1、臨床研究中常見偏倚臨床研究中常見偏倚及其控制及其控制提綱提綱v一、概述一、概述v二、選擇偏倚及其控制選擇偏倚及其控制v三、信息偏倚及其控制三、信息偏倚及其控制v四、混雜偏倚及其控制四、混雜偏倚及其控制 誤差誤差(error)定義：定義： 指對事物某一特征的度量值偏離真實值的部分，指對事物某一特征的度量值偏離真實值的部分，即測量值與真實值之差即測量值與真實值之差分類：分類： 隨機誤差隨機誤差(random error) 系統誤差系統誤差(systematic error)，即偏倚，即偏倚(bias)一、概述一、概述v舉例：舉例：用血壓計測量某人血壓用血壓計測量某人血壓( (實際值為實際值為85m

2、mHg)85mmHg)，各次測量的均值為，各次測量的均值為90mmHg90mmHg。下圖。下圖為系統誤差和隨機誤差的示意圖為系統誤差和隨機誤差的示意圖隨機誤差隨機誤差8590舒張壓舒張壓（mmHg）系統誤差系統誤差發發生生頻頻次次血壓計法測量舒張壓值的分布血壓計法測量舒張壓值的分布真值（動脈內導管）血壓計測定值隨機誤差隨機誤差定義：定義： 指由于個體差異和在研究過程中許多微小指由于個體差異和在研究過程中許多微小的不可控制因素造成的誤差（的不可控制因素造成的誤差（測量誤差和測量誤差和個體差異個體差異）特點：特點：v不可避免不可避免v具有規律性，一般呈正態分布具有規律性，一般呈正態分布v重復是控制

3、和縮小隨機誤差的主要方法重復是控制和縮小隨機誤差的主要方法 偏偏倚（系統誤差）倚（系統誤差） 定義：定義： 指在流行病學研究的設計、實施或資料分析階指在流行病學研究的設計、實施或資料分析階段發生的一種誤差，段發生的一種誤差，特點：特點：n 研究結果系統的偏離真實情況，研究結果系統的偏離真實情況，具有方向性具有方向性n 研究過程中應加以控制甚至消除研究過程中應加以控制甚至消除分類：分類： 選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚研究偏倚的意義研究偏倚的意義v臨床流行病學研究中少不得“中庸之道”，即不偏不倚。v偏倚可發生在研究設計、實施、分析以至推論的各個階段。v加大樣本量并不能使

4、之減少。只有深入研究，才能了解、認識各類偏倚，以便在研究過程中盡量加以避免或控制，從而保證研究結果的真實性。二、選擇偏倚及其控制二、選擇偏倚及其控制v（一）選擇偏倚概念v（二）選擇偏倚產生環節與原因v（三）常見選擇偏倚v（四）選擇偏倚的控制（一）選擇偏倚概念（一）選擇偏倚概念v選擇偏倚：是指所選擇的選擇偏倚：是指所選擇的研究對象（樣本）與所研研究對象（樣本）與所研究的目標人群究的目標人群之間在某些特征方面存在的系統誤差。之間在某些特征方面存在的系統誤差。v本質：是研究對象缺乏代表性。本質：是研究對象缺乏代表性。常見于病例對照研常見于病例對照研究、臨床試驗和橫斷面調查。究、臨床試驗和橫斷面調查。

5、（二）選擇偏倚產生環節與原因（二）選擇偏倚產生環節與原因v產生環節：主要發生于研究設計階段（抽樣未嚴格遵循隨機化原則），亦可發生于資料收集階段（無應答，失訪過多）。v產生原因：被選入對象同落選對象間在與研究有關的特征方面有系統差別。（三）常見選擇偏倚（三）常見選擇偏倚v1.入院率偏倚（Berkson偏倚）v2.檢出征候偏倚（detection signal bias）v3.現患-新病例偏倚（Neyman偏倚）v4.易感性偏倚（susceptibility bias）v5.排除偏倚（exclusive bias）1.入院率偏倚入院率偏倚(Berkson bias)v1）概念：指利用醫院就診病人作

6、為研究對象時，由于入院率不同而導致的偏差。v2）本質：入院率不同暴露率變化聯系強度變化v3）原因： （1）不同醫院的技術專長； （2）患者疾病的嚴重程度； （3）患者的經濟狀況； （4）就診的方便程度等。v4）常發生此偏倚的研究設計類型：病例對照研究，尤其是以醫院為基礎的病例對照研究。表表1 1 呼吸道疾病與骨骼運動器官疾病的關系呼吸道疾病與骨骼運動器官疾病的關系（一般人群）（一般人群）呼吸道呼吸道疾病疾病骨骼運動器官疾病骨骼運動器官疾病OR有有無無合計合計發生率發生率()有有 172072247.591.06無無184237625607.19合計合計201258327847.22824005

