1、影響藥物作用的因素眾所周知，文獻(xiàn)中所載各種藥物的作用及其強(qiáng)度、時(shí)間等資料都是根據(jù)實(shí)驗(yàn)室或臨床研究結(jié) 果的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)所得的均數(shù)或其它綜合值。醫(yī)學(xué)研究中許多事物現(xiàn)象都呈正態(tài)分布。藥物作用也 不例外，在個(gè)體上的農(nóng)現(xiàn)必然會(huì)有差異.其次，任何實(shí)驗(yàn)研究或臨床研究都是在某種定的條件 （藥物制劑，用藥方案，機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境等）下進(jìn)行的，如果這些條件有了改變，則個(gè)體差異就會(huì)更 為明顯。例如，由于遺傳或其它原因（如年齡、疾病等），有的病人對某些藥物特別敬感（高敏性）, 有的病人則能耐受較人劑量（耐受性）,甚至有人對某些藥物可以產(chǎn)生特殊反應(yīng)（特異質(zhì)）。所以, 在臨床用藥時(shí)必須考慮可能影響藥物作用的各種因素!研究用藥的個(gè)

2、體化（i nd i vid u a 1 iza t ion）,才能得到良好效果.影響藥物作用的主要因素分為藥物、機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境條件等三個(gè)方面。一、藥物方面的因素1劑量問題次給藥時(shí)藥物作用的量效關(guān)系比較容易掌握。在連續(xù)給藥時(shí)還須考慮兩次給 藥之間的間隔時(shí)間。通常按照在定時(shí)間內(nèi)給藥總劑量不變的原則，兩次給藥間隔時(shí)間長則每 次的用藥量就較人，而血藥濃度的波動(dòng)也較人。這時(shí)就必須注意峰濃度是否可能超過最低中毒 濃度，谷濃度是否可能低于最低治療濃度等問題.為r減小血藥濃度的波動(dòng)，可以縮短給藥間隔 時(shí)間這時(shí)必須適當(dāng)減少每次用藥雖，以免蓄積中毒.靜脈點(diǎn)滴給藥時(shí)血藥濃度的波動(dòng)最小，但 滴入藥液的濃度和滴人速度必

3、須經(jīng)計(jì)算后予以控制。在安全性較人的藥物在育劑時(shí)可給以適當(dāng) 的“突擊劑量”.以便縮短到達(dá)血藥穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間。2。藥物劑型問題同藥物的不同劑型吸收速率和分布的范圍可以不同，從而影響藥物起 效時(shí)間、作用強(qiáng)度和維持時(shí)間等。皮下或肌內(nèi)注射吸收較口服為快冰溶液的吸收又比油溶液或 混懸液為快:口服給藥時(shí)溶液劑型吸收最快散劑次之.片劑和膠妻等須先崩解，故吸收較慢。 般說來.吸收快的劑型藥物血濃度的峰值較高，單位時(shí)間內(nèi)扌iim也較多，故維持時(shí)間較短。吸收 太慢則血藥峰濃度可能太低而影響療效.為了達(dá)到不同目的，設(shè)計(jì)了多種特殊的藥物劑型。例如,糖衣片（膠囊）可避免苦味。腸溶片 或膠囊可減少藥物對胃的刺激。緩釋制劑可

4、使藥物緩慢釋出，而控釋制劑control 1 ed release preparatio n）能使藥物以近似恒速釋放.不僅延長藥效，且能減少血藥濃度的波 動(dòng)有時(shí)還可能有其它優(yōu)點(diǎn)。例如，微孔膜包衣控釋片是以胃腸道不能溶蝕的多聚物和少量水溶 性“微孔物質(zhì)”（如十二烷基硫酸鎂、蔗糖等）混同制成包衣、包裹水溶性藥物片心而成.此 類片劑在腸內(nèi)因“微孔物質(zhì)”彼溶解而形成微孔，藥物小分（可從微孔擴(kuò)散而出不僅可以延緩 釋出速度，延長作用時(shí)間，還能減少藥物制劑中可能存在的人分（雜質(zhì)的釋出如在藥物上接上個(gè)特殊的“定向載體”，引導(dǎo)藥物向其定的靶組織定向分布，不僅可以增加靶組織內(nèi)的藥物 濃度，提高療效，而且因減少靶組

