1、CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月Confidential AstraZeneca Information for Internal Discussion Purposes Only目的目的 回顧PLATO的研究設計 回顧PLATO研究中觀察到的替格瑞洛的有效性和 安全性結果CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月3PLATO研究研究PLATO研究: 43 個國家 862 家中心 18,624 例患者PLATO研究研究 驗證以下假想驗證以下假想與氯吡格雷相比，替格瑞洛可在廣泛的與氯吡格雷相比，替格瑞洛可在廣泛的ACS患者中進一步降低血栓事件復發的風險，患者

2、中進一步降低血栓事件復發的風險，而該獲益伴隨的出血率和總體安全性在臨床可接受范圍而該獲益伴隨的出血率和總體安全性在臨床可接受范圍Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.43 個國家個國家862 個中心個中心18,624 例患者例患者CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月參與參與PLATO研究的亞太地區和國家研究的亞太地區和國家1714 例患者來自亞洲例患者來自亞洲/澳大利亞地區澳大利亞地區國家國家隨機患者隨機患者澳大利亞83中國416 香港16印度575印度尼西亞62馬拉西亞56菲律賓78南韓120新加坡64臺灣

3、92泰國152CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究研究: 研究人群研究人群Adapted from James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.STEMI患者中僅納入擬行患者中僅納入擬行直接直接PCI的的CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月180-mg 負荷劑量負荷劑量替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)*計劃行直接PCI的STEMI患者隨機分組，但他們可能并未接受PCI .300-mg負荷劑量的氯吡格雷被允許用于之前未接受氯吡格雷治療的患者，額外300mg需基于研究者的決定PLATO研究較既往在

4、ACS患者中進行的研究拓寬了主要出血的定義， 包括了更多患者。主要安全性終點是首次發生的任何主要出血事件。90 mg bid + 阿司匹林阿司匹林 維持劑量維持劑量300-mg 負荷劑量負荷劑量75 mg qd + 阿司匹林阿司匹林 維持劑量維持劑量氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)主要有效性終點主要有效性終點:心血管死亡、心梗心血管死亡、心梗（排除無癥狀性心梗）（排除無癥狀性心梗）和卒中的復合終點和卒中的復合終點 主要安全性終點主要安全性終點:總體總體PLATO定義的定義的主要出血主要出血N=18,624ACS患者患者(UA, NSTEMI, 或或 STEMI*)24小時小時第第1個月個月

5、第第3個月個月第第6個月個月第第9個月個月第第12個月個月隨訪隨訪2隨訪隨訪 3隨訪隨訪 4隨訪隨訪 5隨訪隨訪 6初始治療措施初始治療措施 藥物治療 (n=5,216 28.0%) 侵入性治療(n=13,408 72.0%)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.隨機隨機 所有患者在癥狀發作所有患者在癥狀發作24小時內住院小時內住院 在隨機時患者可以接受氯吡格雷治療在隨機時患者可以接受氯吡格雷治療PLATO研究研究: 研究設計研究設計CV-1

6、207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO主要入選標準主要入選標準因在此前24 小時內發生癥狀的STEMI或NSTEMI/UA 急性冠脈綜合征(ACS)住院的患者對于STEMI患者，需要滿足以下2個入選標準： 2個相鄰導聯的ST 段持續抬高至少0.1mV，或新出現的左束支傳導阻滯； 計劃行直接PCI 對于NST-ACS患者，至少需要滿足以下3個標準中的2個： 心電圖顯示有ST段改變，提示缺血； 生物標志物試驗結果陽性，表明有心肌壞死； 下述危險因素之一：年齡60 歲；既往有心肌梗死或接受過冠脈旁路移植術（CABG）；冠狀動脈疾病，至少有2 支血管有50%的狹窄；既往有缺血性卒中

