1、藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序為落實原國家食品藥品監督管理總局關于適用國際人 用藥品注冊技術協調會二級指導原則的公告 (2018 年第 10 號)的要求，我中心依據 ICH 藥物警戒相關指導原則【 E2A、 E2B( R3)和Ml】，起草了藥物臨床試驗期間安全性數據快 速報告標準和程序 (以下稱“本標準和程序” )，具體如下：一、申請人獲準開展藥物(包括化藥、中藥及生物制 品)臨床試驗后，對于臨床試驗期間發生的(包括中國境內 和境外)所有與試驗藥物肯定相關或可疑的非預期且嚴重的 不良反應(以下簡稱“非預期嚴重不良反應” )，以及本標準 和程序規定的其它情形，都應按照本標準和程序在

2、規定的時 限內向國家藥品審評機構進行快速報告。二、嚴重不良反應指以下情形之一： ( 1)導致死亡；( 2) 危及生命，指嚴重病人即刻存在死亡的風險，并非是指假設 將來發展嚴重時可能出現死亡； ( 3)導致住院或住院時間延 長；( 4)永久或顯著的功能喪失； ( 5)致畸、致出生缺陷；( 6)其他重要醫學事件：必須運用醫學和科學的判斷決定 是否對其他的情況加速報告，如重要醫學事件可能不會立即 危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫學措施來預防如上 情形之一的發生，也通常被視為是嚴重的。例如在急診室的 重要治療或在家發生的過敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質 或驚厥，產生藥物依賴或成癮等。三、非預期不良

3、反應指不良反應的性質、嚴重程度、 后果或頻率，不同于試驗藥物當前相關資料（如研究者手冊 等文件）所描述的預期風險。研究者手冊作為主要文件提供 用以判斷某不良反應是否預期或非預期的安全性參考信息。 如：（1）急性腎衰在研究者手冊中列為不良反應，但試驗過 程中出現間質性腎炎，即應判斷為非預期不良反應，（2）肝炎在研究者手冊中列為不良反應，但試驗過程中發生急性重 型肝炎，即應判斷為非預期不良反應。四、申請人在藥物臨床試驗期間，判斷與試驗藥物肯 定相關或可疑的非預期且嚴重的不良反應，均需要按本標準 和程序以個例安全性報告的方式快速報告。申請人和研究者在不良事件與藥物因果關系判斷中不 能達成一致時，其中

4、任一方判斷不能排除與試驗藥物相關 的，也應該進行快速報告。五、以下情況一般不作為快速報告內容： （ 1）非嚴重 不良事件；（ 2）嚴重不良事件與試驗藥物無關； （3）嚴重但 屬預期的不良反應； （ 4）當以嚴重不良事件為主要療效終點 時，不建議申請人以個例安全性報告（ICSR）形式向國家藥 品審評機構報告。六、陽性對照藥相關的嚴重不良反應，申請人有責任決 定是否向其他的藥品生產商和 / 或直接向國家藥品監督管理 部門報告。申請人必須向藥品生產商或直接向國家藥品監督 管理部門報告該類事件。與安慰劑相關的不良事件一般不符 合不良反應的標準而快速報告。七、非預期嚴重不良反應個例安全性報告內容應按照I

5、CHE2B（ R3）:臨床安全數據的管理：個例安全性報告傳 輸的數據要素相關要求報告。相關術語應采用ICH M1：監管活動醫學詞典（MedDR）進行編碼。八、申請人是藥物臨床試驗安全性信息監測與非預期 嚴重不良反應報告的責任主體。申請人應指定專職人員負責 臨床試驗安全性信息監測與嚴重不良事件報告管理；應制訂 臨床試驗安全性信息監測與嚴重不良事件報告標準操作規 程，并對所有相關人員進行培訓；應掌握臨床試驗過程中最 新安全性信息，及時進行安全風險評估，向試驗相關方通報 有關信息，并負責對非預期嚴重不良反應進行快速報告。九、申請人獲知嚴重不良事件后，應立即對嚴重不良 事件進行全面分析、評估和判斷。根

