1、醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第十五章第十五章 細胞衰老細胞衰老(shuilo)與細胞死亡與細胞死亡第一頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第一節第一節 細胞細胞(xbo)衰老衰老 一、細胞衰老的概念一、細胞衰老的概念 細胞在正常條件下發生的細胞的生理功能衰退和增細胞在正常條件下發生的細胞的生理功能衰退和增殖能力減弱，以及細胞形態發生改變并趨向死亡的殖能力減弱，以及細胞形態發生改變并趨向死亡的現象現象 1.細胞衰老與機體衰老既有區別又有聯系細胞衰老與機體衰老既有區別又有聯系 2.機體內各類細胞的壽命機體內各類細胞的壽命(shumng)不同不同 3.細胞在體外培

2、養下的壽命細胞在體外培養下的壽命Hayflick界限界限:體外培養的細胞具有增殖分裂的極限，動物細體外培養的細胞具有增殖分裂的極限，動物細胞在體外可傳代次數與物種的壽命有關，細胞的分裂能力胞在體外可傳代次數與物種的壽命有關，細胞的分裂能力與個體年齡相關與個體年齡相關第二頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第一節第一節 細胞細胞(xbo)衰老衰老群體倍增群體倍增(bi zn)(PDs) 20次后的年輕細胞次后的年輕細胞群體群體(qnt)倍增倍增(PDs) 50次后的較老細胞次后的較老細胞第三頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第一節第一節 細胞細胞(x

3、bo)衰老衰老 二、細胞衰老二、細胞衰老(shuilo)的表現的表現 1.形態學改變：形態學改變：細胞組分細胞組分形態變化形態變化核核增大、染色深、核內有包含物增大、染色深、核內有包含物染色質染色質凝聚、固縮、碎裂、溶解凝聚、固縮、碎裂、溶解質膜質膜粘度增加，流動性降低粘度增加，流動性降低細胞質細胞質色素聚集、空泡形成色素聚集、空泡形成線粒體線粒體數目減少、體積增大、數目減少、體積增大、mtDNA突變或丟失突變或丟失高爾基體高爾基體碎裂碎裂尼氏體尼氏體消失消失包含物包含物糖原減少、脂肪聚集（脂褐素沉積）糖原減少、脂肪聚集（脂褐素沉積）核膜核膜內陷內陷第四頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-

4、細胞衰老與細胞死亡第一節第一節 細胞細胞(xbo)衰老衰老 2.細胞衰老過程細胞衰老過程(guchng)中有生物大分子的改變：中有生物大分子的改變：大分子大分子改變改變DNA復制轉錄受抑制，個別基因異常激活。端粒丟失。氧復制轉錄受抑制，個別基因異常激活。端粒丟失。氧化、斷裂、缺失、交聯，甲基化水平降級，化、斷裂、缺失、交聯，甲基化水平降級，mtDNA丟丟失失RNAmRNA和和tRNA含量降低含量降低蛋白質蛋白質含量下降，發生多種修飾，導致穩定性、抗原性和可含量下降，發生多種修飾，導致穩定性、抗原性和可降解性下降。自由基使蛋白肽鍵斷裂，交聯變性。降解性下降。自由基使蛋白肽鍵斷裂，交聯變性。酶分子

5、酶分子活性中心被氧化，金屬離子丟失。二級結構、溶解度活性中心被氧化，金屬離子丟失。二級結構、溶解度和等電點變化。失活。和等電點變化。失活。脂類脂類不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂之間或脂蛋白之間交不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂之間或脂蛋白之間交聯，膜流動性降低。胞質內脂褐素沉積。聯，膜流動性降低。胞質內脂褐素沉積。第五頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第一節第一節 細胞細胞(xbo)衰老衰老 三、細胞衰老的學說與機制三、細胞衰老的學說與機制 1.遺傳決定學說遺傳決定學說衰老是遺傳上的程序化過程，由基因衰老是遺傳上的程序化過程，由基因(jyn)組上控制生長發育和衰老的基因組上控

