1、肺淋巴上皮瘤樣癌摘要肺淋巴上皮瘤樣癌（Lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）最早在1987年被報道。從1987年至2006年，僅僅150例在文章中被報道。這種少見的非小細胞肺癌的特殊類型傾向于年輕非吸煙亞洲人發病，無性別差別。組織學上，其與未分化鼻咽癌很難區分。潛在的EB病毒（Epstein-Barr virus）感染對LELC的致癌作用，證據主要集中在亞洲人，而不是白種人。在這些報道的病例中，超過半數在早期可切除階段（I或II期），而且在晚期病例中，有圍支氣管血管擴散的傾向伴有血管包繞（vascular encasement）。診斷LELC，需要通過內鏡

2、活檢且標本進行免疫組化染色，排除鼻咽癌和淋巴瘤，同時可以行或不行鼻咽部磁共振檢查。LELC的主流治療是，對于早期病例行根治性手術切除，對于晚期或轉移病例，手術、化療、放療多學科聯合治療已經在臨床中應用。LELC的總生存率相對非LELC類型非小細胞肺癌較好。對于該少見惡性腫瘤最佳治療的多學科研究非常有必要。1.介紹淋巴上皮瘤樣癌，最早描述于鼻咽部，指的是未分化癌伴有明顯淋巴細胞浸潤。Begin等（1）在1987年首次報道了一種組織學上類似鼻咽癌的原發肺癌。在這篇報道中，也提示了這種特殊癌癥和EB病毒的關系。此后，不斷有關于此癌癥的流行病學、組織學、EB病毒致病作用和治療的研究被報道。從1987年

3、至2006年，關于LELC的文章將近40篇被報道，包括了僅僅150左右的病例。這些病例大部分都是東方人，其中三分之二來源于華南（2-3）、臺灣（4-5）、香港（6-16）。LELC的臨床和病理學特點和其它原發性肺癌明顯不同，其在亞太地區定義為一個特殊疾病。2.流行病學到2006年為止，總共有33篇病例報道或系列研究描述了LELC的發生（1-33）。這些病例主要是東亞人為主，白人病例僅僅占了153例中的18例。依據兩個華南和臺灣的最大系列研究（3-4），LELC占了原發性肺癌的0.9%。同樣的數據在西方人群中缺少，但這些文章中涉及更少的病例提示了更低的發病率。LELC沒有性別區別，這和其它病理類

4、型的肺癌明顯不一樣，其它病理類型的肺癌以男性為主。在臺灣人的系列研究中（5），LELC的平均發病年齡比其它病理類型的肺癌提早十年。LELC最年輕的病例是一個8歲小孩（24）。LELC有明顯傾向發生于非吸煙者（在可供參考的吸煙數據中，103個病例中有71個非吸煙者，占比69%），這提示了吸煙之外的致病因素。3.病理學3.1.病理特點典型的LELC包含邊界不清的未分化腫瘤細胞，排列成片狀或巢狀。腫瘤細胞核為圓形、橢圓形、或長條形，伴有不規則核輪廓、空泡染色質和明顯核仁。腫瘤組織基質中包含大量反應性淋巴漿細胞和其他炎癥細胞，大量炎癥細胞浸潤腫瘤細胞島和腫瘤細胞混合。由于缺少腺狀或鱗狀分化，依據世界衛

5、生組織分類標準，LELC歸類為大細胞肺癌的一種。少見的細胞特點有，鱗狀細胞不伴有細胞角質化或細胞間橋接形成；梭形細胞伴有柵欄樣排列；罕見的是，局灶腺樣結構。基質可表現為異物或結核肉芽腫反應。某些情況下，可以見到剛果紅染色陽性的腫瘤細胞內淀粉樣小體。腫瘤浸潤的淋巴細胞主要是CD8+和TIA-1+（T cell intracytoplasmic antigen-1）細胞毒性T細胞。這些腫瘤浸潤的T淋巴細胞顆粒酶B表達陰性，提示這些細胞毒性T淋巴細胞處于靜息狀態，很可能是腫瘤環境中的免疫抑制因子抑制了這些細胞的功能。而且，原位雜交證明了腫瘤細胞過度表達MCP-1（monocyte chemoattr

6、actant protein-1）,提示了其在腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤細胞緊密關系中的作用。3.2.EB病毒致病作用自從1987年首次報道LELC以來，EB病毒與LELC的病因學聯系就一直被提出。通過EB病毒DNA的PCR、EB病毒DNA和RNA原位雜交、EB病毒相關蛋白免疫組化等檢測證實了EB病毒在LELC中存在。尤其是，通過原位雜交證明了大部分腫瘤細胞中存在大量EB病毒編碼小核RNA，這成為腫瘤特異性關聯的EB病毒的標準檢測，這與循環淋巴細胞中持續感染EB病毒攜帶到腫瘤部位的情況不同。而且，腫瘤中單一游離形式的EB病毒的發現，表明了EB病毒感染先于腫瘤細胞克隆擴張，這進一步支持了EB病毒的致