6、據嚴重不良事件的性質（類別）按以下時限向國家藥品審評機構快速報告：（一）對于致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申 請人應在首次獲知后盡快報告，但不得超過 7 天，并在隨后 的 8 天內報告、完善隨訪信息。注：申請人首次獲知當天為第 0 天。（二）對于非致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申請人應在首次獲知后盡快報告，但不得超過15 天。十、 快速報告開始時間為臨床試驗批準日期 / 國家藥品審評機構默示許可開始日期，結束時間為國內最后一例受試 者隨訪結束日期。臨床試驗結束或隨訪結束后至獲得審評審 批結論前發生的嚴重不良事件，由研究者報告申請人，若屬 于非預期嚴重不良反應，也應進行快速報告。十一

7、、 申請人在首次報告后，應繼續跟蹤嚴重不良反 應，以隨訪報告的形式及時報送有關新信息或對前次報告的 更改信息等，報告時限為獲得新信息起 15 天內。十二、 國家藥品審評機構以符合ICH E2B( R3)的電子傳輸方式接收申請人提交的藥物臨床試驗期間個例安全性 報告后，進行分析評估，必要時按相關標準提出修改試驗方 案、暫?；蚪K止藥物臨床試驗等意見。十三、 除了非預期嚴重不良反應的個例安全性報告之 外，對于其他潛在的嚴重安全性風險信息，申請人也應盡快 向國家藥品審評機構報告，同時需對每種情況做出醫學和科 學的判斷。一般而言，對于明顯影響藥品風險獲益評估的信 息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品

8、研發進程的信 息，均屬于此類情況，例如： (1) 對于已知的、嚴重的不良 反應，其發生率增加，判斷具有臨床重要性； (2) 對暴露人 群有明顯的危害，如在治療危及生命疾病時藥品無效； (3) 在新近完成的動物試驗中的重大安全性發現( 如致癌性 ) 。十四、 申請人從其它來源獲得的與試驗藥物相關的非 預期嚴重不良反應及其他潛在嚴重安全性風險的信息也應 當向國家藥品審評機構進行快速報告。十五、 無論境內、境外的個例安全性報告及其他潛在 嚴重安全性風險報告均應采用中文報告。十六、 個例安全性 報告及其他潛在嚴重安全性風險報 告中均應清楚標明藥物申請臨床試驗的受理號。個例安全性報告中，申請臨床試驗的受

9、理號填寫在數據 元素 G.k.3.1 批準號 / 許可號( G.k.3.1 Authorisation / Application Number )項下。十七、 個例不良反應電子傳輸方式：1. GATEWA方式提交申請人申請GATEWAY號并進行電子傳輸測試，測試成 功后，進行正式提交。2. XML文件方式提交申請人登陸國家藥品審評中心官方網站( )，在“申請人之窗”注冊賬號，在左側 菜單欄下的“藥物警戒提交”提交XML格式文件。以上兩種方式可任選其一。具體方法詳見附件。十八、 其它潛在嚴重安全性風險信息的快速報告，可通 過電子郵件的方式發送到： lcqjywjj 。附件：符合ICH E2B(

10、 R3)要求的個例安全性報告電子傳輸技術文檔藥品審評中心2018年 4 月 27 日15附件：符合ICH E2B (R3)要求的個例安全性報告的電子傳輸技術文檔一、個例安全性報告(ICSR)的發送方準備1. 用戶首先需要登陸國家藥品審評中心(以下簡稱藥品 審評中心)官網( )注冊申請人之窗賬號。2. 注冊賬號后，用戶可以采用以下兩種方式之一提交 ICSR 報告：網關對網關( gateway to gateway )；申請人之 窗上傳XML文件。3. 兩種方式均需要用戶執行相應的測試步驟，以保證正式遞交的ICSR符合ICH E2B( R3)和藥品審評中心的相關規 范。二、個例安全性報告(ICSR

