1、世界華人消化雜志2009年3月18日;17(8):829-833臨床經驗CLINICALPRACTICE不同類型胃食管反流病發病機制的差異張靈云,藍宇,王玘張靈云,藍宇,王玘,積水潭醫院消化科北京市100035作者貢獻分布:此課題由藍宇設計;操作過程由張靈云與王玘操作完成;數據分析及論文寫作由張靈云與藍宇完成.通訊作者:， 電話要目的:比較不同類型胃食管反流病(GERD),即反流性食管炎(RE)、非糜爛性反流病(NERD)和Barrett食管(BE)發病機制的差異.方法:113例GERD患者,根據內鏡下表現及病理情況分為RE、NERD、BE三組,比較三組患者內鏡下表

2、現、食管測壓和24hpH監測指標、合并食管裂孔疝(HH)情況的差異.結果:RE組較NERD組與BE組下食管括約肌壓力減低,但無統計學差異.食管體部各段的收縮波幅比較,RE組減低最明顯,NERD組減低最少,兩組比較P<0.05;無效食管運功比較,RE組較另兩組明顯增多(P<0.05).RE、NERD、BE組24h食管pH監測的DeMeester計分分別為90.2、55.2、48.8;RE組以重度酸暴露多見(43%),反流總時間陽性率較高;NERD組以輕度酸暴露多見(45.8%),反流頻率陽性率較高;BE組以長反流時間陽性率較高.HH在RE、NERD、BE組中的檢出率分別為50%、14

3、.6%、25.7%(P=0.003).結論:下食管括約肌及食管體部運動功能受損程度、酸反流情況的差異可能是造成三種不同類型GERD食管黏膜損傷表現不同的主要原因.關鍵詞:胃食管反流病;分型;發病機制;食管測壓;pH監測0引言胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD)可以分為三種相互獨立的類型1:反流性食管炎(refluxesophagitis,RE)、非糜爛性反流病(non-erosiverefluxdisease,NERD)和Barrett食管(Barrett'sesophagus,BE).三者臨床癥狀相似,但食管黏膜損傷的表現差別很大,對藥

4、物等治療的反應也不完全相同,推測三者在發病機制上存在一定差異.近年來關于RE與NERD患者發病機制比較的研究較多,但結論并不完全一致;而RE、NERD與BE三者發病機制的比較則鮮見報道.本研究通過分析于我院就診的113例GERD患者的食管測壓及24hpH監測結果、是否合并食管裂孔疝(hiatushernia,HH)等相關數據,探討不同類型GERD患者在發病機制上的異同.1材料和方法1.1材料113例受試對象均來自我院門診就診及住院的患者,其中男47例,女66例,年齡20-81(平均55.7±13.06)歲.所有患者均接受內鏡檢查、食管測壓及24h食管pH監測.根據中國胃食管反流病共識

5、意見2的定義,將受試對象分為三組:內鏡下見食管遠段黏膜破損者歸入RE組(n=30);內鏡見食管遠段的鱗狀上皮被柱狀上皮取代或活檢病理證實為腸化為幽門腺樣柱狀上皮者歸入BE組(n=35);內鏡下未見明顯食管黏膜損傷,而24h食管pH監測陽性者歸入NERD組(n=48).三組患者的年齡及性別分布無明顯差異.1.2方法1.2.1內鏡檢查:胃鏡檢查應用OlympusEVIS-XQ260/240電子胃鏡,對內鏡下診斷為Barrett食管患者進行活檢病理檢查以確定診斷.HH的診斷標準為內鏡下見到齒狀線上移2cm3.1.2.2食管測壓:采用美國Sandhill公司的BioLAB床邊壓力檢測系統及相應的計算機

6、分析應用軟件.采用定點牽拉法測定下食管括約肌壓力(low-esophagealsphincterpressure,LESP)及長度的(low-esophagealsphincterlength,LESL).將壓力傳感器分別置于下食管括約肌(low-esophagealsphincter,LES)上方5、10、15cm(遠段食管)及上食管括約肌(upper-esophagealsphincter,UES)下方1、6、8cm處(近段食管),囑患者進行6次濕吞咽,每次咽水5mL,間隔30s,記錄食管遠段的收縮波幅及時限,計算食管體部收縮的傳導速度.根據吞咽時食管體部的收縮波幅、波形及收縮傳導速度等,