5、織以外的藥物分布而可以減少不良反應(yīng)。例如，將某種單克 隆抗體連接到抗腫瘤藥物上，把藥物導(dǎo)向腫瘤部位分布，是捉高抗腫瘤藥物療效的途徑之=將 藥物包裹在雙分/脂質(zhì)膜中制成的脂質(zhì)體制劑,與細(xì)胞膜的親和力高，也能起類似作用。近年開 發(fā)了 些經(jīng)皮膚全身給藥的劑型，例如，將硝酸甘油制成貼膜劑，貼在前胸，藥物透皮緩慢吸收. 這類制劑有作用持久和藥物不首先經(jīng)肝而無首過效應(yīng)的特點(diǎn)。還有所謂“貯庫劑型”，指將藥物 小片植入皮下，藥物緩慢釋放，發(fā)揮持久作用，如長效避孕藥。必須指出，多數(shù)緩釋劑型的劑雖 往往高于普通劑型的-次用量，由于個(gè)體差異,有的病人也可能在應(yīng)用緩釋劑型后產(chǎn)生較預(yù)想為 高的血藥濃度，甚至發(fā)生不良反應(yīng)

6、對此臨床醫(yī)師必須警惕。3。制藥工藝問題提取和純化等制藥匸藝的精粗，影響藥物雜質(zhì)的含量。雜質(zhì)或不純物如 不能除凈，可能會(huì)影響藥物本身的作用，人分/雜質(zhì)還可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)等。因此，制藥純度 是應(yīng)該重視的個(gè)問題制藥匚藝的差異.包括所用賦形劑的不同，可能導(dǎo)致藥物顆粒人小不同 而影響藥物吸收。因此，同-種藥物的制藥匸藝不同的兩種片劑，雖然其純度、崩解度等項(xiàng)指標(biāo) 都符合規(guī)定，在服用后血藥濃度卻也可能有相當(dāng)人的差異,甚至相差數(shù)倍，療效當(dāng)然也人不相同。 故制劑工藝應(yīng)有嚴(yán)格的控制。作為臨床醫(yī)師則應(yīng)在用藥過程中密切觀察病人對同藥物的不同 制劑的反應(yīng)有無差異如有差異則應(yīng)追查其原因。4. 復(fù)方制劑（成藥）問題復(fù)方制劑

7、實(shí)即聯(lián)合用藥的種方便病人服用的制劑,應(yīng)該考慮藥物 的相互作用必須指1B,復(fù)力制劑的成分及各自的劑量均已固定，因此未見得能適應(yīng)每個(gè)病人的 需耍，不太符合“藥物治療必須個(gè)體化”的精神。醫(yī)師在使用這類制劑時(shí)要根據(jù)病人情況，有 選擇地重點(diǎn)觀察病人的某些方面的反應(yīng)！以便據(jù)以調(diào)整用藥。二、機(jī)體方面的因素1。年齡不同年齡的病人對藥物的作用的反應(yīng)可能有較人的差異.因?yàn)樵跈C(jī)體生長發(fā)育 以及衰老等過程的不同階段，各項(xiàng)生理功能和對藥物的處置能力都可能有所不同,從而影響藥物 的作用。老年人及兒童期尤其值得注意。（1）老年人:老年人的主要器官功能有所減退。例如，肝代謝某些藥物的能力可能降低，腎小 球?yàn)V過率和腎小管分泌功

