限度為各金屬的限度，1B亞組為所列金屬的限度總和。對于1B亞組，暴露限度更為保守，因為可獲得的毒性數據有限。表1中各金屬的濃度限度由PDE計算而來，其中每日給藥量初步定為 10g/天。表1:金屬催化劑和金屬試劑的分類、PDE和濃度限度分類口服暴露量靜脈暴露量吸入暴露量PDE(ug/day)濃度(ppm)PDE ( ug/day)濃度(ppm)PDE (ng/day)1A亞組：Pt, Pd10010101Pt:70*1B亞組： Ir,

7、Rh, Ru, Os100*10*10*1*1C亞組： Mo, Ni, Cr, V25025252.5Ni:100Cr(VI):10第2類Cu, Mn250025025025第3類Fe, Zn1300013001300130* Pt以六氯鉑酸形式*所列金屬殘留總和不得超過指定的限度3、金屬殘留濃度限度的制定需要對可能岀現在終產品中的金屬進行測試并確定濃度限度。濃度限度的確定需要考慮測定準確性、生產能力、生產工藝的變化等因素。（1） 口服、靜脈或吸入給藥制劑的金屬濃度限度制定方法1:對每一種金屬，可以使用表1中的濃度限度 （ppm）。如果制劑中所有原輔藥均滿足表1的濃度限度，那么只要制劑每日劑量

8、不超過10g，這些原輔料就可以以任何比例使用。如果制劑日劑量超過10g，則使用方法2。方法2a:可使用表1中的PDE （購/天），結合制劑中原輔料的實際每日給藥量，計算岀原輔料 的金屬濃度限度。方法2b:是另一種選擇，不必使每一種原輔料都符合方法1或2a計算岀的濃度限度。 表1中的PDE（旳/天）可以結合制劑每日最大劑量來確定任一種原輔料引入的金屬的濃度限度。這一方法的前提是：每種原輔料中的金屬殘留量已被降低到實際最小值。這種方法提示，某些原輔料中的金屬最大水平可能高于方法 1或2a的限度，但是這已通過其他原輔料中的較低的金屬含量所補償。（2）其他給藥途徑制劑如果沒有合適理由，其他給藥途徑（包

9、括吸入）的原輔料的金屬限度應采用靜脈給藥的限度。如果其他給藥途徑的吸收量不超過口服，也可以使用口服給藥的限度。例如，皮膚給藥可以使用口服給藥時的限度。鉑鹽可引起過敏，其中六氯鉑酸致敏性最強，這一分子的吸入途徑的PDE為70 ng/天。六價鉻和鎳在吸入時可致癌，因此六價鉻吸入的PDE為10 n g/天，鎳為100 ng/天。（3）短期給藥和搶救生命適應癥的制劑該指導文件中的PDE和濃度限度建立在長期用藥基礎上，對于短期給藥（30天或更短），如果方法1和方法2限度均無法得到，更高的PDE和濃度限度也可能被接受。 例如，解毒藥或診斷藥等。對于搶救生命適應癥的藥物，特定的風險效益考慮可能會采用較高的金

10、屬限度，這需要具體情況具體分析。4、分析方法應當采用合適的、經過驗證的測定分析方法。需要注意金屬殘留的形式可能不同于金屬催化劑 和試劑的初始形式。除非另有理由，測試應當對每個元素有專屬性。當有充分的理由時，如果指 定的金屬沒有超過暴露限度，可以使用覆蓋通用的濃度限度的一個或多個金屬殘留的通用分析方 法。可以使用公認的藥典方法，也可以使用其他適宜的測定方法。如果僅有第2類或第3類金屬，也可以采用非專屬性的方法。對于1B亞組金屬，由于是總限度控制，考慮到測定技術所限，可以接受0.5ppm的檢測限。基于pH3.5有色金屬硫化物沉淀的半定量測定方法通常不適用于金屬的定量測定，但在某些情況下的常規測試中

11、可能適用，如使用標準加入法或與其他專屬性的測試方法配合使用。5、批檢驗結果，測試頻率和標準中刪除金屬測定項目的考慮如果確定或懷疑合成過程會導致金屬殘留，則應進行定量測定。如果合成過程顯示金屬可能被去除，常規測試有可能被非常規測試代替。如果連續6批中試產品或3批連續商業規模生產批次的金屬殘留小于濃度限度的30%，則可認為被金屬殘留物被充分去除。但常規測試被非常規測試代替并不意味著該測試可從標準中刪除。對于第3類金屬，如果能被保證充分去除，則可能從標準中刪除測試項。6. 金屬殘留的報告制劑生產商需要原料藥中金屬殘留的信息以符合本指南的要求。因此，原料藥生產商須提供存在的所有金屬殘留的定性和定量說明。可接受的說明如下：可能存在第3類金屬。所有都在方法1的口服和靜脈暴露限度以下。（供應商在此說明適用性，口服或靜脈產品）可能存在第2類金屬X, Y,.。所有都在方法1的口服和靜脈暴露限度以下。（供應商在