6、制生長發育和衰老的基因(jyn)在特在特定時期內有序開啟和關閉造成。定時期內有序開啟和關閉造成。 2.自由基學說自由基學說自由基：原子核外層軌道上具有不成對電子的分子或原子基團。這是一類高度活化的分自由基：原子核外層軌道上具有不成對電子的分子或原子基團。這是一類高度活化的分子，可以與細胞內生物大分子發生反應，造成細胞組分損傷。子，可以與細胞內生物大分子發生反應，造成細胞組分損傷。 3.端粒鐘學說端粒鐘學說端粒：染色體末端的一種簡單串聯重復序列。分裂過程中，端粒逐漸變短，端粒酶端粒：染色體末端的一種簡單串聯重復序列。分裂過程中，端粒逐漸變短，端粒酶則可以合成端粒序列。端粒長短、端粒酶活性與細胞壽

7、命具有一定相關性。則可以合成端粒序列。端粒長短、端粒酶活性與細胞壽命具有一定相關性。第六頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第一節第一節 細胞細胞(xbo)衰老衰老 4.細胞代謝廢物累積可引起細胞衰老細胞代謝廢物累積可引起細胞衰老細胞代謝產物無法及時細胞代謝產物無法及時(jsh)排出胞外，也無法降解與消化，在胞內堆積，排出胞外，也無法降解與消化，在胞內堆積，影響正常生理功能。如影響正常生理功能。如脂褐質脂褐質和和b b淀粉樣蛋白堆積。淀粉樣蛋白堆積。 5.基因轉錄或翻譯差錯導致細胞衰老基因轉錄或翻譯差錯導致細胞衰老核酸蛋白質分子合成發生差錯并與日俱增，惡性循環，最終導致細

8、胞功能核酸蛋白質分子合成發生差錯并與日俱增，惡性循環，最終導致細胞功能降低，衰老死亡。降低，衰老死亡。 6.其他學說其他學說神經免疫網絡論、鈣調蛋白學說、微量元素學說等等神經免疫網絡論、鈣調蛋白學說、微量元素學說等等第七頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第二節第二節 細胞細胞(xbo)死亡死亡 細胞壞死：外來因子作用下，細胞生命細胞壞死：外來因子作用下，細胞生命(shngmng)活動被強行終止所致的病理性、被動性的死活動被強行終止所致的病理性、被動性的死亡過程，發生在病理情況下。亡過程，發生在病理情況下。 細胞凋亡：細胞凋亡：在特定信號誘導下，細胞內的死在特定信號誘導下

9、，細胞內的死亡級聯反應被觸發所致的生理性或病理性、亡級聯反應被觸發所致的生理性或病理性、主動性的死亡過程。病理和生理情況下都可主動性的死亡過程。病理和生理情況下都可發生。發生。第八頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第二節第二節 細胞細胞(xbo)死亡死亡 一、細胞死亡的原因一、細胞死亡的原因多種超過細胞可承受的強度或閾值的環境因子或機體的病理多種超過細胞可承受的強度或閾值的環境因子或機體的病理(bngl)狀態。狀態。 二、細胞死亡的特征和形式二、細胞死亡的特征和形式 三、細胞自噬及意義三、細胞自噬及意義降解細胞內的長壽命蛋白質和細胞器，產生氨基酸以維持細胞在缺乏營養降解

10、細胞內的長壽命蛋白質和細胞器，產生氨基酸以維持細胞在缺乏營養時的生存。通過產生自噬泡并與溶酶體結合而進行。時的生存。通過產生自噬泡并與溶酶體結合而進行。與生物體的發育、分化及對環境應激的應答方面較為關鍵，也參與了免疫應答與生物體的發育、分化及對環境應激的應答方面較為關鍵，也參與了免疫應答過程。過程。細胞器細胞器形態變化形態變化細胞器細胞器形態變化形態變化核核核膜破裂，核膜破裂，DNA、蛋白質等外泄、蛋白質等外泄微絨毛微絨毛減少消失減少消失核仁核仁溶解消失溶解消失內質網內質網腫脹腫脹線粒體線粒體腫脹、嵴斷裂或消失腫脹、嵴斷裂或消失細胞體積細胞體積變小或變大變小或變大第九頁，共二十二頁。醫學細胞生

