1、已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）二O一九年十一月 10 / 10目錄一、概念和適用范圍3二、變更的分類3（一）重大變更3（二）中等變更4（三）微小變更5三、變更程序6四、變更技術(shù)資料的要求8（一）重大變更8（二）中等變更9（三）微小變更9參考文獻(xiàn)9著者10一、概念和適用范圍已上市藥品臨床變更是指，藥品獲準(zhǔn)上市后，藥品批準(zhǔn)文號持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)/藥品上市許可持有人，以下簡稱持有人）出于臨床安全有效使用藥品的需要，對藥品的適應(yīng)癥、用法用量、藥物警戒計(jì)劃、說明書及標(biāo)簽信息、說明書中行政管理信息等事項(xiàng)進(jìn)行的變更。本指導(dǎo)原則明確了已上市藥品發(fā)生的可能影響其臨床安全有效使用的各類變更及相關(guān)技

2、術(shù)要求，旨在為持有人開展上市后臨床變更相關(guān)研究并提出變更申請?zhí)峁┘夹g(shù)指導(dǎo)和參考。二、變更的分類根據(jù)變更可能對藥品安全有效使用產(chǎn)生的影響程度及風(fēng)險(xiǎn)高低，將變更分為重大變更、中等變更和微小變更，具體如下：（一）重大變更藥品安全性和有效性的變更屬于重大變更，是指與安全性、有效性、給藥劑量和給藥方法相關(guān)的影響藥品臨床使用的變更。此類變更將直接影響藥品臨床使用，需要臨床研究數(shù)據(jù)支持，有時(shí)尚需要非臨床研究數(shù)據(jù)的支持。此類變更需要申報(bào)并經(jīng)過審評審批后執(zhí)行。通常，藥品安全性和有效性的變更會(huì)影響藥品說明書信息，且可能通過暴露人群擴(kuò)大或改變藥品給藥劑量和給藥方法，使藥品的暴露水平增加或降低。這些變更與臨床使用相關(guān)

3、，屬于重大變更，具體包括以下情形：（1）適應(yīng)癥變更：增加新適應(yīng)癥（如：先前未定義的疾病的治療）； 批準(zhǔn)適應(yīng)癥的修訂（如：用藥人群年齡的擴(kuò)大或基于臨床研究證實(shí)缺乏有效性而對某個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)行的限定）；（2）推薦劑量和/或給藥方案的變更；（3）高危人群使用的變更（例如：增加關(guān)于孕婦或免疫功能不全患者使用的信息）；（4）增加與其他藥物聯(lián)合使用信息的變更；（5）原劑型給藥途徑的變更；（6）增加新規(guī)格的變更；（7）現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)管理措施的變更，如：a.因安全性原因刪除現(xiàn)有的給藥途徑，劑型和或規(guī)格；b. 刪減禁忌項(xiàng)內(nèi)容（如：孕婦的使用）；c. 將禁忌改為注意事項(xiàng)。（8）其他（二）中等變更藥品說明書信息變更屬于中等變

4、更，是指可能改善已批準(zhǔn)適應(yīng)癥人群用藥風(fēng)險(xiǎn)管理的說明書內(nèi)容的變更。此類變更通常需要大規(guī)模藥物警戒（安全性警戒）數(shù)據(jù)來支持，應(yīng)遞交產(chǎn)品說明書信息變更補(bǔ)充申請，并經(jīng)審評審批后方可執(zhí)行。對于需要大規(guī)模臨床或非臨床研究的情形，應(yīng)歸為安全性和有效性變更（重大變更），而非說明書信息變更。中等變更的具體情形包括：（1）增加不良反應(yīng)信息；（2）改變已知不良反應(yīng)的發(fā)生頻率；（3）增加禁忌或警告信息（例如：定義一個(gè)處于高風(fēng)險(xiǎn)的特定亞組人群，如：伴隨狀態(tài)的人群或合并用藥人群，或特定的年齡組）。這些變更也包括明確風(fēng)險(xiǎn)管理措施（如：確?；颊咭庾R到某種風(fēng)險(xiǎn)）；（4）闡明或修改產(chǎn)品說明書中與禁忌、警告、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)和藥

5、理毒理相關(guān)內(nèi)容；（5）修訂使用說明，包括用藥準(zhǔn)備、配藥方法等，以優(yōu)化藥品的安全使用。（三）微小變更說明書行政管理信息變更屬于微小變更，是指預(yù)期不會(huì)改變藥品使用安全性和有效性信息的一類變更，所涉及的行政管理信息變更已經(jīng)相關(guān)管理部門批準(zhǔn)。多數(shù)情況下，此類變更可能不需要申報(bào)和審評審批。在某些情況下，需要向監(jiān)管機(jī)構(gòu)申報(bào)和經(jīng)過審評審批后執(zhí)行。微小變更的具體情形包括：（1）更改上市許可持有人和/或制造商的名稱(例如，因合并而更改名稱)。（2）更新上市許可持有人的聯(lián)系信息(如客戶服務(wù)電話號碼、網(wǎng)站地址)或經(jīng)銷商的姓名。（3）對產(chǎn)品標(biāo)簽信息項(xiàng)的布局或印刷錯(cuò)誤的修訂進(jìn)行微小更改，而不改變說明書的內(nèi)容。（4）參照