7、將每次吞咽分別定義為有效蠕動及無效食管運動(infectiveesophagealmovement,IEM).有效蠕動時4,蠕動波幅在近段食管12mmHg,在遠段食管30mmHg,但均小于180mmHg;收縮傳導速度小于8cm/s.IEM可分為以下類型5:(1)低幅收縮:收縮波幅在近段食管10-12mmHg,遠段食管12-30mmHg;(2)收縮缺失與脫落:至少一個檢測位置但并非所有位置的收縮波幅<10mmHg;(3)無收縮:吞咽時各位置未檢測到收縮波或收縮波幅均<10mmHg;(4)非推進性收縮:包括同步收縮(收縮傳導速度8cm/s)及反向收縮(逆收縮).1.2.324h食管內p

8、H監測:采用美國Sandhill公司的BioSTAR24hpH監測系統及相應的計算機分析應用軟件.檢查時將pH電極置于LES上方5cm處;檢查過程中囑患者盡量保持原有的生活習慣,正常作息、運動;并禁食可能會影響到測試結果的可樂和酸性食物、飲料等.觀察指標包括24h內食管pH<4的總時間%,立位和臥位pH<4的時間%,pH<4的反流總次數,最長反流持續時間及反流持續時間大于5min的次數;Demeester計分為上述各監測指標的綜合評估,14.72為食管酸暴露陰性6.根據患者24h食管pH監測時各觀察指標是否正常,將每組患者中某一指標異常的患者的例數與該組患者的總人數進行比較,

9、所得比值作為該指標在該組患者中的陽性率,分析三組患者酸暴露的特點;根據Demeester計分值對患者酸暴露程度進行分級:14.72-50分為輕度酸暴露,51-100分為中度酸暴露,>100分為重度酸暴露.統計學處理正態分布與非正態分布的計量資料分別采用單因素方差分析與非參數檢驗,計數資料采用卡方檢驗.所有數據應用SPSS13.0進行分析,P<0.05為有統計學意義.2結果2.1GERD患者下食管括約肌功能RE組、NERD組及BE組患者的LESP分別為10.8±4.55mmHg、13.3±5.88mmHg及13.3±5.67mmHg,RE組較另外兩組有明

10、顯減低趨勢,但無統計學差異(P=0.054).RE組的LESL為1.9±0.64cm,較NERD組(2.2±0.76cm)及BE組(2.0±0.60cm)也有減低趨勢(P>0.05).2.2GERD患者食管體部運動2.2.1食管體部收縮波幅:RE組的收縮波幅明顯減低,BE組減低也較明顯,NERD組的收縮波幅減低最少;RE組與NERD組有統計學差異(表1).表1GERD患者食管收縮波幅比較(mean±SD,mmHg)2.2.2食管體部的收縮波形態:RE組IEM明顯增多,主要表現為近段食管的收縮缺失與脫落及遠段食管低幅收縮;NERD組的有效蠕動明顯多于

11、RE及BE組(P<0.05,表2).表2GERD患者各段食管吞咽時的收縮波形的比較2.3GERD患者酸暴露情況GERD患者的平均DeMeester計分為60.9分;RE、NERD、BE組患者的DeMeester計分分別為90.2分、55.2分、48.8分.RE組、BE組、NERD組中分別以重度(52%)、中度(46%)、輕度(46%)酸暴露所占比例較多.三組患者pH監測的各項指標比較,RE組總反流時間%及反流的最長時間異常的陽性率均為80%;NERD組立位反流時間%與反流的總次數異常的陽性率分別為89%及87%;BE組反流的最長時間和反流大于5min的次數異常的陽性率分別為74%及71%