8、能均有所下降，故應(yīng)用相同劑量的藥物時(shí)老人的血藥濃度要比青年人 高，半衰期則延長,有的藥物可相差數(shù)倍。例如，肌注青霉素G20萬u,l 5h后老人（7081歲） 的血藥濃度為青年人（1530歲）的3倍：3h后老人為青年的13倍.牙-方面,各器官生理 功能的老年性變化常使靶組織（器官或細(xì)胞）對藥物作用的敬感性發(fā)生改變，整體的代償調(diào)節(jié) 功能也降低，因而常衣現(xiàn)為對藥物的耐受能力減小.例如，老人對多種中樞神經(jīng)抑制藥的反應(yīng) 增強(qiáng)，有時(shí)老人對菜些藥物還會(huì)衣現(xiàn)特異的反應(yīng)，例如，用阿托品易出現(xiàn)興奮，甚至產(chǎn)生精神失 常;用苯巴比妥也能出現(xiàn)興奮、煩躁，應(yīng)用嗎卩II：可能出現(xiàn)敵對情緒等。總之，給老年人用藥般 規(guī)定只用成

9、人劑量的3/4,如用成人劑量則可能常常發(fā)生藥物過量。但也有相反情況，老年人 對某些藥物的反應(yīng)較成人為弱。例如，老年人B腎上腺素受體的密度和對配體的親和力有所降 低，故對B受體激動(dòng)藥的作用反應(yīng)較青年、成年人為弱。因此，應(yīng)該根據(jù)不同藥物及病人的情況 具體分析，慎重選擇藥物和決定其劑量。（2）兒童:兒童，特別是幼兒，身高體重均較成人為小,不能按成人劑量用藥，這是不言而喻的。 但兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同,而且正處于生長發(fā)育階段, 多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化，因此.兒童用藥不能將成人劑量簡單地按體重比例 遞減例如，小兒胃腸道吸收功能的特點(diǎn)，使多種藥物口服吸收

10、明顯比成人為少;小兒肌群小，皮 下脂肪少.肌內(nèi)注射時(shí)易引起周圉血管收縮而影響吸收:相反，小兒.特別是新生兒，皮膚角化層 薄，藥物易穿透吸收，局部用藥也易致中毒，如用“樟腦丸”（蔡）保藏的衣服也可致新生兒 溶血性貧血，阿托品滴眼也可引起全身反應(yīng)。又如，小兒血漿蛋白結(jié)合藥物的能力較低，血中 游離藥物較成人為多.故在血藥濃度相同時(shí)藥物對小兒的作用較成人為強(qiáng)加上年齡越小時(shí)血腦 屏障功能越不完善，藥物越容易進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng),例如嗎啡、可待因等，兒童特別敬感而易引 起中毒。兒童肝腎功能尚未完全發(fā)育成熟，某些藥物代謝酶活性不足，腎血流量.腎小球?yàn)V過率 和腎小管分泌功能較小，因而代謝和淸除藥物較慢，更易引起藥

11、物作用過強(qiáng)或中毒反應(yīng)。例如, 新生兒用氯霉素后因不能形成葡萄糖醛酸酯排泄而可致“灰嬰綜合征”，氨基糖昔類抗生素也易 發(fā)生中毒小兒體液占體重的比例較成人為人,對影響水鹽代謝和酸堿平衡的藥物比成人更為敬 感。另方而，兒童對有些藥物，如強(qiáng)心昔，卻又較成人更能耐受。更有些藥物兒童反應(yīng)可 能與成人完全不同，例如，加巴噴丁（gabape n t i n或叫Neuron t in）是種抗癲癇的有效新 藥，對成人是效果肯定的，但對兒童卻有毒，12歲以下兒童應(yīng)予禁用。總之，兒童對藥物的反 應(yīng)和成人既有雖上的不同，也可能發(fā)生質(zhì)上的區(qū)別，在新藥選用時(shí)更應(yīng)特別慎重。因此.兒瑩用最新資料推薦 藥是個(gè)復(fù)雜的問題，特別是藥