7、、短暫性腦缺血發作、頸動脈至少50%的狹窄或接受過腦血管血運重建術；糖尿病；外周動脈病；慢性腎功能不全（定義為肌酐清除率60 ml/min）。 James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO主要的排除標準主要的排除標準 使用氯吡格雷的禁忌證 24小時內行溶栓治療 無法停止使用口服抗凝藥治療 ACS事件是之前PCI的并發癥 指數事件（起初的臨床癥狀和體征）后和首劑研究藥物前行PCI 心動過緩事件的風險增加 同時接受強CYP3A抑制劑/誘導劑治療 需要透析的患者 James S, et al

8、. Am Heart J. 2009;157:599605.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究研究總結PLATO研究 (N Engl J Med. 2009;361:10451057) 是一項重要的臨床研究，比較替格瑞洛和當前的標準治療氯吡格雷共入組了18,624例ACS患者，患者在入院后(癥狀發作24小時內)和普遍在血管造影前早期被隨機分組該研究的設計可以反映臨床實踐 允許之前使用氯吡格雷 包括計劃行侵入性治療 (72%) 和計劃藥物治療 (28%) PLATO研究允許在PCI前使用 600-mg負荷劑量的氯吡格雷PLATO研究入組了廣泛的ACS患者 (U

9、A, NSTEMI, or STEMI)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283293.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月有效性結果CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究研究: 基線特征基線特征特征特征替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)中位年齡（歲）中位年齡（歲）62.062.0

10、年齡年齡 75 歲歲，n (%)1,396 (15.0)1,482 (16.0)女性女性，n (%)2,655 (28.4)2,633 (28.3)心血管危險因素心血管危險因素， n (%)習慣性吸煙者3,360 (36.0)3,318 (35.7)高血壓6,139 (65.8)6,044 (65.1)血脂異常4,347 (46.6)4,342 (46.7)糖尿病2,326 (24.9)2,336 (25.1)病史病史，n (%)MI1,900 (20.4)1,924 (20.7)PCI1,272 (13.6)1,220 (13.1)CABG532 (5.7)574 (6.2)入組時入組時EC

11、G檢查所見檢查所見 ，n (%)持續ST段抬高3,497 (37.5)3,511 (37.8)ST段壓低4,730 (50.7)4,756 (51.2)T波倒置2,970 (31.8)2,975 (32.0)肌鈣蛋白肌鈣蛋白-I 陽性陽性，n (%)7,965 (85.3)7,999 (86.0)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.兩組均包含阿司匹林.*1年時的NNT.

12、PLATO研究：主要有效性終點研究：主要有效性終點（心血管死亡（心血管死亡 / 心梗心梗 / 卒中組成的復合終點）卒中組成的復合終點）處于風險中的患者數處于風險中的患者數氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛9,2919,333隨機后時間（月）隨機后時間（月）8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累積發生率累積發生率 (K-M%)11.7氯吡格雷氯吡格雷9.8替格瑞洛替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR: 0.88 (95% CI, 0.771.

13、00)030 天天4.85.4氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P0.001HR: 0.84 (95% CI, 0.770.92)012 個月個月CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究研究: 預定義檢測的主要和關鍵的次要有效性終點預定義檢測的主要和關鍵的次要有效性終點Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.所有患者所有患者*替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)替格瑞洛替格瑞洛 HR (95% CI)P值值*主要終點主要終點

14、，n (%/年年) 心血管死亡心血管死亡 / 心肌梗死心肌梗死 / 卒中卒中864 (9.8)1,014 (11.7)0.84 (0.770.92)0.001次要終點次要終點， n (%/年年) 全因死亡全因死亡 / 心肌梗死心肌梗死/ 卒中卒中901 (10.2)1,065 (12.3)0.84 (0.770.92)0.001心血管死亡心血管死亡/心肌梗死心肌梗死/卒中卒中/嚴重的復發性缺血嚴重的復發性缺血/復發性缺血復發性缺血/TIA或其他動脈血栓或其他動脈血栓 1,290 (14.6)1,456 (16.7)0.88 (0.810.95)0.001 心肌梗死心肌梗死504 (5.8)59