6、新藥/參比制劑說明書，對藥品說明書中的安全性信息進(jìn)行變更。（5）為遵守官方文件所作的更改(例如更改通用名稱)。（6）對內(nèi)容表述稍作改動(dòng)，以便增加清晰度(例如，從“不建議兒童使用”改為“不用于兒童”)。部分復(fù)雜情形，如：治療用生物制品名稱或商品名稱的更改，可能需要向國家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告并獲得批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。三、變更程序?qū)τ谝焉鲜兴幤返淖兏?，?yīng)向藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)。藥監(jiān)部門根據(jù)變更分類，對不同申請規(guī)定相應(yīng)的審評審批程序。持有人在進(jìn)行申報(bào)時(shí)，在申請表中應(yīng)明確變更的分類和主要內(nèi)容。（一）重大變更持有人須在實(shí)施變更前向國家藥品監(jiān)督管理局申報(bào)變更事項(xiàng)，獲得批準(zhǔn)后方可對已上市藥品進(jìn)行變更。對于重大變更情

7、形中第（1）項(xiàng)第（5）項(xiàng)，應(yīng)按照新藥臨床試驗(yàn)和新藥上市申請通道進(jìn)行申報(bào)和審評審批；對于重大變更情形（6）、（7），可按補(bǔ)充申請進(jìn)行申報(bào)和審評審批后執(zhí)行。（二）中等變更持有人須根據(jù)變更的具體內(nèi)容和開展的研究進(jìn)行充分評估后，向國家藥品監(jiān)督管理局遞交申請。這類變更通常需要大規(guī)模藥物警戒（安全性警戒）數(shù)據(jù)支持，應(yīng)遞交產(chǎn)品說明書信息變更補(bǔ)充申請,經(jīng)審評審批后執(zhí)行。（三）微小變更微小變更中多數(shù)可按備案管理。部分復(fù)雜情形（如：治療用生物制品名稱或商品名稱的更改），可按補(bǔ)充申請申報(bào)和審評審批。（四）多種變更同時(shí)申報(bào)對于同時(shí)申報(bào)多種變更情形的，應(yīng)按其中最高類型變更進(jìn)行申報(bào)和審評審批。（五）對變更項(xiàng)目進(jìn)行審評時(shí)，

8、如發(fā)現(xiàn)持有人申報(bào)的類別與申報(bào)事項(xiàng)不符時(shí)，應(yīng)與持有人溝通后采用適宜的類別進(jìn)行申報(bào)并提供相應(yīng)支持性材料。（六）如持有人所申報(bào)的變更分類與實(shí)際不符，應(yīng)重新遞交符合實(shí)際變更情形的申請。 四、變更技術(shù)資料的要求申報(bào)藥品上市后變更，持有人應(yīng)按照藥品注冊管理辦法等有關(guān)要求提交申報(bào)資料，包括支持性證據(jù)和證明性文件。持有人應(yīng)根據(jù)變更種類及程度，按照國家藥品監(jiān)管部門公布的藥理毒理和臨床相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則針對性開展研究，進(jìn)而提供支持性技術(shù)資料。技術(shù)資料包括：（一）重大變更 1. 變更內(nèi)容及變更理由；2. 與變更相關(guān)的藥理毒理研究資料和必要的國內(nèi)外文獻(xiàn)資料；3. 與變更相關(guān)的藥品臨床試驗(yàn)資料，包括綜述資料，臨床試驗(yàn)計(jì)劃

9、和方案、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、臨床研究報(bào)告等； 4. 臨床測定方法（SOP）和驗(yàn)證。5. 原批準(zhǔn)說明書、包裝標(biāo)簽實(shí)樣，申請變更的說明書、包裝標(biāo)簽樣稿；6. 針對變更情況，確定是否需要制定并提供相關(guān)藥物警戒計(jì)劃。（二）中等變更1.變更內(nèi)容及變更理由；2. 藥物警戒報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果；3. 申請變更的說明書和標(biāo)簽。（三）微小變更1.變更內(nèi)容及變更理由；2. 支持變更的證明性文件;3.申請變更的說明書和標(biāo)簽。 參考文獻(xiàn)1. Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved biotherapeutic product

10、s Proposed guidelines. WHO/PAC for BTPs_DRAFT/3, Oct 2016.2. Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), April 2004, CMC.3. Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorizations for medicinal products for human use and vete