12、物劑量歷來是兒科醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)目前臨床采用的幾種計(jì)算兒 童用藥劑量的辦法各有優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)兒蚩年齡和發(fā)育情況及所用藥物的特點(diǎn)，采用合適的計(jì) 算方法，并考慮可能影響藥物作用的因素，初步擬定用藥量予以試用.隨時(shí)觀察藥物災(zāi)應(yīng)來調(diào)整 劑量。但必須強(qiáng)調(diào).藥物有效劑雖常受各種因素影響，按照任何種方法或公式計(jì)算所得的用藥 量只能作為參考，醫(yī)生必須根據(jù)患兒情況和臨床經(jīng)驗(yàn)來斟酌調(diào)整C2. 性別女性般體重較男性為輕，肌肉較男性為少,用藥量相同時(shí)作用可能有強(qiáng)弱之別.女 性體內(nèi)脂肪所占比例較男性為人，脂溶性藥物的分布也會(huì)有所不同影響性器官的藥物如腦垂體 后葉制劑催產(chǎn)素等在女性可收縮r宮;峻瀉藥和其它對腸道有刺激性的藥

13、物可能引起骨盆充血 和增強(qiáng)官收縮，可導(dǎo)致月經(jīng)增多，孕婦可能導(dǎo)致流產(chǎn)：性激素類藥物對兩性的作用也當(dāng)然有區(qū) 別。除此之外，兩性對多數(shù)藥物作用的藥效學(xué)力面敬感性并無重要的差別。但是,女性有妊娠、 分娩、哺乳等特殊問題，有些特殊的用藥注意事項(xiàng)，參見相關(guān)文獻(xiàn)。另外有個(gè)問題值得強(qiáng)調(diào)。 許多育齡女性經(jīng)常應(yīng)用口服避孕藥。閃此，必須考慮這些口服避孕藥與擬用藥物是否發(fā)生相互作 用。已證明某些口服避孕藥有藥酶抑制作用或誘導(dǎo)作用，可以影響諸如安定、強(qiáng)的松龍、茶堿、 丙瞇嗪等的代謝清除過程.同時(shí)，有藥酸抑制作用或藥酚誘導(dǎo)作用的藥物也能影響避孕藥的代 謝消除過程，從而影響口服避孕藥的效果或引起不良反應(yīng)。這是給女性病人用藥

14、時(shí)應(yīng)該考慮的又 個(gè)重要問題。3。營養(yǎng)狀態(tài)營養(yǎng)不良者體重輕，脂肪組織少血漿蛋白伶量低.會(huì)影響藥物的分布和與血 漿蛋口的結(jié)合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較烏.嚴(yán)重營養(yǎng)不良者藥酶含量較少！肝 代謝藥物的功能欠佳，藥物滅潔慢，因而藥物可能顯示更強(qiáng)的作用。另方而，嚴(yán)重營養(yǎng)不良 者全身狀況不伐，應(yīng)激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低.又可能影響藥物療效的發(fā)揮， 而不良反應(yīng)則較多.因此，對營養(yǎng)不良的病人用藥時(shí).除應(yīng)考慮劑量適當(dāng)外，還應(yīng)注意補(bǔ)充營養(yǎng), 改善全片狀況，以求提高療效。4。精神因素精神因素對藥物作用確實(shí)可有明顯影響，例如，安慰劑(p lace bo)有時(shí)也 能產(chǎn)生療效其機(jī)制未闡明。病人對醫(yī)

15、護(hù)人員的信任和本人的樂觀情緒可對療效產(chǎn)生良好的正面 影響。假如醫(yī)患關(guān)系和本人情緒的情況與此相反，則可能降低療效，甚至帶來不良后果，成為醫(yī)源 性疾病的原因之-o醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該重視這因素的影響恰當(dāng)?shù)匕l(fā)揮其積極作用。但另方面, 在評價(jià)藥物的療效時(shí)，又應(yīng)盡量排除持神因素的干擾。例如，必須設(shè)置對照組和采用單冇法或 雙有法等，以便得出確切的結(jié)論.5e疾病因素在不同疾病情況下藥物作用可以有量上，甚至質(zhì)上的不同。(1)疾病對藥物體內(nèi)過程的影響:震顫麻痹、胃潰瘍病、偏頭痛、抑郁癥、創(chuàng)傷或手術(shù)后胃扌|: 空時(shí)間往往延長，因而延緩口服藥的吸收，而甲狀腺功能亢進(jìn)，焦慮不安及皰疹性皮炎時(shí)則胃卅 空時(shí)間縮短，但同時(shí)伴有腸蠕