11、物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第二節第二節 細胞細胞(xbo)死亡死亡 2002年度諾貝爾生理學或醫學獎授予了：年度諾貝爾生理學或醫學獎授予了： 布倫納（布倫納（S. Brenner） 蘇爾斯頓（蘇爾斯頓（J. E. Sulston） 霍維茨（霍維茨（H. R. Horvitz），）， 他們在發育和程序性細胞他們在發育和程序性細胞(xbo)死亡方面做出死亡方面做出了開創性的工作了開創性的工作第十頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第三節第三節 細胞細胞(xbo)凋亡凋亡 一、細胞凋亡一、細胞凋亡(dio wn)的概念與特征的概念與特征凋亡凋亡壞死壞死起因起因生理或病理性

12、生理或病理性病理性變化或劇烈損傷病理性變化或劇烈損傷范圍范圍單個散在細胞單個散在細胞大片組織或成群細胞大片組織或成群細胞細胞膜細胞膜保持完整，一直到形成凋亡小體保持完整，一直到形成凋亡小體破損破損細胞核細胞核固縮，固縮，DNA片段化片段化彌漫性降解彌漫性降解染色質染色質凝聚在核膜下呈半月狀凝聚在核膜下呈半月狀呈絮狀呈絮狀線粒體線粒體自身吞噬自身吞噬腫脹腫脹細胞體積細胞體積固縮變小固縮變小腫脹變大腫脹變大凋亡小體凋亡小體有，被鄰近細胞或巨噬細胞吞噬有，被鄰近細胞或巨噬細胞吞噬無，細胞自溶，殘余碎片無，細胞自溶，殘余碎片 被巨噬細胞吞噬被巨噬細胞吞噬基因組基因組DNA有控降解，電泳圖譜呈梯狀有控降

13、解，電泳圖譜呈梯狀隨機降解，電泳圖譜呈彌散狀隨機降解，電泳圖譜呈彌散狀基因活動基因活動有基因調控有基因調控無基因調控無基因調控自吞噬自吞噬常見常見缺少缺少蛋白質合成蛋白質合成有有無無第十一頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第三節第三節 細胞細胞(xbo)凋亡凋亡 （一）細胞凋亡呈現出特征（一）細胞凋亡呈現出特征性形態學變化性形態學變化 1.細胞核：細胞核：DNA斷裂斷裂(dun li)，向和膜下或中央部異染色質向和膜下或中央部異染色質區聚集，形成新月狀、花瓣區聚集，形成新月狀、花瓣狀等多種形態。狀等多種形態。 2.細胞質：胞質濃縮。膜性細胞質：胞質濃縮。膜性細胞器腫脹膨

14、大，形成空泡。細胞器腫脹膨大，形成空泡。第十二頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第三節第三節 細胞細胞(xbo)凋亡凋亡 3.細胞膜：特化結構消失，細胞膜起泡但保細胞膜：特化結構消失，細胞膜起泡但保持完整性，磷脂酰絲氨酸外翻。持完整性，磷脂酰絲氨酸外翻。 4.凋亡小體的形成凋亡小體的形成 發芽發芽(f y)起泡起泡 分隔機制分隔機制 自噬體形成機制自噬體形成機制第十三頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第三節第三節 細胞細胞(xbo)凋亡凋亡 （二）細胞凋亡時細胞生化改變的復雜性和多（二）細胞凋亡時細胞生化改變的復雜性和多樣性樣性 1.DNA片段化

15、：片段化：核小體連接處斷裂，電泳呈彌核小體連接處斷裂，電泳呈彌散性條帶散性條帶 2.細胞凋亡中的蛋白酶：多種蛋白酶級聯切割細胞凋亡中的蛋白酶：多種蛋白酶級聯切割 3.Ca2+,pH:鈣離子釋放，胞漿內濃度升高。鈣離子釋放，胞漿內濃度升高。pH先上先上升再下降升再下降(xijing)。 4.線粒體：呼吸鏈受損，釋放細胞色素線粒體：呼吸鏈受損，釋放細胞色素C，生成，生成活性氧類物質活性氧類物質(ROS)，滲透轉變孔，滲透轉變孔(PT)通透性增通透性增高。高。第十四頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第三節第三節 細胞細胞(xbo)凋亡凋亡 （三）（三）失巢凋亡失巢凋亡是又一種

