1、精選優質文檔-傾情為你奉上摘要：本文介紹了在對有關物質檢查所用的分析方法進行方法學驗證時，各項指標的可接受標準，以利于判斷該分析方法的可行性。關鍵詞：有關物質檢查 分析方法驗證 可接收標準藥品中的有關物質泛指在藥品的生產與儲存過程中產生的工藝雜質或降解產物。由于這些有關物質的存在會影響到藥品的純度，進而可能會產生毒副作用，所以有關物質的控制是藥品研發的一個重要方面，也是我們在藥品審評中一直重點關注的要點之一。而要對有關物質進行嚴格的控制，就離不開專屬性強、靈敏度高的分析方法，這就涉及到分析方法的篩選與驗證。從現有的申報資料看，藥品研發單位已基本上意識到分析方法驗證的重要性，但是對驗證時各具體指

2、標是否可行尚沒有一個明確的可接受標準，從而難以對驗證結果進行評判。為解決這一問題，本文結合國外一些大型藥品研發企業在此方面的要求，提出了在對有關物質檢查方法進行驗證時的可接受標準，供國內的藥品研發單位在進行研究時參考。1準確度該指標主要是通過回收率來反映。驗證時一般要求根據有關物質的定量限與質量標準中該雜質的限度分別配制三個濃度的供試品溶液各三份（例如某雜質的限度為0.2%，則可分別配制該雜質濃度為0.1、0.2和0.3的雜質溶液），分別測定其含量，將實測值與理論值比較，計算回收率，并計算9個回收率數據的相對標準差（RSD）。該項目的可接受的標準為：各濃度下的平均回收率均應在80%-120%之

3、間，如雜質的濃度為定量限，則該濃度下的平均回收率可放寬至70%-130%，相對標準差應不大于10%。2線性線性一般通過線性回歸方程的形式來表示。具體的驗證方法為：在定量限至一定的濃度范圍內配制6份濃度不同的供試液，分別測定該雜質峰的面積，計算相應的含量。以含量為橫坐標（X），峰面積為縱坐標（Y），進行線性回歸分析。可接受的標準為：回歸線的相關系數（R）不得小于0.990，Y軸截距應在100響應值的25以內，響應因子的相對標準差應不大于10%。3精密度1）重復性配制6份雜質濃度（一般為0.1%）相同的供試品溶液，由一個分析人員在盡可能相同的條件下進行測試，所得6份供試液含量的相對標準差應不大于1

4、5%。2）中間精密度配制6份雜質濃度（一般為0.1%）相同的供試品溶液，分別由兩個分析人員使用不同的儀器與試劑進行測試，所得12個含量數據的相對標準差應不大于20%。4專屬性可接受的標準為：空白對照應無干擾，該雜質峰與其它峰應能完全分離，分離度不得小于2.0。5檢測限雜質峰與噪音峰信號的強度比應不得小于3。6定量限雜質峰與噪音峰信號的強度比應不得小于10。另外，配制6份最低定量限濃度的溶液，所測6份溶液雜質峰保留時間的相對標準差應不大于2.0%，峰面積的相對標準差應不大于5.0%。7耐用性分別考察流動相比例變化±5、流動相pH值變化±0.2、柱溫變化±5、檢測波長

5、變化±5nm、流速相對值變化±20以及采用三根不同批號的色譜柱進行測定時，儀器色譜行為的變化，每個條件下各測試兩次。可接受的標準為：各雜質峰的拖尾因子不得大于2.0，雜質峰與其他成分峰必須達到基線分離；各條件下的雜質含量數據（n=6）的相對標準差應不大于2.0%，雜質含量的絕對值在±0.1以內。8、系統適應性配制6份相同濃度的雜質溶液進行分析，該雜質峰峰面積的相對標準差應不大于2.0%，保留時間的相對標準差應不大于1.0%。另外，雜質峰的拖尾因子不得大于2.0，理論塔板數應符合質量標準的規定。9溶液穩定性按照分析方法分別配置對照品溶液與供試品溶液，平行測定兩次主成

6、分與雜質的含量，然后將上述溶液分別貯存在室溫與冰箱冷藏室（4）中，在1、2、3、5和7天時分別平行測定兩次主成分與雜質的含量。可接受的標準為：主成分的含量變化的絕對值應不大于2.0%，雜質含量的絕對值在±0.1以內，并不得出現新的大于報告限度的雜質。目前，注冊分類5類和6類化藥的注冊申請已占我國目前藥品注冊絕大部分。由于企業研發水平參差不齊，部分企業對此類品種的質量研究工作重視不夠，使審評人員不能準確評價產品質量，無奈之下只能頻頻發補，一方面降低了審評效率，浪費了審評資源，另一方面也延長了品種的注冊進度，給企業造成了一定的損失。    筆者有幸接受了藥品

7、審評中心6個月的外聘培訓，在此，結合藥學技術審評的實踐，對近300個注冊分類5和6類化藥品種審評過程中經常出現的共性問題加以討論分析，希望能給研發者以啟示和借鑒，幫助其更好地完善注冊分類5類和6類化藥的藥學研究。    這近300個品種主要為原料藥、片劑、注射劑（粉針、輸液、小針），在其審評過程中，有近50個品種因各種原因被要求補充資料，近20個品種被要求在臨床期間完善研究資料。其中常見共性問題如下：    一.制備工藝中常見共性問題    1、注射液的滅菌    注射液的滅

8、菌是關乎藥品質量、保證用藥安全的重要工藝步驟之一。注射液常用滅菌方法包括熱壓滅菌法、流通蒸汽滅菌法和過濾除菌法。一般認為,100m以上輸液可采用熱壓滅菌，滅菌條件為121×15分鐘或115×30分鐘。小針劑可采用流通蒸汽滅菌，一般15ml的注射液可用流通蒸汽100滅菌30分鐘，1020ml的注射液可以100滅菌45分鐘。過濾除菌法則主要用于對熱極不穩定的藥物小針劑或凍干粉針制劑的除菌，輸液和熱穩定好的小針滅菌不建議采用。    審評工作中注意到部分注射劑品種的滅菌工藝存在以下問題：1）滅菌方法選擇不當。如對小針劑采用微波滅菌，熱穩定性較好的針劑

9、采用濾過滅菌；2）采用的滅菌溫度偏低，如輸液劑采用100流通蒸汽滅菌；3）滅菌時間偏短等，如小針劑采用100流通蒸汽滅菌1020分鐘等。而申報單位的自檢報告和省所的檢驗報告均顯示無菌檢查合格，似乎證實上述滅菌工藝是可行的。其實不然，無菌檢查是抽樣檢查，不符合要求的產品往往難以用無菌檢查結果反映出來，滅菌工藝的缺陷會帶來嚴重的安全隱患。因此，滅菌工藝不合理往往被要求書面補充資料，這類發補占到了發補量的26，應引起研發者的足夠重視。    2、已有國家標準原料藥的合成工藝和結構確證    同一原料藥可能是由不同的合成路線和工藝制得，其純度、雜質和有機溶劑各有不同，因此原料藥的質量不能僅靠最終產品的檢測來決定，還必須對整個制備過程加以控制，審評時主要有以下問題:1)未對可能的合成路線及工藝進行比較分析，使審評者無法準確把握合成工藝的合理性；或者不附參考文獻復印件，使審評者不能方便地評價其合成路線及工藝的優劣，拖延審評進度。2）缺少反應終點的監測方法與中間體質控方法。建議研發者盡量采用TLC法等方法監測反應進程，關鍵中間體應建立HPLC法等定量分析方法進行質控，以保證工藝