16、動(dòng)加速，這就可從兩個(gè)方而影響藥物的吸收。能影響腸粘膜的功能 的某些疾病也能影響藥物的吸收。心功能不全或休克等疾病時(shí)血循環(huán)不暢，口服與肌內(nèi)或皮下注 射的藥物的吸收會(huì)減慢!從而減低藥物療效;在經(jīng)過治療后旦糾正了血循環(huán)障礙，則儲(chǔ)積在給 藥部位的藥物又會(huì)人量吸收.有時(shí)可能發(fā)生中毒癥狀。各種原因引起的低白蛋白血癥時(shí)血中游離藥物增欽能影響藥物作用的強(qiáng)度,也影響藥物的 分布和消除:慢性腎功能衰竭時(shí)能產(chǎn)生“結(jié)合抑制因，也能減少藥物與血漿蛋白的結(jié)合，產(chǎn) 生類似影響在此類情況均應(yīng)適當(dāng)減少藥物用量。血漿或體液pH的改變可能影響藥物的解離程 度從而影響藥物的分布.中樞神經(jīng)系統(tǒng)有炎癥時(shí)常能減弱血腦屏障功能，這對促進(jìn)抗感

17、染藥物進(jìn) 人中樞可能有利，但也可能增強(qiáng)某些藥物的中樞毒性。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損的疾病可致某些肝藥酚減少，主要由肝滅濟(jì)的藥物作用會(huì)加強(qiáng);肝病時(shí)常有 血漿蛋口減少，更加重了這影響。因此.在慢性肝病及肝硬化患者應(yīng)用主要由肝滅活的藥物時(shí) 必須減量慎用，甚至禁用肺部急性疾患所致之低氧血癥能減弱肝藥酶的氧化代謝功能。休克和 心衰時(shí)肝血流量減少或減慢，也能減弱肝對藥物的滅活。對于這類病人應(yīng)用肝滅活的藥物時(shí)也 須酌減用量。些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血癥可以代償性地增強(qiáng)肝藥酶活性，所產(chǎn)生 的影響與上述相反。肝藥酶沾性對藥物作用的影響還有另方而:有些藥物必須先經(jīng)肝藥酶催化 的反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檎葱孕褪讲拍馨l(fā)揮作用。例如，可

18、的松和潑尼松均須先經(jīng)肝代謝將3位酗基轉(zhuǎn)化為 耗基，即轉(zhuǎn)化為氫化可的松和氫化潑尼松，才能發(fā)揮作用，在肝藥酶功能不佳時(shí)，可的松和潑 尼松的作用也會(huì)減弱。般認(rèn)為，在有上述疾病時(shí)應(yīng)選用3位為羥基的糖皮質(zhì)激素類制劑。能使腎血流減少或損傷腎小球功能的疾病可使藥物的濾過減少，也能影響腎小管的重吸收 和主動(dòng)排泌功能。腎功能不全時(shí)往往番積有內(nèi)源性的有機(jī)酸類物質(zhì)，也能干擾弱酸類藥物的腎 小管排泌.此時(shí)主要經(jīng)腎消除的藥物，如氨基昔類，頭抱哇咻等的半衰期延長，在應(yīng)用時(shí)必須 減量，腎疾病病情嚴(yán)重者應(yīng)禁用此類藥物。酸堿平衡失調(diào)時(shí)導(dǎo)致原尿pH改變.會(huì)影響某些藥物的 腎小管重吸收，從而使這些藥物的排岀增多或減少嚴(yán)重的腎疾患如