16、形式的細胞程序性死亡是又一種形式的細胞程序性死亡 細胞與細胞外基質和其他細胞脫離接觸而誘發，細胞與細胞外基質和其他細胞脫離接觸而誘發，為脫離原來生存環境的特殊情況下發生的凋亡為脫離原來生存環境的特殊情況下發生的凋亡 分化生長周期短，組織更新快的細胞中表現分化生長周期短，組織更新快的細胞中表現(bioxin)明顯明顯 可防止這些脫落的細胞種植并生長于其他不適宜的可防止這些脫落的細胞種植并生長于其他不適宜的地方地方 腫瘤細胞喪失此種功能，使其具有轉移特性腫瘤細胞喪失此種功能，使其具有轉移特性第十五頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第三節第三節 細胞細胞(xbo)凋亡凋亡 二

17、、細胞凋亡的影響因素二、細胞凋亡的影響因素 （一）誘發因素（一）誘發因素 1.生理性誘導因子：生理性誘導因子：TNF及其配體，及其配體，TGF-b b，神經，神經遞質，遞質，Ca2+，糖皮質激素等，糖皮質激素等 2.損傷相關因子：熱休克，病毒感染，細菌毒損傷相關因子：熱休克，病毒感染，細菌毒素，原癌基因，抑癌基因，細胞毒性素，原癌基因，抑癌基因，細胞毒性T淋巴細胞，淋巴細胞，氧化劑，自由基，缺血，缺氧等氧化劑，自由基，缺血，缺氧等 3.疾病治療相關因子：化療，放療，生物治療，疾病治療相關因子：化療，放療，生物治療，中藥治療等中藥治療等 4.其他有某些其他有某些(mu xi)細胞毒性的物質：乙醇

18、，氧細胞毒性的物質：乙醇，氧化砷，化砷，b b-淀粉樣肽等淀粉樣肽等 （二）抑制因素（二）抑制因素 1.生理性抑制因子：抗凋亡基因，細胞外基質，生理性抑制因子：抗凋亡基因，細胞外基質，一些中性氨基酸，鋅及雌、雄激素等。一些中性氨基酸，鋅及雌、雄激素等。 2.病毒基因病毒基因 3.其他其他第十六頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第三節第三節 細胞細胞(xbo)凋亡凋亡 三、細胞凋亡的分子機制三、細胞凋亡的分子機制 （一）細胞凋亡受多種基因調控（一）細胞凋亡受多種基因調控 1.ced基因家族基因家族 ced-3,-4：激活線蟲：激活線蟲(xin chn)細胞凋亡所必須，細胞

19、凋亡所必須，ced-3在人類細胞中對應在人類細胞中對應caspase家族蛋白，家族蛋白，ced-4對應人類對應人類Apaf-1 ced-9：抑制線蟲細胞凋亡，對應人類細胞中：抑制線蟲細胞凋亡，對應人類細胞中的的bcl-2第十七頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第三節第三節 細胞細胞(xbo)凋亡凋亡 2.Bcl-2基因家族：廣泛存在于多種組織中，基因家族：廣泛存在于多種組織中，Bcl-2可抗凋亡，而一些家族其他成員則可促進凋亡。可抗凋亡，而一些家族其他成員則可促進凋亡。 3.ice基因：與基因：與ced-3高度同源，可誘導細胞凋亡高度同源，可誘導細胞凋亡 4.p53：抑

20、癌基因，參與多種信號調控。野生：抑癌基因，參與多種信號調控。野生型型p53可誘導細胞凋亡。可誘導細胞凋亡。 5.Fas和和FasL：受體與配體結合：受體與配體結合(jih)，觸發細胞凋亡，觸發細胞凋亡，參與免疫細胞毒機制，介導免疫豁免，參與清除活參與免疫細胞毒機制，介導免疫豁免，參與清除活化的淋巴細胞和病毒感染細胞化的淋巴細胞和病毒感染細胞 6.c-myc：參與轉錄，有兩種翻譯產物，調控基因：參與轉錄，有兩種翻譯產物，調控基因既有凋亡基因，也有抗凋亡基因既有凋亡基因，也有抗凋亡基因第十八頁，共二十二頁。醫學細胞生物學醫學專題-細胞衰老與細胞死亡第三節第三節 細胞細胞(xbo)凋亡凋亡 （二）細胞（二）細胞(xbo)凋亡的信號傳導通路凋亡的信號傳導通路DDDFADD前體Caspase-8Caspase-8DISC靶細胞Cyt CBcl-2BAXApaf-1Procaspase-9Pro