7、癌作用（13,16）。有趣的是，不管是西方人還是東方人，雖然類似LELC的腫瘤在其它器官也存在，如膀胱、子宮頸、肝等，但只有上氣道和消化道（肺、涎腺、胃）以及胸腺的淋巴上皮瘤樣癌和EB病毒有關聯。而且，對于涎腺和肺淋巴上皮瘤樣癌與EB病毒的關聯主要出現在亞洲人，而對于胃和胸腺的淋巴上皮瘤樣癌和EB病毒的關聯并沒有明顯種族傾向（34）。值得注意的是，原發性鼻咽癌（華南常見的一種腫瘤）中的淋巴上皮瘤樣癌同樣與EB病毒有關聯（35）。LELC中EB病毒詳細蛋白表達譜尚未有報道。然而，與鼻咽癌一樣，10-50%LELC表達病毒癌蛋白潛伏膜蛋白1（viral oncoprotein latent mem

8、brane protein 1）（3，13）。考慮到不同的EB病毒相關淋巴瘤表達不同的病毒蛋白，病毒癌蛋白在腫瘤發展中的作用取決于受影響的上皮或淋巴組織的基因表達情況（3,5，13）。4.臨床表現和診斷4.1.臨床表現James等（36）總結107例LELC的臨床表現。有癥狀的個體，主要臨床表現是咳嗽（占有癥狀總數47%）伴或不伴有其它癥狀（30%出現咳嗽伴有咯血）；無癥狀的個體（占總數22%）偶爾也會出現咳嗽及其它癥狀。其它癥狀包括胸痛（13%）、呼吸困難（5%）、體重下降（5%）、夜汗（3%）、關節痛（3%）和發熱（2%）。大部分的報道病例是處于早期可切除階段（I,39%;II,14%）和

9、局部晚期階段（IIIA,23%;IIIB,10%），遠處轉移占了15%。一個研究對比了12例病理確診LELC和25例NSCLC的胸部CT放射學特點（37）。LELC的腫瘤體積明顯比NSCLC大（45.67vs.17.71cm2,P=0.02），且與縱膈聯系緊密，主要是中心位置發病。和NSCLC相比，大部分LELC腫瘤邊界光滑(80%vs.12%,P=0.02)，但少部分邊界毛糙(20%vs.64%,P<0.001)；圍支氣管血管結節狀轉移(80%vs.16%,P=0.01)和血管包繞(70%vs.24%,P=0.02)更常見。由于LELC罕見發病，該研究病例數相對較少，但晚期LELC很明

10、顯具有不同的放射學特征，表現為中心和圍支氣管血管擴散伴有血管包繞。4.2.診斷標準細針穿刺細胞學檢查在LELC診斷中有輔助診斷價值，但是組織量較少和取樣誤差限制了該技術的應用和準確性。在大多情況下，組織學診斷比細胞學診斷更好。在LELC組織學特征中，特殊免疫染色用于排除淋巴瘤。活檢標本中針對EBER（EBV-encoded small nuclear RNA）的原位雜交能夠證明EB病毒感染，這幾乎僅僅存在于亞洲LELC病例中。簡單而言，地高辛標志的反義核酸探針可以通過含有EBER1和EBER2基因的轉錄本體外合成。雜交信號可以通過常規免疫組化方法檢測，應用抗地高辛的生物素化單克隆二抗和鏈霉親和

11、素堿性磷酸酶復合物。由于LELC在組織學上和未分化鼻咽癌無法區分，這在華南地區比較常見，需要進行鼻咽部的內鏡檢查，伴或不伴有放射成像（例如核磁共振成像），排除鼻咽癌轉移到肺部形成LELC。血清抗EB病毒衣殼抗原IgG滴度也能夠提供EB病毒感染的證據。5.治療和預后5.1.早期大部分LELC報道的病例都處于早期和可切除期。手術切除是主要的根治方法。在一個早期的關于5例可切除LELC系列研究中（5），所有病例具有術后長期生存期，3例超過60個月，1例45個月，1例38個月。在選擇性病例中，尤其是局部晚期病例，術后輔助放療或化療同樣被采用。含有5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸和順鉑的新輔助化療應用于一個兒