19、腎病綜合征時(shí)腎小球膜受損, 結(jié)合型的藥物也能通過低蛋口血癥時(shí)游離藥物比例增參，也能使藥物濾過排池增多這些影響 在用藥時(shí)也須考慮。有些藥物經(jīng)膽道排泄。肝功能不良心衰或休克時(shí)肝血流減少，肺疾患所致之肝缺氧等都會(huì)減 少藥物的膽汁排泄。藥物的肝腎排泄有相互代償?shù)默F(xiàn)象。例如，腎功能不良病人應(yīng)用頭抱乙睛(c最新資料推薦 efacetr i le）時(shí)膽汁排泄量較腎功能正常者多;咲塞米（furosemide）本來主耍由腎扌舊此而腎 功能不良時(shí)則膽汁排池也增多閃此，當(dāng)病人肝腎功能均不正常時(shí)尤應(yīng)適當(dāng)減少有關(guān)藥物的劑 量.（2）疾病對機(jī)體對藥物反應(yīng)性的影響：某些病可以影響某些受體的數(shù)目（密度）和親和力的 改變從而影

20、響藥物的作用。例如,哮喘病人支氣管平滑肌上的B受體數(shù)目減少，而且與腺昔酸環(huán) 化酶的偶聯(lián)有缺陷，而a受體的功能相對明顯，|対而導(dǎo)致支氣管收縮應(yīng)用B受體激動(dòng)藥往往效 果不佳，加用a受體拮抗藥則可有良效。糖皮質(zhì)激素則能恢復(fù)B受體-腺昔酸環(huán)化酶cAMP-cAMP 依賴性蛋白激酗系統(tǒng)功能.近年發(fā)現(xiàn)，人劑雖B受體激動(dòng)藥不僅本身療效不佳，而且能拮抗內(nèi) 源性糖皮質(zhì)激素的上述調(diào)節(jié)功能，對哮喘病人嚴(yán)重不利，因而主張將糖皮質(zhì)激素列為治療哮喘 的線藥物，而盡雖不用人劑量B受體激動(dòng)藥。此外，高血壓病和肝硬化病人B受體也有下調(diào) 現(xiàn)象。敗巾1癥休克時(shí)糖皮質(zhì)激素受體也較正常為少，因此，必須應(yīng)用人劑量糖皮質(zhì)激素才易見效。疾病時(shí)

21、機(jī)體整體調(diào)節(jié)功能狀態(tài)與正常人有定差異，也能影響藥物的作用。例如,解熱藥 能使發(fā)熱患者體溫下降，而對正常體溫影響甚小。強(qiáng)心昔對正常心臟和慢性心功能不全的心臟 都有加強(qiáng)心收縮力的作用，但此藥對兩種情況的最終藥效卻不樣：對正常人心臟，心輸出量 并不增加，而心肌耗氧量因心縮加強(qiáng)而增多：而對功能不全的心臟則在增加心收縮力的同時(shí)能 增加回心血量，因而顯著增加心輸出雖.肉功能不全而擴(kuò)人的心臟心室的肌張力增高,耗氧量 較正常時(shí)人人扌是高，強(qiáng)心昔改善心功能后心臟回縮，室壁肌張力減少，可使心肌耗氧量顯著降 低，其幅度往往超過肉心縮加強(qiáng)而增加的耗氧量。總的結(jié)果是增強(qiáng)心縮力而不增加，甚至能減 低心肌耗氧量.疾病所致機(jī)