11、)的提交依照E2B( R3)的指導，ICSR的電子化傳輸和遞交應提 供規定的數據元素。電子化傳輸和遞交依賴于XML模式的信息標準，以實現在藥品的整個生命周期內、臨床試驗研究期 間以及持續進行的安全性監測。注：如果初始的ICSR以紙質提交，而后續的ICSR以電 子形式提交，則應在后續電子提交的 ICSR 敘述部分聲明其 首次報告曾經通過紙介質提交。方式一：通過 Gateway to Gateway 提交步驟1. 提交測試報告 :(1) 填 寫 ICSR 電 子 傳 輸 賬 號 申 請 表 ， 發 送 至 E2Btest ，注冊用于個例安全性報告的電子傳輸 測試賬號。詳見附表。(2) 藥品審評中心

12、工作人員收到郵件申請后，將回復如 下信息供企業和藥品審評中心建立電子傳輸鏈接： 藥品審評中心的聯系方式(針對ICSR電子傳輸相關事宜，使用 E2Btest 郵件聯系)； 藥品審評中心接收測試報告的URL企業需配置 URL在發送方藥物安全數據庫的電子數據交換 ( electronic data interchange, EDI )模塊中； 藥品審評中心的數字證書，企業需將其配置到發送方EDI 模塊所在服務器上； 藥品審評中心在電子傳輸過程中的識別ID，這個ID對應的是 E2B ( R3) 規范中的元素 N.2.r.3 信息接收者標 識符，企業需要將此 ID 配置入發送方的 EDI 模塊中，用于

13、標識傳輸文件的接收方為藥品審評中心。(3) 用戶發送一份測試的ICSR報告，驗證模塊間的對接 有效且可以傳輸符合 E2B( R3)要求的電子文檔，當收到藥 品審評中心確認測試報告有效的電子回執后，即成功建立正 式傳輸ICSR的數據連接。2. 提交正式報告 :(1) 填 寫 ICSR 電 子 傳 輸 賬 號 申 請 表 ， 發 送 至 E2Btest ，注冊用于個例安全性報告的電子傳輸 的正式賬號。詳見附表。(2) 藥品審評中心工作人員收到郵件申請后，將回復如 下信息供企業和藥品審評中心建立電子傳輸鏈接： 藥品審評中心的聯系方式(針對ICSR電子傳輸相關事宜，使用 E2Btest 郵件聯系)；

14、藥品審評中心接收正式報告的URL企業需配置 URL在發送方藥物安全數據庫的電子數據交換 ( electronic data interchange, EDI )模塊中； 藥品審評中心的數字證書，企業需將其配置到發送方EDI 模塊所在服務器上； 藥品審評中心在電子傳輸過程中的識別ID，這個ID對應的是 E2B ( R3) 規范中的元素 N.2.r.3 信息接收者標 識符，企業需要將此 ID 配置入發送方的 EDI 模塊中，用于 標識傳輸文件的接收方為藥品審評中心。(3) 用戶收到郵件后發送一份正式的ICSR報告，驗證模塊間的對接有效且可以傳輸符合E2B( R3)要求的電子文檔，當收到藥品審評中心

15、確認正式報告有效的電子回執后，即成 功建立正式傳輸ICSR的數據連接。方式二：通過申請人之窗上傳 XML文件提交步驟1. 提交測試報告(1) 用戶在其藥物安全數據庫中生成一份XML 格式的測試 ICSR。(2) 注冊藥品審評中心的申請人之窗賬號。(3) 將 上 述 ICSR 作 為 郵 件 附 件 發 送 到 E2Btest ,郵件主題標明“ E2B( R3)測試報告”, 郵件正文中聲明是測試用途的報告，并且提供： XML文件中企業的唯一的識別ID (這個ID對應的是E2B ( R3)規范中的元素 N.2.r.2 信息發送者標識)，藥品審 評中心將會把此 ID 配置入系統接收模塊中，作為正式遞

16、交 時對企業的唯一標識； 企業名稱、申請人之窗的賬號和企業性質(是否為合 同研究組織或者藥物安全數據庫供應商) 。 ICSR電子傳輸賬號申請表。2. 提交正式報告(1) 用戶在其藥物安全數據庫中生成一份 XML 格式的正 式 ICSR。(2) 將 如 下 信 息 作 為 郵 件 附 件 發 送 到 E2Btest ，郵件主題標明“ E2B ( R3)正式報告”， 郵件正文中聲明是正式的報告，并且提供： XML文件中企業的唯一的識別 ID (這個ID對應的是 E2B ( R3)規范中的元素 N.2.r.2 信息發送者標識)，藥品審 評中心將會把此 ID 配置入系統接收模塊中，作為正式遞交時對企業