12、童LELC病例中，成功降低腫瘤分級并手術切除（24）。5.2.晚期對于晚期LELC，因為該病罕見發生，化療的獲益很少有文章報道。關于不同化療方案的隨機對照研究不太可行。一個關于LELC的多學科治療臨床系列研究中(12)，順鉑(100mg/m2, day1)和5-氟尿嘧啶(1000mg/m2,day24)的聯合化療給予7個晚期患者，71.4%獲得部分反應。另一個聯合治療的報道（6）涉及10例LELC（5例男性，年齡47±9.8歲，1例IIIA期，4例IIIB期，5例IV期），以化療和放療結合作為一線治療。化療方案是（FLP），包含5-氟尿嘧啶(1000mg/m2,day14)、甲酰四氫

13、葉酸(200mg/m2，day14)、順鉑(100mg/m2,day1)，4周間隔，4個療程。腫瘤反應率是60%部分反應、10%疾病穩定、30%疾病進展。進展中位時間7±0.9個月。在進展時，5例接受了補救化療，異環磷酰胺/甲酰四氫葉酸/5-氟尿嘧啶(n =2)、紫杉醇/卡鉑(n =2)、吉西他濱(n =1)，結果1例部分反應，1例疾病穩定。中位生存期23.4±4.7個月，很明顯長于晚期接受鉑類為主聯合化療的非LELC非小細胞肺癌。由于鼻咽癌具有和LELC同樣的臨床和生物學特點，其對FLP化療方案（為鼻咽癌的有效聯合化療方案）的反應就不足為奇了。5.3.疾病監測除了利用影響

14、學技術進行傳統的解剖學的腫瘤測量，反復檢測腫瘤標志物也許在治療和早期復發的監測中有一定作用。在一個涉及19例LELC的研究中（7），利用定量PCR技術檢測血清中EB病毒DNA含量。在治療前的12例中，11例可檢測到血清中可測量水平的EB病毒DNA存在；在化療后另外2例中，1例可檢測到低水平的EB病毒DNA；在無臨床表現的5例中，EB病毒DNA檢測不到。7例LELC的血清EB病毒DNA的縱向變化與治療反應和臨床效果一致，提示了EB病毒DNA可能是潛在的有用的監測治療反應的腫瘤標志物。5.4.預后為了更好地理解臨床效果和預后，一個研究對比了32例LELC和84例非LELC-NSCLC（2）。所有L

15、ELC病例接受手術切除治療，12例I期、8例II期、11例IIIA期、1例IV期。同樣所有非LELC-NSCLC病例接受手術切除治療，27例I期、29例II期、26例III期、2例IV期。輔助放療和/或化療給予更加晚期病例。LELC的5年生存率明顯高于非LELC-NSCLC，II期(62.5%vs.30.3%,P<0.025)、III/IV期(60.6%vs.21.4%,P < 0.05)。然而，I期LELC和非LELC-NSCLC的生存率相似。同樣在這個研究中發現，腫瘤復發和壞死是預后的不良因素。LELC腫瘤細胞旁存在大量CD8+細胞毒性T細胞、p53和c-erb B-2癌蛋白在

16、腫瘤細胞中低表達被認為是LELC預后的良好因素。6.結論肺淋巴上皮瘤樣癌很明顯是非小細胞肺癌的一種特殊類型，其傾向于亞裔非吸煙年輕個體。其病理上與未分化鼻咽癌的類似以及其與潛在EB病毒感染的關聯強烈提示了其診斷和治療的方法。雖然對于LELC的多學科治療有了初步經驗，未來對于這種少見惡性腫瘤的最佳治療方法的多學科研究，尤其對于亞太地區，非常有必要。References1.Begin LR, Eskandari J, Joncas J, Panasci. L. EpsteinBarrvirus related lymphoepithelioma-like carcinoma of lung.J.

17、Surg. Oncol. 1987; 36: 2803.2.Han AJ, Xiong M, Gu YY, Lin SX, Xiong M. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung with a better prognosis. A clinicopathologic study of 32 cases. Am. J. Clin.Pathol. 2001; 115: 84150.3.Han AJ, Xiong M, Zong YS. Association of EpsteinBarrvirus with lymphoepithelioma-

18、like carcinoma of the lung in southern China. Am. J. Clin. Pathol. 2000; 114:2206.4.Chang YL, Wu CT, Shih JY, Lee YC. New aspects in clinicopathologic and oncogene studies of 23 pulmonary lymphoepithelioma-like carcinomas. Am. J. Surg.Pathol. 2002; 26: 71523.5.Chen FF, Yan JJ, Lai WW, Jin YT, Su IJ.