12、.2.4GERD患者合并HH情況HH在GERD患者中的檢出率為27.4%;其中在RE、NERD、BE組中的檢出率分別為50%、14.6%、25.7%,RE組中明顯升高(P=0.003).3討論GERD的發病率近年來有增高趨勢,這可能與診斷水平的提高、人們飲食及生活方式的改變等多種因素有關.GERD的發病主要是由于食管防御功能的減弱及攻擊因素的增強.LESP降低等LES功能障礙及IEM增多等食管體部運動功能異常是食管防御功能減弱的主要表現,與GERD的發病密切相關7-8.攻擊因素包括反流入食管內的胃酸及膽汁等對食管黏膜的急慢性損傷等9.不同類型GERD患者臨床癥狀相似,但食管黏膜損傷及對抑酸等治

13、療的效果不同,可能是由于其發病機制不完全相同所致.三種不同類型的GERD患者中,以RE患者的食管黏膜急性損傷最為顯著.在我們的研究中發現,50%的RE患者LESP低于正常范圍,RE患者的LESP及LESL的平均值較其他的GERD患者降低,且RE患者合并HH常見,HH可以影響胃食管連接部的結構,還可以誘發一過性下食管括約肌松弛的發生10;這些因素均加重了RE患者的LES屏障功能障礙.RE患者食管體部收縮波形態顯著異常,近段食管以收縮脫落或缺失表現為主,遠段食管有2/3的收縮為無效食管運動,其中以低幅蠕動表現明顯;食管各段的收縮波波幅均明顯減低,說明RE患者的食管體部運動功能障礙突出,特別是遠段食

14、管的酸清除能力明顯減弱.因此RE患者的食管防御功能明顯減弱.LES功能障礙致RE患者的胃食管反流發生的機會較多,而其食管酸清除功能減弱,使得反流入食管的胃酸等不能及時有效的清除.這些與食管內24hpH監測所提示結果一致.RE患者酸暴露的持續時間較長,反流總時間延長,酸暴露多為重度,明顯重于NERD與BE患者.因此,RE患者LES及食管體部運動功能受損嚴重,酸暴露明顯,其食管黏膜受到反流物的侵蝕較重,食管黏膜損傷較重.NERD患者的LES功能也有一定受損,但食管體部有效蠕動的比例在三者中最高.雖然NERD患者也有頻發的酸反流,但由于其食管清除能力較強,酸暴露持續時間的指標陽性率并不高,即酸反流的

15、持續時間較短,酸暴露以輕度為主.因此NERD患者內鏡下食管黏膜損傷不明顯.但NERD患者仍有明顯的反流癥狀,考慮酸反流及其所致的黏膜損傷不是其臨床癥狀的主要因素11.以往研究發現NERD患者的發病還與多種因素相關,部分NERD患者的臨床癥狀是由膽汁或是氣體等混合性反流引起;還有少數患者并不能監測到明顯的反流,其癥狀與食管的高敏感性等因素有關12;應激抑郁等社會心理因素也是NERD患者的發病的重要因素13.BE患者的食管黏膜以慢性損傷為主,急性炎癥并不明顯.在本研究發現,BE患者的LES及食管體部運動功能均有一定的異常,但受損程度明顯輕于RE患者,說明BE患者食管內酸暴露發生的機會較RE患者少,

16、食管酸清除能力較RE患者強,食管酸暴露以中度為主,食管黏膜急性損傷較RE患者輕.但BE患者食管遠端的蠕動功能較差,食管下段的酸清除功能下降,進入食管的反流物不能被有效清除,長期持續的弱酸等反流物侵蝕,引起食管黏膜柱狀上皮化生以適應食管下段的弱酸環境是BE患者食管黏膜病變的主要原因.以往也有研究發現BE黏膜為長期慢性輕度的酸反流及膽汁反流對黏膜的浸泡侵蝕所致9,14,與本研究一致,這可能是BE患者對單純抑酸劑的治療反應并不十分理想,而且多數需要維持治療的重要原因之一.在臨床治療中可以發現,不同類型GERD患者對抑酸等治療的反應不同,這與其發病機制的不同是治療效果各異的基礎.RE患者酸反流明顯,食