7、02.P,.表表1 1 呼吸道疾病與骨骼運動器官疾病的關系呼吸道疾病與骨骼運動器官疾病的關系（住院（住院6 6個月以上病人）個月以上病人）呼吸道呼吸道疾病疾病骨骼運動器官疾病骨骼運動器官疾病OR有有無無合計合計發生率發生率()有有 5152025.004.06無無18219237 7.59合計合計23234257 8.9502708942.P,.2.檢出癥候偏倚檢出癥候偏倚v 1）概念：指某因素與某病在病因學上雖無關聯，但由于該因素的存在而引起該疾病癥狀或體征的出現，從而使患者及早就醫，接受多種檢查，導致該人群較高的檢出率，以至得出該因素與該疾病相關聯的錯誤結論。v 2）本質：病例發現機會（時

8、間）不同聯系強度變化v 3）原因：v 某因素如果能引起或促進某癥候的出現，使患者因此去就醫，這就提高了該病的檢出機會。v 4）常發生此偏倚的研究設計類型：v 在對腫瘤、動脈硬化、結石等慢性病采用病例對照研究進行病因學研究時容易發生。實例：口服雌激素與子宮內膜癌病例對照研究實例：口服雌激素與子宮內膜癌病例對照研究病例組：子宮內膜癌患者，對照：無子宮內膜癌患者；結果：子宮內膜癌患者口腹雌激素比例高；結論：口服雌激素是子宮內膜癌的危險因素。偏倚：無癥狀早期子宮內膜癌病人服雌激素后易致出血就診。服雌激素人群比一般人群該病的檢出率高。3.現患現患-新病例偏倚（新病例偏倚（Neyman偏倚）偏倚）v1）概

9、念：指采用現患病例作為研究對象時由于現患病例與總體病例對某因素的暴露率不同而導致的系統誤差。以稱存活偏倚或患病率發病率偏倚。v2）本質：暴露率不同聯系強度變化v3）原因：v （1）病死率高，病程短的嚴重致死性疾病，如心梗；v （2）病程短許多患者已痊愈；v （3）輕型不典型病例； 4）常發生此偏倚的研究設計類型：病例對照研究。實例：實例：大量飲用咖啡與心梗關系的病例對照研究大量飲用咖啡與心梗關系的病例對照研究v病例組：醫院心梗病人；v對照組：醫院非心梗病人；v結果：大量飲用咖啡與心梗無關v偏倚：調查對象為存活者，只是一般飲用咖啡或減少飲用量，入院前死亡病人多是大量飲用咖啡者。4.易感性偏倚易感

10、性偏倚v當某項研究的對象過于集中在某一類人群，而該人群的暴露與疾病的易感性有關，從而導致暴露與疾病之間的虛假聯系。v如以油漆生產車間工人為對象，研究該種油漆與皮膚過敏間的關系，可能會發現這一人群過敏性皮炎的發生率并不比其它人群高。但是，這里面可能存在因自然淘汰而影響研究結果的情況，即能夠留下來在該車間工作者可能多是對油漆刺激不易感者。5.排除偏倚排除偏倚v指研究中“無應答”、失訪或“不依從”者較多，研究者采用簡單地將該部分人資料剔除的辦法，僅用余下對象的結果進行分析而帶來的偏倚。因為被排除對象與余下的對象可能存在某些影響研究結果的明顯差異。人群調查表返回：男性回答率90以上；女性回答率50，且

11、多數為女性吸煙者未回答。結果：低估女性吸煙率。實例：調查吸煙在男女人群中的比例實例：調查吸煙在男女人群中的比例（四）選擇偏倚的控制（四）選擇偏倚的控制1控制選擇偏倚的基本方法v1）研究者對整個研究過程可能出現的各種選擇偏倚應有充分的了解、掌握 即在選擇研究對象、研究方法等過程中是否存在產生選擇偏倚的原因？是什么原因？在設計時應周密考慮，并采取針對性措施在相應的環節降低其產生的可能性，以減少或避免其產生。v2）嚴格掌握研究對象的納入與排除標準，隨機化 采用或制定明確、統一與公認的診斷標準，盡可能選擇各級醫院的早期病人為研究對象。v3）采取措施提高應答率 研究中盡量取得研究對象的合作，以獲得盡可能

12、高的應答率，減少失訪與退出。 （1）做好組織工作，加強對患者及其家屬宣傳研究工作的意義，以提高依從性； （2）建立健全隨訪管理制度，隨訪要有專人負責，對失訪者要及時采取措施以保證隨訪； （3）回答患者來信的要求，不失信于患者；改進隨訪信格式與內容，刪除使患者及其家屬反感的措辭，采用關心體貼的言語。 （4）調查手段要簡便易行，對調查內容中的敏感問題采取適當的處理技巧。v4）盡量在一般人群中選擇研究對象 能夠代表源人群2在應用具體研究方法是控制選擇偏在應用具體研究方法是控制選擇偏倚的主要針對性措施倚的主要針對性措施v1）在橫斷面調查時，采用隨機抽樣，并保證一定的樣本含量，以增強樣本的代表性，必要時

