1、白血病的靶向治療白血病的靶向治療以ATO和ATRA為例對于腫瘤這個領(lǐng)域,我不算太外行,但我是研究青蒿素抗腫瘤的,目前手頭就有一個腫瘤干細(xì)胞的基金課題在做.對于三氧化二碑和維甲酸,過去只零星看過一些文獻(xiàn),沒有親自介入相關(guān)研究,仍然是門外漢.不過,我對三氧化二碑和維甲酸的作用機理很感興趣,尤其是對這兩種藥物作用于白血病細(xì)胞的分子靶點,我更是十分好奇.我不是臨床醫(yī)生,而是根底研究人員,不僅僅關(guān)心藥物的療效,更喜歡玩藥理與毒理,特別是在分子水平上.從現(xiàn)有文獻(xiàn)來看,三氧化二碑和維甲酸的分子靶點似乎不少,其中三氧化二碑的靶點幾乎無所不包.可是,它們卻只對早幼粒細(xì)胞白血病有特效,而對其他類型的白血病,要么療

2、效較低,要么沒有療效.這是什么原因呢？我百思不得其解！于是,我反復(fù)思考這樣一個問題：三氧化二碎和維甲酸能專門對付某種白血病,這種白血病細(xì)胞中是否存在兩種藥物特異結(jié)合的分子靶點？在了解三氧化二碎和維甲酸作用的分子機理之前,讓我們先了解一下白血病的成因.只有懂得分子病理,才能懂得分子藥理.我歷來主張邊科普、邊學(xué)習(xí),更重要的是邊請教、邊進(jìn)步.因此,本文僅介紹該領(lǐng)域的一鱗半爪,必然會以偏概全、掛一漏萬,也一定存在諸多疏漏和謬誤,懇請行家不吝賜教,在此先表謝意！一、白血病的分子病理學(xué)白血病俗稱血癌,在腫瘤形態(tài)分類上相對于實體瘤而言屬于非實體瘤.白血病是一大類疾病的統(tǒng)稱,根據(jù)其發(fā)病方式急性、慢性等和細(xì)胞類

3、型粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等可以分成假設(shè)干亞型.白血病的分類十分復(fù)雜,分類系統(tǒng)有很多,至今也沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn).不同類型的白血病對各種治療藥物的敏感性不同,因而白血病的診斷和分型在指導(dǎo)臨床治療上具有特殊意義.1 、白血病的染色體結(jié)構(gòu)變異除了病癥表現(xiàn)及血液學(xué)指標(biāo)異常外,白血病最顯著的細(xì)胞學(xué)特征就是染色體結(jié)構(gòu)變異,其中最常見的是染色體易位,即一條染色體的一個片段與另一條染色體的末端相連,其后果是激活癌基因而致癌.不過,導(dǎo)致染色體變異確實切原因還不清楚,但大局部均來自骨髓的體細(xì)胞突變.以以下舉幾種白血病及其亞型的染色體結(jié)構(gòu)異常,主要包括易位t和倒轉(zhuǎn)i,括號中的數(shù)字表示涉及的染色體編號.止匕外,還有

4、染色體數(shù)目異常,如單體、三體等.慢性粒細(xì)胞白血病t9:22急性粒細(xì)胞白血病M1急性粒細(xì)胞白血病未成熟型t9:22M2急性粒細(xì)胞白血病局部成熟型t8:21M3急性早幼粒細(xì)胞白血病t15:17M4急性粒-單細(xì)胞白血病i(16)M5急性單核細(xì)胞白血病t(9:11)M1,M2,M4t(6:9)M1,M2,M4,M5,M65號單體、7號單體、8號三體慢性淋巴細(xì)胞白血病t(11:14)急性淋巴細(xì)胞白血病t(9:22)急性B細(xì)胞白血病t(8:14);t(2:8);t(8:22)急性T細(xì)胞白血病i(14);t(14:14)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APD占急性粒細(xì)胞白血病(AM的7%-27%其中歐美各國為5%-1