15、3 (6.9)0.84 (0.750.95)0.005 心血管性死亡心血管性死亡353 (4.0)442 (5.1)0.79 (0.690.91)0.001 卒中卒中125 (1.5)106 (1.3)1.17 (0.911.52)0.22 全因死亡全因死亡399 (4.5)506 (5.9)0.78 (0.690.89)0.001 名義顯著性名義顯著性兩組均包含阿司匹林. 百分比是12個月時終點發生率的Kaplan-Meier估計值*患者可能發生了1種類型以上的終點。血管原因死亡包括致死性出血。僅將創傷性致死性出血從心血管死亡的范疇內排除。* 將治療作為因素并采用Cox回歸分析計算。排除無癥

16、狀性心梗; 全因死亡在卒中后進行檢測，而該指標無顯著性，因此結果可考慮為名義上的顯著性CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月隨機后時間（月）隨機后時間（月）02468101265432107累積發生率累積發生率 (K-M%)氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛5.86.9024681012643210氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛4.05.175隨機后時間（月）隨機后時間（月）心肌梗死心肌梗死心血管死亡心血管死亡累積發生率累積發生率 (K-M%)PLATO研究研究: 次要有效性終點次要有效性終點替格瑞洛的卒中發生率與氯吡格雷無差異替格瑞洛的卒中發生率與氯吡格雷無差異 (1.3%

17、 vs 1.1% ), P=0.225.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. Supplement.BRILIQUE: Summary of Product 特征s, 2010.ARR=1.1%RRR=16%估算估算 NNT=91P=0.005HR: 0.84 (95% CI, 0.750.95)ARR=1.1%RRR=21%NNT=91P=0.001HR: 0.79 (95% CI, 0.690.91)兩組均包含阿司匹林.

18、CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月與氯吡格雷相比，接受倍林達與氯吡格雷相比，接受倍林達治療的治療的ACS患者患者發生支架血栓的數量更少發生支架血栓的數量更少11.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057. PLATO研究入選研究入選18,624例例ACS患者，患者，隨機分為隨機分為倍林達倍林達組和氯吡格雷組和氯吡格雷組組。其中，研究期間。其中，研究期間兩組兩組分別有分別有60.4%（5640例）和例）和60.8%（5649例）患者植入支架。該研究例）患者植入支架。該研究使用使用學術研究聯盟學術研究聯盟(ARC

19、)標準標準評估評估患者患者支架血栓支架血栓發生情況發生情況P為名義為名義P值值12個月內確定的支架血栓個月內確定的支架血栓確定的支架血栓的發生率 （%）1.9%1.3%HR 0.67(95% CI 0.50-0.91)P*=0.009倍林達倍林達組組(n=5,640)氯吡格雷組氯吡格雷組(n=5,649)CV-1205-Br-0369 有效期至2012年6月 僅供內部培訓使用CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.所有患者所有患者12個月時的個月時的KM %HR (95% CI)風險比風險比(95% CI)中度的同

20、工酶中度的同工酶3A 抑制劑抑制劑(隨機時隨機時)NSTEMI最終診斷最終診斷降脂藥物降脂藥物 (隨機時隨機時)阻滯劑阻滯劑(隨機時隨機時)使用肝素使用肝素(指示事件至指示住院結束指示事件至指示住院結束)特征特征0.51.02.081029.410.60.90 (0.78, 1.03)血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑(隨機時隨機時)14,06010.111.70.86 (0.78, 0.96)是45649.011.60.79 (0.65, 0.95)否14,8569.511.80.80 (0.73, 0.89)是376811.011.21.02 (0.83, 1.24)否11,92