17、的唯一標識； 企業名稱、申請人之窗的賬號和企業性質(是否為合 同研究組織或者藥物安全數據庫供應商) 。 ICSR電子傳輸賬號申請表。(3) 登陸申請人之窗，在相應欄目內提交正式的ICSR。三、藥品審評中心對ICSR進行接收并校驗 藥品審評中心收到企業傳輸來的 ICSR 后，會發送第一個回執，表明用戶傳輸成功且藥品審評中心已收到該報告。 下一步，系統將對 ICSR 進行二次校驗以確定是否滿足 E2B(R3)，并且藥品審評中心將根據二次校驗結果返回第二個關于ICSR合規性的回執；對文件中 E2B( R3)要求的一些可 容性缺失或錯誤，藥品審評中心的回執中也將列明。對于不滿足E2B ( R3)最基本

18、要求的報告，系統將拒絕 接收，并發送拒收的回執給發送方。四、藥品審評中心對測試 ICSR發送回執1. 用戶如遞交后 24 小時內并未收到藥品審評中心的任 何回執，則說明網絡連接失效，需測試和藥品審評中心的網 絡連接是否斷開。2. 用戶如果遞交后收到拒收的回執，則應該參考回執中指出的E2B ( R3)傳輸錯誤內容修改案例，在相關法規規定 的案例遞交時限內再次遞交；并且再次遞交時必須采用一個 新的唯一的文件標識符(而非案例標識符)重新提交ICSR。五、注意事項1. 藥品審評中心所接收的 ICSR 傳輸是基于 AS2(HTTPS) 傳輸協議。2.ICSR 文件附件：在一個 ICSR 中，可以提供多個

19、文件 標題( C.1.6.1.r )和文獻標題( C.4.r.1 )以及相關材料。 ICSR 附件可被看作是采用 base 64 編碼的嵌入式文件，藥 品審評中心允許的文件附件格式為 PDF。3. 若用戶在 ICSR 電子傳輸賬號申請表中填寫的信息與 藥品審評中心申請人之窗的信息不一致，藥品審評中心將拒 收其 ICSR 電子傳輸賬號申請表。附表ICSR電子傳輸賬號申請表用戶認證信息企業名稱企業統一社會信用代碼申請人之窗賬號申請人之窗聯系人姓名申請人之窗聯系人電話申請人之窗電子郵件ICSR電子傳輸聯系人信息主聯系人姓名（用于聯系ICSR電子傳輸相關事宜）主聯系人電話（須保持暢通）主聯系人電子郵件

20、（須保持暢通）備用聯系人姓名備用聯系人電話備用電子郵件電子傳輸參數發送測試報告的URL以及收 到國家藥品審評中心電子回 執的URL地址（通?？梢詮钠髽I藥物安全數據庫的EDI模塊中找到）在電子傳輸信息中企業的識 別ID（這個ID對應的是E2B R3規范中的元素N.2.r.2 信息發送者標識）對所傳輸的報告進行數字簽 名和加密的數字證書信息（要求在郵件中以附件的形式提交電子數字證 書，例如后綴為.cer的證書）企業防火墻信息：1）如果有SSL信息，請提供 包括用戶名和密碼的信息2）如果使用了代理服務器， 提供代理服務器相關信息注：通過申請人之窗上傳ICSR時，不需填寫“用戶必須提供的電子傳輸參數” 而通過Gateway to Gateway的方式提交，則必須填寫電子傳輸參數。其中專業理論知識內容包括：保安理論知識、消防業務知識31、職業道德、法律常識、保安禮儀、救護知識。作技能訓練內容包括：崗位操作指引、勤務技能、消防技能、軍事技能。二培訓的及要求培訓目的安全生產目標責任書為了進一步落實安全生產責任制，做到“責、權、利”相結合，根據我公司2015年度安全生產目標的內容，現與財務部簽訂如下安全生產目標:目標值:1、全年人身死亡事故為零，重傷事故為零，輕傷人數為零。2、現