5、5%中國為12%-23%拉美國家為15%-27%95%以上的APL患者都具有特征性的t(15:17)易位染色體.2 、白血病的融合基因形成以慢性粒細(xì)胞白血病(CML為例,22號染色體的一個大片段與9號染色體末端相連,結(jié)果產(chǎn)生一條更大的9號染色體和一條更小的22號染色體(費城染色體).于是,22號染色體的BCR基因與9號染色體的ABL基因融合,形成BCR-ABL融合基因.同樣,APL的15號染色體早幼粒細(xì)胞白血病(PML基因通過易位與17號染色體的維甲酸受體(RARA基因融合,形成PML-RARA立合基因.二、三氧化二碑與維甲酸的分子藥理學(xué)現(xiàn)以三氧化二碑即亞碑酸(AT.和反式21甲酸(ATRA為

6、例,介紹這兩種藥物用于白血病靶向治療的分子機制.1 、靶向融合基因ATRA為靶向治療APL的一線藥物,它能降低PML-RARA的活性,改變其構(gòu)型與定位,啟動早幼粒細(xì)胞分化成熟.ATO也可靶向PML-RARA降解PML,一般用于復(fù)發(fā)APL.BCR-ABL具有很強的酪氨酸激酶活性,而格列衛(wèi)可抑制其活性.ATO也能降低BCR-ABL活性,可與格列衛(wèi)合用產(chǎn)生協(xié)同作用.2021年由張亭棟、王振義、陳賽娟和陳竺等共同發(fā)表于Oncogene的一篇論文指出,ATO對白血病有雙重作用,高濃度0.5-2.0微摩誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,低濃度0.1-0.5微摩誘導(dǎo)細(xì)胞分化.ATO在較寬的濃度范圍0.1-2.0微摩內(nèi)可降解PM

7、L-RARA蛋白.止匕外,ATO與ATRA有協(xié)同作用.2021年由陳賽娟和陳竺等聯(lián)名在Science發(fā)表了一篇論文,文中說ATO能直接結(jié)合于PML-RARAPML的RBCC結(jié)構(gòu)域中鋅指的半胱氨酸殘基,誘導(dǎo)PML寡聚體化,促進(jìn)其與小泛素樣蛋白修飾物SUMO吉合酶UBC9的相互作用,由此增強PML-RARA的SUMO/T導(dǎo)泛素化及蛋白酶體指導(dǎo)降解作用.ATO還能通過絲裂原激活蛋白激酶MAPK通路減少甲狀腺素沉默介導(dǎo)因子SMRT的磷酸化,快速抑制SMRT共抑制物與PML-RARA間的相互作用,從而誘導(dǎo)細(xì)胞分化.ATRA不僅能使轉(zhuǎn)錄共抑制因子與PML-RARA及RARA別離,還可以通過特異的蛋白降解途

8、徑促使PML-RARA降解,讓POD結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常,使受阻遏的基因轉(zhuǎn)錄得以解除.2 、靶向凋亡因子ATRA可降低抗凋亡因子BCL-2的活性,ATO那么降低另一種抗凋亡因子BCL-XL的活性,兩者都能促進(jìn)細(xì)胞凋亡.ATO還能作用于氧化復(fù)原系統(tǒng),通過一個復(fù)雜的電子傳遞網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和促進(jìn)細(xì)胞凋亡.ATO可直接作用于線粒體,使之釋放細(xì)胞色素C,激活Caspase-9和Caspase-3而引起細(xì)胞凋亡.此外,還可通過阻遏過氧化物降解、激活JNK激酶、上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子等方式促進(jìn)細(xì)胞凋亡.3 、靶向血管生成血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)生存素和XIAP等抗凋亡因子表達(dá),ATRA可抑制VEGF和血管生成,從而間接降低生存素和XIAP水平.ATO可直接降低XIAP水平.4 、靶向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)ATRA能抗IL-6,抑制Stat活性,干擾Jak-Stat信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制腫瘤發(fā)生和擴散.據(jù)我的理解,ATRA和ATO既是多靶點作用藥物,又是單靶點作用藥物.我認(rèn)為,在高濃度時為多靶點作用,結(jié)果導(dǎo)致白血病細(xì)胞及正常細(xì)胞發(fā)生凋亡,這與普通抗腫瘤藥沒有顯著不同；相反,在低濃度時為單靶點作用,結(jié)果導(dǎo)致白血病細(xì)胞分化成為正常白細(xì)胞,白血病有所好轉(zhuǎn).這種現(xiàn)象恰好印證了物極必反的道理.我進(jìn)一步推論,含PML-RARA融合基因的早幼粒細(xì)胞白血病的好轉(zhuǎn)是由于ATO及ATRA誘導(dǎo)細(xì)胞分化