21、89.511.10.85 (0.75, 0.95)是669610.412.60.84 (0.73, 0.98)否190710.412.10.85 (0.65, 1.12)是4899.114.70.58 (0.34, 1.00)否70268.510.10.84 (0.72, 0.98)其他795511.413.90.83 (0.73, 0.94)STEMI31128.69.10.96 (0.75, 1.22)不穩定性心絞痛否否否質子泵抑制劑質子泵抑制劑 (隨機時）隨機時）273610.813.80.76 (0.61, 0.95)是15,8889.611.30.86 (0.78, 0.95)鈣通道

22、阻滯劑鈣通道阻滯劑 (隨機時隨機時)是164311.812.80.96 (0.72, 1.28)血管緊張素血管緊張素II 受體拮抗劑受體拮抗劑 (隨機時隨機時)16,9819.611.60.83 (0.76, 0.92)是10,52210.112.50.81 (0.72, 0.91)0.2P值值（交互）（交互）0.410.930.980.040.400.270.370.33否是637511.012.90.86 (0.75, 1.00)12,2499.211.00.83 (0.74, 0.93)16,7179.711.60.84 (0.77, 0.93)0.69預定義亞組的主要終點預定義亞組的主

23、要終點(1)Wallentin 2009-3:AWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tablesCV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95% CI)風險比風險比(95% CI)是是行行CABG的再血管化病史的再血管化病史性別性別體重組體重組65 歲特征特征0.51.02.017,2569.511.20.86 (0.78, 0.94)80 kg131213.117.30.75 (0.60, 0.99)6

24、0 kg528811.213.20.83 (0.71, 0.97)60 kg13,3369.211.10.85 (0.76, 0.95) 女性287816.818.30.94 (0.78, 1.12)男性15,7448.610.40.82 (0.74, 0.91)75 歲797913.216.00.83 (0.74, 0.94)75 歲10,6437.28.50.85 (0.74, 0.97)65 歲115219.020.80.87 (0.66, 1.13)年齡組年齡組17,4629.211.10.84 (0.76, 0.93)否110619.521.70.88 (0.67, 1.15)既往既

25、往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,5189.211.00.84 (0.77, 0.93)否是中/南美洲80 kg北美洲123715.217.90.86 (0.65, 1.13)歐洲/中東/非洲171411.414.80.80 (0.61, 1.04)亞洲/澳大利亞466214.116.20.88 (0.76, 1.03)地區地區13,9628.410.20.83 (0.74, 0.92)否95138.310.50.79 (0.69, 0.90)糖尿病史糖尿病史905511.412.80.90 (0.79, 1.01)0.2P值值（交互）（交互）0.760.840.860.220.

26、820.360.170.05181411.99.61.25 (0.93, 1.67)13,8598.811.00.80 (0.72, 0.90)0.49預定義亞組的主要終點預定義亞組的主要終點(2)Wallentin 2009-3:AWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables所有患者所有患者12個月時的個月時的KM %CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95% CI)風險比風險比(95% CI

27、)否阿司匹林指示事件前的抗血小板治療指示事件前的抗血小板治療高加索人其他否 特征特征0.51.02.0900111.412.50.93 (0.82, 1.05)男性 82 kg/女性 71 kg22114.421.40.63 (0.33, 1.21)男性82 kg/女性 71 kg109612.514.80.87 (0.62, 1.21)特定性別的中位體重特定性別的中位體重22913.019.60.63 (0.32, 1.23)東方人17,0779.511.20.85 (0.77, 0.94)黑人506210.011.10.90 (0.76, 1.07)種族種族13,5629.711.90.8

28、2 (0.74, 0.92)是17,6979.711.60.84 (0.77, 0.93)GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院結束指示事件至指示住院結束)92711.613.80.87 (0.60, 1.27)是12,1478.210.00.82 (0.73, 0.93)隨機當日服用阿司匹林隨機當日服用阿司匹林 502411.814.00.84 (0.71, 0.98)無139715.817.80.95 (0.73, 1.24)氯吡格雷 阿司匹林未知30 kg/m2腰圍分組腰圍分組51788.910.80.83 (0.69, 0.99)13,35410.111.90.86 (0.77,