22、體的某些病變有時(shí)可以成為增強(qiáng)藥物不良反應(yīng)的因素例如，結(jié)核病患者使用糖皮 質(zhì)激素時(shí)，有結(jié)核感染擴(kuò)散的危險(xiǎn)：有潰瘍病時(shí)應(yīng)用刺激性藥物（口服），或應(yīng)用拮抗兒茶酚胺 類藥或擴(kuò)張血管藥,則能加重潰瘍病變。6.遺傳因素、種族差異與種屬差異藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用時(shí)，與藥效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)有關(guān)的 許多人分/物質(zhì)，包括藥物作用的受體，藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中涉及的多種蛋口質(zhì),以及藥物代謝 酶等.都與遺傳密切相關(guān)眾所周知,藥物作用有個(gè)體差異。更應(yīng)注意藥物作用的種族差異和種屬 差異：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能簡單地推論到人體;西方人身上總結(jié)的資料特別是藥物劑量等，也不 能簡單地搬用。三、環(huán)境條件方面的因素Io給藥途徑不同途徑給藥時(shí)藥

23、物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，體內(nèi)過程也可能不 同，從而能影響藥物作用的質(zhì)和量例如硫酸鎂口服時(shí)吸收甚少，只起致瀉作用;注射給藥則可起 抗驚厥作用。口服時(shí)藥物吸收后首先通過肝，相當(dāng)部分藥物被代謝而滅沾，叫做育過效應(yīng)； 舌下給藥則藥物吸收后不經(jīng)肝而直接進(jìn)人血循環(huán)，不經(jīng)過首過效應(yīng);藥物吸收速率能影響血藥濃 度的高低和其升高的快慢,后者又間接影響藥物的分布和消除.因此，吸收速率可以影響藥物作用 的強(qiáng)度和維持時(shí)間。2。時(shí)間藥理學(xué)因素許多生物學(xué)現(xiàn)象都有時(shí)間節(jié)律性。時(shí)間生物學(xué)（chrono b i ology）已 知，從單細(xì)胞生物肖到人類的生理功能洶動(dòng)、生長繁殖等的時(shí)間節(jié)卸，或者叫生物周期,有整夜 節(jié)

24、律,周節(jié)料，月節(jié)律,年節(jié)徹等受此類生物節(jié)律的影響藥物作用也存在節(jié)徐問題，時(shí)間（時(shí)辰）藥 理學(xué)（chronop h a rma c ology）就是研丸藥物作用的時(shí)間節(jié)彳巾問題的門藥理*7：分支.目前研 究得最多的是晝夜節(jié)律.時(shí)間（辰）藥動(dòng)7:（chr o nopharm a c o kin c tics）的研究衣明.機(jī)體在不同時(shí)辰處置藥物的能力 可有不同。例如，患者口服時(shí)味美辛（消炎痛）.如在上午7時(shí)服藥則血藥濃度之峰值較高，約比 摩夜各時(shí)間點(diǎn)服藥時(shí)濃度之峰平均值高20%,到達(dá)峰值也快;而如在下午】9時(shí)服藥，則峰濃度比 24時(shí)平均值低約2 0 %o二價(jià)鐵制劑則正相反,19時(shí)服藥時(shí)吸收率較上午7

25、時(shí)服藥之吸收率高約 一倍。機(jī)體對藥物作用的敬感性也有時(shí)辰節(jié)律,例如，皮膚對組胺和過敬原（如灰塵）的敬感性在 19時(shí)至2 3時(shí)之間為高峰。呼吸道對乙酰膽堿和組胺反應(yīng)之峰值在0時(shí)至2時(shí)之間根據(jù)男青年 實(shí)驗(yàn)資料，去甲腎上腺素之升壓反應(yīng)曲線在3時(shí)為谷，6-9時(shí)為峰。1 2時(shí)又為谷,2 1時(shí)又有個(gè)峰，以后又漸下降.因此，降血壓藥的用量早忌應(yīng)較中午為多。但另方面，淸忌時(shí)因血容 量最低.因而血壓也較低，故半衰期長的降血壓藥如弧乙噪在清忌時(shí)可能作用更強(qiáng)，甚至可引起體 位性低血壓。激素類藥物的作用與內(nèi)源性激素的生理節(jié)律關(guān)系更密切。例如，內(nèi)源性ACTH和 糖皮質(zhì)激素的分泌有處夜節(jié)律血濃度在午夜后最低，以后逐漸升烏