19、 EpsteinBarrvirus-associated nonsmall cell lung carcinoma: undifferentiated lymphoepithelioma-like carcinoma as a distinct entity with better prognosis. Cancer 1998; 82:233442.6.Ho JC, Lam WK, Wong MP et al. Lymphoepithelioma-likecarcinoma of the lung: experience with ten cases. Int. J.Tuberc. Lung

20、Dis. 2004; 8: 8905.7.Ngan RK, Yip TT, Cheng WW et al. Clinical role of circulating EpsteinBarr virus DNA as a tumor marker in lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Ann. N. Y.Acad. Sci. 2004; 1022: 26370.8.Ho JC, Lam WK, Ooi GC et al. Lymphoepithelioma-likecarcinoma of the lung in a patient w

21、ith silicosis. Eur. Respir. J. 2003; 22: 3836.9.Ngan RK, Yip TT, Cheng WW et al. Circulating EpsteinBarr virus DNA in serum of patients with lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung: a potential surrogate marker for monitoring disease. Clin. Cancer Res. 2002; 8:98694.10.Ho JC, Lam WK, Ooi GC, La

22、m B, Tsang KW. Chemoradiotherapy for advanced lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Respir. Med. 2000;94: 9437.11.Wong MP, Cheung KN, Yuen ST et al.Monocytechemoattractant protein-1 (MCP-1) expression in primary lymphoepithelioma-like carcinomas (LELCs) ofthe lung. J. Pathol. 1998; 186: 3727

23、.12.Chan AT, Teo PM, Lam KC et al. Multimodality treatment of primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Cancer 1998; 83: 9259.13.Wong MP, Chung LP, Yuen ST et al. In situ detection of EpsteinBarr virus in non-small cell lung carcinomas. J.Pathol. 1995; 177: 23340.14.Chan JK, Hui PK, Tsan

24、g WY et al. Primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. A clinicopathologic study of 11 cases. Cancer 1995; 76: 41322.15.Chow LT, Chow WH, Tsui WM, Chan SK, Lee JC. Fineneedle aspiration cytologic diagnosis of lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Report of two caseswith immunohist

25、ochemical study. Am. J. Clin. Pathol.1995; 103: 3540.16.Pittaluga S, Wong MP, Chung LP, Loke SL. Clonal EpsteinBarr virus in lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Am. J. Surg. Pathol. 1993; 17: 67882.17.Butler AE, Colby TV, Weiss L, Lombard C. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Am

26、. J. Surg. Pathol.1989; 13: 6329.18.Gal AA, Unger ER, Koss MN, Yen TS. Detection of EpsteinBarr virus in lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Mod. Pathol. 1991; 4: 2648.19.Miller B, Montgomery C, Watne AL, Johnson D, Bailey T, Kowalski R. Lymphoepithelioma-like carcinoma of thelung. J. Surg

27、. Oncol. 1991; 48: 628.20.Wockel W, Hofler G, Popper HH, Morresi A. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Pathol. Res. Pract.1995; 191: 11704.21.Higashiyama M, Doi O, Kodama K et al. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung: analysis of two cases for EpsteinBarr virus infection. Hum. Pat

28、hol. 1995; 26:127882.22.Ferrara G, Nappi O. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Two cases diagnosed in Caucasian patients.Tumori 1995; 81: 1447.23.Frank MW, Shields TW, Joob AW et al. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Ann. Thorac. Surg. 1997; 64: 11624.24.Curcio LD, Cohen JS, G

29、rannis FW Jr, Paz IB, Chilcote R,Weiss LM. Primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung in a child. Report of an EpsteinBarr virus related neoplasm. Chest 1997; 111: 2501.25.Kasai K, Kon S, Sato N et al. Case report of lymphoepithelioma-like carcinoma of the lunglymphoid population consistin

30、g of cytotoxic T cells in resting state. Pathol. Res. Pract. 1999; 195: 7739.26.Barroso A, Nogueira R, Lencastre H, Seada J, Parente B. Primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Lung Cancer 2000; 28: 6974.27.Castro CY, Ostrowski ML, Barrios R et al. Relationship between EpsteinBarr virus

31、 and lymphoepithelioma like carcinoma of the lung: a clinicopathologic study of 6 cases and review of the literature. Hum. Pathol. 2001; 32:86372.28.Guerrero A, Laflamme M, Agoff SN, Williams WM, Karmy-Jones R. Primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Can. Respir. J. 2001; 8: 43143.29.J

32、ha NK, Thomson BM, Meredith D, Stubberfield J. Primary lymphoepithelioma-like carcinoma of lung. Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. 2002; 10: 1868.30.Morbini P, Riboni R, Tomaselli S, Rossi A, Magrini U. Eber- and LMP-1-expressing pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma in a Caucasian patient. Hum.Pathol. 2003; 34: 6235.31.Kobayashi M, Ito M, Sano