29、0.95)30 kg/m2101912.613.40.95 (0.66, 1.35)BMI分組分組79789.712.10.79 (0.69, 0.91)100 cm96279.611.10.88 (0.77, 1.00)100 cm95678.210.80.76 (0.67, 0.87)0.2P值值（交互）（交互）0.430.860.410.660.040.440.73BMI=體重指數預定義亞組的主要終點預定義亞組的主要終點 (3)Wallentin 2009-3:AWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supple

30、mentary tables所有患者所有患者12個月時的個月時的KM %CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月主要有效性終點替格瑞洛組替格瑞洛組氯吡格雷組氯吡格雷組風險比風險比 (95% CI)p交互交互p心梗心梗 / 心血管死亡心血管死亡 / 卒中卒中 , K-M %PLATO (n=18,624)PLATO-侵入性亞組 (n=13,408)PLATO-藥物治療亞組(n=5,216)PLATO-STEMI亞組 (n=8,430)PLATO-CABG 亞組(n=1,261)PLATO-糖尿病亞組 無糖尿病患者 (n=13,951) 糖尿病患者 (n=4,662)PLATO-遺

31、傳學亞組 無CYP2C19 功能缺失等位基因 (n=3554) 有CYP2C19 功能缺失等位基因(n=1384)9.89.012.09.310.58.414.18.88.611.710.714.511.012.610.216.210.011.20.84 (0.74-0.92)0.84 (0.75-0.97)0.85 (0.73-1.00)0.85 (0.74-0.97)0.84 (0.60-1.16)0.83 (0.74-0.93)0.88 (0.76-1.03)0.86 (0.74-1.01)0.77 (0.60-0.99)0.0010.010.040.020.290.050.050.05

32、0.490.46PLATO : 總結總結* p for interactionCV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究有效性終點研究有效性終點結論結論PLATO研究, 與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療1年顯著降低心血管死亡, 心梗和卒中復合終點(ARR為1.9%，RRR為16%, P0.001, NNT=54)與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低心血管死亡 (ARR為1.1%，RRR為21%, P=0.001) 心血管死亡和心梗的風險均顯著降低 卒中的風險無顯著差異與氯吡格雷相比，替格瑞洛的絕對風險下降早期即開始，并在整個為期1年的治療期中維持PLATO研究, 每91例替

33、格瑞洛而非氯吡格雷治療患者1年，可預防1例心血管死亡 (NNT=91)替格瑞洛相較于氯吡格雷的優勢，在多個亞組中一致存在Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.BRILIQUE: Summary of Product 特征s, 2010.Supplement to: Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月安全性結果CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月P=0.43HR: 1.04 (95% C

34、I, 0.951.13)PLATO研究研究: 主要安全性終點主要安全性終點PLATO-定義的總體主要出血定義的總體主要出血(%)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.首次劑量后時間（天）首次劑量后時間（天）105015060120180240300360氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛11.2%11.6%P=NS處于風險中的患者數處于風險中的患者數氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛9,1869,2357,3057,2466,9306,8266,6705,2095,1293,8413,7833,4793,4336,545兩組均包含

35、阿司匹林 CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究研究: 其他主要出血其他主要出血Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.所有數值均以PLATO標準表示 兩組均包含阿司匹林.主要出血主要出血非非CABG相關的相關的主要出血主要出血 主要主要+次要出血次要出血危及生命危及生命/致命性出血致命性出血致命性出血致命性出血CABG相關的主相關的主要出血要出血K-M估計發生率估計發生率(/年）年）NSP = 0.03P = 0.008NSNSNSCV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究：呼吸困難研究：呼吸困難替格瑞洛相關的大部分呼吸困難為輕度至中度，且不影響藥物療效大部分事件在治療起始階段一過性出現與新發或惡化的心肺疾病無關研究者認為僅有2.2%患者的呼吸困與替格瑞洛治療相關說明書的注意事項和警