26、,到上午6- 8時(shí)達(dá)到最高， 以后又漸降，自至年夜后又達(dá)最低點(diǎn)。牙方面，下丘腦和腺垂體對血中靶腺激素的負(fù)反饋抑 制作用的敏感性也有節(jié)律性變化:生理?xiàng)l件下ACTH與皮質(zhì)醇血濃度高時(shí)下丘腦和腺垂體對負(fù) 反饋抑制的敬感性低，而此兩者生理血濃度低時(shí)則對負(fù)反饋抑制的敬感性高。因此.在用糖皮質(zhì) 激素作替代療法時(shí)早展多應(yīng)用全日劑雖的2 / 3,下午用全目劑量的1 / 3。而在必須長程使用確 皮質(zhì)激素治療時(shí)，則采用早忌次給藥，或隔日早晨給藥次的療法（隔日療法），可以減輕對下 丘腦-腺垂體腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)的負(fù)反饋抑制所引起的不良反應(yīng)后果。用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作藥物 毒性試驗(yàn)時(shí).動(dòng)物的生物節(jié)徐也可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。例如，用人

27、鼠作苯巴比妥的毒性試驗(yàn)，在14 時(shí)給動(dòng)物190mg/k g .則動(dòng)物全部死亡，而在2 3時(shí)至1時(shí)之間給同樣劑量，則動(dòng)物全部存活. 與此相反煙堿對人鼠的毒性則以14時(shí)給藥為最小。有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象，例如，對氧 磷(E600)的毒性在6月份最人.9月份最小。時(shí)間(辰)節(jié)律對藥物毒性的影響目前尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)的規(guī)律性。但根據(jù)現(xiàn)有時(shí)間藥理學(xué)資料，可以認(rèn)為.如能依據(jù)藥物作用的時(shí)辰節(jié)休來制訂用藥 方案，則既可捉高療效.減少毒副作用，還可能節(jié)約藥物。應(yīng)該加強(qiáng)這方而的研究。3。連續(xù)用藥有些藥物在連續(xù)用藥后能使機(jī)體產(chǎn)生耐受性(tolerance).這種后天性耐受性 產(chǎn)生的機(jī)制有多種:或者是由于誘導(dǎo)藥酶而加

28、速了藥物的滅活和消除;或者是由于受體的向下調(diào) 節(jié)而減低了藥物反應(yīng);或者由于機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生了適應(yīng)性變化。多數(shù)藥物連續(xù)用藥時(shí)是逐漸產(chǎn) 生耐受性的，但也有少數(shù)藥物在連續(xù)用藥時(shí)很快產(chǎn)生耐受，叫做快速耐受性化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的幾 種藥物之間或作用機(jī)制相同的幾種藥物之間，有時(shí)有交叉耐受現(xiàn)象。少數(shù)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物 之間.如乙醇和巴比妥，也能產(chǎn)生交叉耐受。臨床用藥時(shí)要盡量防止耐受性的產(chǎn)生。病原菌對抗菌藥物也能產(chǎn)生耐受,此時(shí)抗菌藥物的療效降低甚至消失.通常稱為抗藥性(r esistance) o抗藥性之產(chǎn)生可能是病原菌接觸藥物后未彼殺滅，反而導(dǎo)致基因突變，或者在胞 質(zhì)體內(nèi)產(chǎn)生抗藥因/(R因鬥,由此成為抗藥菌株，且能傳給(代。抗藥菌株感染是臨床的 個(gè)棘手的問題抗藥菌株之所以能拮抗或耐受抗菌藥的作用其生化機(jī)制有下列幾種可能：細(xì) 菌產(chǎn)生了能降解或滅洶藥物的酚;改變了對藥物的通透性，因而藥物不易進(jìn)人菌體;菌體結(jié) 構(gòu)或其代謝途徑發(fā)生了改變，從而避開或繞過了藥物作用的環(huán)節(jié),使藥物不能發(fā)揮作用因此，應(yīng)