17、管黏膜的急性損傷與酸反流關系密切,因此強力抑酸劑效果較好15;而NERD患者的酸反流較輕,但患者反流癥狀較明顯,部分患者對抑酸治療反應不佳,經常需要配合抗焦慮等藥物的共同作用16;而BE患者的發病則主要是由于食管運動功能障礙引起的長期弱酸反流的侵蝕,對食管運動功能的改善是治療的基本途徑,但目前尚缺乏改善食管運動功能的藥物,因此多需要長期維持抑酸治療.三種不同類型GERD患者的LES和食管體部運動功能受損程度及酸暴露情況的差異,可能是其內鏡下黏膜損傷表現不同及治療效果各異的基礎,臨床中可以根據GERD的不同分型,選擇相應合適的治療方式.背景資料近年來,隨著人們生活方式的改變,胃食管反流病的發病率

18、逐年升高,嚴重影響了人們的生活質量,目前對其分型、發病機制以及干預治療等方面的研究越來越受到大家的關注.同行評議者施誠仁,教授,上海交通大學醫學院附屬新華醫院小兒外科研發前沿胃食管反流病可分為三種不同的類型,三者臨床癥狀相似,但食管黏膜損傷及對抑酸等治療的反應不同,推測其原因在于三者間發病機制不完全相同,但這種差異尚不明確.相關報道梁學亞etal曾對反流性食管炎與非糜爛性反流病患者的食管動力及酸暴露情況進行了比較,結果發現二者間酸暴露,食管體部壓力等指標無明顯差異.創新盤點以往相關研究多是關于反流性食管炎與非糜爛性反流病二者發病機制的比較,三種不同類型胃食管反流病發病機制的綜合比較尚未見報道.

19、本研究在統一的研究材料及方法下比較三者的差異,突出了結果的可比性和可信性.應用要點由于不同類型胃食管反流病的發病機制存在差異,臨床中治療中應因人而異,根據患者的不同分型,選擇相應合適的治療方案.同行評價本文選題較好,結果可信,具有很好的臨床參考價值.4參考文獻1FassR,OfmanJJ.Gastroesophagealrefluxdisease-shouldweadoptanewconceptualframework?AmJGastroenterol2002;97:1901-1909PubMed2林三仁,許國銘,胡品津,周麗雅,陳旻湖,柯美云,袁耀宗,房殿春,蕭樹東.中國胃食管反流病共識意見

20、.胃腸病學2007;12:233-2393張泰昌.食管裂孔疝的內鏡診斷.中華消化內鏡雜志2004;21:293-2964NguyenNQ,TippettM,SmoutAJ,HollowayRH.Relationshipbetweenpressurewaveamplitudeandesophagealbolusclearanceassessedbycombinedmanometryandmultichannelintraluminalimpedancemeasurement.AmJGastroenterol2006;101:2476-2484PubMed5LeiteLP,JohnstonBT,B

21、arrettJ,CastellJA,CastellDO.Ineffectiveesophagealmotility(IEM):theprimaryfindinginpatientswithnonspecificesophagealmotilitydisorder.DigDisSci1997;42:1859-1865PubMedDOI6DeMeesterTR,WangCI,WernlyJA,PellegriniCA,LittleAG,KlementschitschP,BermudezG,JohnsonLF,SkinnerDB.Technique,indications,andclinicalus

22、eof24houresophagealpHmonitoring.JThoracCardiovascSurg1980;79:656-670PubMed7HoSC,ChangCS,WuCY,ChenGH.Ineffectiveesophagealmotilityisaprimarymotilitydisorderingastroesophagealrefluxdisease.DigDisSci2002;47:652-656PubMedDOI8查慧,謝小平,侯曉華.胃食管反流病患者酸反流與食管運動功能障礙的關系.胃腸病學2006;11:41-449CaldwellMT,LawlorP,ByrnePJ,WalshTN,HennessyTP.AmbulatoryoesophagealbilerefluxmonitoringinBarrett'soesophagus.BrJSurg1995;82:657-660PubMedDOI10KahrilasPJ,ShiG,MankaM,JoehlRJ.Increasedfrequencyoftransientloweresophagealsphincterrelaxationinducedbygastricdistentioninrefluxpatients