13、可采用分層隨機抽樣的方法，盡量提高應答率。v2）在病例對照研究中，最好用人群中全部新發病或新發病的隨機樣本；對照應能代表產生病例的人群。若難以做到，則在多個醫院選擇病例，同時選擇醫院與社區對照，并盡可能選用新病例，不用死亡病例和老弱對象。v3）在隊列研究中，盡量減少失訪和失訪率。v4）在流行病學現場實驗中，隨機抽樣選擇研究對象，并進行隨機分組。v5）在診斷、療效與預后研究中，盡可能擴大選擇病例的范圍，如多中心臨床研究，并包括主要特征的各類各種病人。三、信息偏倚三、信息偏倚v（一）信息偏倚概念v（二）信息偏倚產生環節與原因v（三）常見信息偏倚v（四）信息偏倚的控制（一）信息偏倚概念（一）信息偏倚

14、概念v信息偏倚：指由于測量、診斷、詢問或抄錄過程中收集資料不當，使觀察對象的某些特征被錯誤分類而產生的誤差。v本質：測量（暴露、疾病、預后等）時發生錯誤分類。（二）信息偏倚產生環節與原因（二）信息偏倚產生環節與原因v產生環節：信息偏倚主要發生在資料收集階段，亦可發生于研究設計與資料整理分析階段。v產生原因：資料的觀察、測量、收集方法不當，診斷試驗的分類錯誤以及患者提供有關信息的準確性不足，并且這種不足在比較組之間存在差別。信息偏倚信息偏倚（三）常見信息偏倚（三）常見信息偏倚v1.回憶偏倚(recall bias)v2.診斷懷疑偏倚（diagnostic suspicion bias）v3.暴露

15、懷疑偏倚（exposure suspicion bias）v4.測量偏倚（measurement bias） v5.報告偏倚(reporting bias)1.1.回憶偏倚回憶偏倚(recall bias)(recall bias)1）概念：回憶偏倚是指研究對象在回憶以往發生的事情或經歷時，由于在準確性和完整性上的差異所致的系統誤差。在病例對照研究中最常見。 2）產生原因：v（1）所調查事件或因素發生頻率太低，未給研究對象留下深刻印象而被遺忘；v（2）所需回憶事件時間久遠，研究對象對其已記憶不清；關于自然流產史回憶準確性研究發現，對前10年發生的自然流產，82%回憶準確；前20年發生的自然流產

16、，僅73%能回憶完整。v（3）研究對象對所調查的內容或事件關心程度不同，而致回憶的認真程度不一。實例：幼兒白血病病因學的病例對照研究實例：幼兒白血病病因學的病例對照研究vSlewart等（1956）在關于幼兒白血病病因學的病例對照研究中發現，多數患兒母親于本次懷孕期間和孕前接受X線的比例大于對照組，以腹部和骨盆接受X線檢查尤為明顯，認為幼兒白血病與母親孕期接受X線照射有關。v有學者認為，兩組婦女孕期X線照射史不同也有可能由于回憶偏差所致。因為，由于幼兒患病或死亡給病例組母親在心理上帶來創傷，使他們能夠比較認真地回憶孕期各方面的情況，甚至家屬也幫助回憶；而對照組母親無此創傷，可能不會認真回憶，使

17、暴露率較病例組低，從而夸大了X線照射與幼兒白血病之間的聯系。v有學者比較了孕婦接受X線照射的醫院記錄與其回憶結果，發現兩者一致率僅73%。2.診斷懷疑偏倚診斷懷疑偏倚（diagnostic suspicion bias）v1）概念：研究者若事先知道研究對象的某種暴露或預后因素，就懷疑其已具有某種結局，或在主觀上傾向于應出現某結局，于是在作診斷或分析時，傾向于自己的判斷，此即診斷懷疑偏倚。v2）例如，對暴露組或實驗組進行非常細微的檢查，而對非暴露組或對照組則不然，從而使研究結果出現偏差。v3）常見于隊列研究和臨床試驗，特別是在診斷亞臨床病例、判斷藥物副反應時，這種偏倚最容易產生。3.暴露懷疑偏倚

18、暴露懷疑偏倚（exposure suspicion bias）v如研究某因素與一種疾病的關系時，研究者從主觀上認為兩者有聯系并希望出現陽性結果，在收集基本情況或隨訪信息時，會在下意識中充分挖掘病例組的暴露信息而忽略對照組的暴露信息。v暴露懷疑偏倚往往會夸大研究因素與研究結果間的聯系，造成正偏。4.測量偏倚（測量偏倚（measurement bias）v1）測量環境與條件不對等（1）病例在醫院調查，對照在家里或工作場所調查；（2）病例與對照使用不同的調查表；（3）調查者對病例與對照的態度與認真程度不同；（4）由不同調查員調查病例與對照；（5）調查病例與對照的時間間隔太長；（6）調查員無意或有意地

19、套取符合病因假說的信息。v2）測量差錯（1）調查員未按要求進行培訓與預調查；（2）使用的儀器設備不精良或未按要求校正；（3）使用的試劑藥品不規范；（4）調查表設計不科學，記錄不完整；（5）調查詢問方式、態度不恰當；（6）調查或研究工作喪失科學態度。5.報告偏倚報告偏倚(reporting bias)v報告偏倚是指研究對象有意地夸大或縮小某些信息而導致的偏倚。亦稱說謊偏倚。v例如，調查性亂史或青少年吸煙史等，就可能會有相當部分的被調查者沒有如實地報告實際情況。v對從業人員進行健康調查時，某些人為了繼續從事該職業可能故意縮小某些患病信息。（四）信息偏倚控制（四）信息偏倚控制v 1制定明細的資料收集

20、方法和嚴格的質量控制方法v (1)測量變量與指標明確、客觀，并力求量化或等級化；v (2)研究中使用的儀器、設備應精良，并經常校正，使用標準化試劑；v (3)對資料收集者進行統一培訓，以便統一標準、統一方法，并按要求進行預調查，調查方法也應規范化，調查者對被調查者的詢問方式，提問的深度和廣度均應相同；v2.盡可能采用客觀指標或客觀方法獲取信息。v 如應用實驗室檢查結果、診療記錄作為資料的來源。此外，可以采用虛變量來分散研究對象的注意力，以減少主觀因素對信息準確性的影響。制定嚴格統一的診斷標準與納入標準，并嚴格執行。v3.盡可能采用“盲法”收集資料v采用“盲法”收集資料有助于減少觀察員的測量偏倚

21、，若做不到盲法，應由同一個觀察員測量待比較的各組。v4. 盡量在同一時間由同一調查員調查病例與對照。v5. 研究者應始終以科學的態度搞好研究工作的質量控制。四、混雜偏倚四、混雜偏倚v（一）混雜偏倚概念v（二）混雜因子的特征v（三）混雜因子的識別v（四）混雜偏倚的控制（一）（一） 混雜偏倚概念混雜偏倚概念v1.定義：混雜偏倚（confounding）是指在研究某暴露因素與疾?。ㄊ录┲g的關聯時，由于一個或多個外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究暴露因素與疾病（事件）的聯系。引起混雜偏倚的因素稱為混雜因子（confounder）。v2.混雜偏倚在分析性研究、實驗性研究中均可發生，但在分析性研究中尤

22、為多見，并可發生于研究工作的各個階段。（二）混雜因素的特征（二）混雜因素的特征1. 是所研究的疾病的危險因素2. 與所研究的暴露因素有聯系3. 混雜因素應不是疾病因果鏈中的中間變量。（）吸煙 飲酒（） ? ? 肺癌(D) 研究肺癌與飲酒關系時吸煙混雜作用分析示意圖v1.根據專業知識和經驗提出可疑的混雜因子。v2.分層分析再比較粗OR與層內OR是否相等。v當粗OR值層內OR值時，混雜因子的作用是正的，稱之為正混雜，反之，為負混雜。v3.借助計算機進行多元分析 （三）混雜因子識別（三）混雜因子識別粗OR層內OR與研究結局相關與研究因素相關（五）混雜偏倚控制（五）混雜偏倚控制v研究工作中可在三個階段

23、采取不同措施控制混雜偏倚。即在研究設計階段采取預防措施防止混雜因子發揮作用；v在資料收集階段詳細準確收集潛在混雜因子的資料；在資料分析階段采取各種技術措施控制混雜偏倚的產生。1.研究設計階段的控制研究設計階段的控制v1）限制：限制研究對象的選擇條件，使某些可能產生混雜作用的變量不進入研究。v如比較4550歲組婦女口服避孕藥與乳腺癌發病的關系，就是通過限制年齡范圍來控制其混雜作用。v2）匹配：匹配是指應用一種特殊性限制方法，強制實驗組與對照組在某些混雜因素上保持同質性，以期在設計階段控制混雜因子。3）隨機化方法（隨機分組）隨機化方法（隨機分組）v（1）隨機分組是指每個研究對象都有同樣的機會進入治療組或對照組；v（2）檢驗隨機化效果的方法是比較兩組的基本特征；v（3）隨機化是消除混雜偏倚的有效方法平衡治療組與對照組已知可能影響療效和預后的因素；平衡我們不清楚地因素。2.