1、施光峰施光峰復旦大學附屬華山醫院傳染科復旦大學附屬華山醫院傳染科 慢性乙肝病毒感染的全球分布情況慢性乙肝病毒感染的全球分布情況在亞洲在亞洲 50% 的的 HBeAg陽性慢乙肝患者有前陽性慢乙肝患者有前C區變異區變異19%21%16%11%20% 感染率高。感染率高。 通常為圍產期或幼兒期感染。通常為圍產期或幼兒期感染。 同時感染其它嗜肝病毒同時感染其它嗜肝病毒。亞太地區慢性乙肝病毒感染的特點亞太地區慢性乙肝病毒感染的特點慢性乙肝病毒感染的自然史慢性乙肝病毒感染的自然史30 - 50 年年死亡死亡Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994冰山疾病冰山疾病潛伏期

2、長潛伏期長發病率高發病率高危害大危害大哪些人群需要篩查哪些人群需要篩查HBV感染感染? ?出生出生于高于高發地發地區的區的人群人群同性戀患者吸吸毒毒者者血血液液透透析析患患者者HIVHIV感感染染患患者者妊妊娠娠婦婦女女有家有家屬史屬史的家的家庭成庭成員員與乙與乙肝患肝患者有者有性接性接觸者觸者上述人群中上述人群中HBV血清標志物的發生率血清標志物的發生率人人 群群HBVHBV血清標志物的發生率血清標志物的發生率(%)(%)HBsAg（）（）所有標志物出生于高發地區的人群出生于高發地區的人群 13 70-8513 70-85同性戀患者同性戀患者 6 35-806 35-80吸毒者吸毒者 7 6

3、0-80血液透析患者血液透析患者 3-10 20-80HIV HIV 感染患者感染患者 8-11 89-908-11 89-90妊娠婦女妊娠婦女 0.4-1.5 有家屬史的家庭成員以及有家屬史的家庭成員以及 與乙肝患者有性接觸者與乙肝患者有性接觸者 3-6 30-603-6 30-60 HBV 感染的定義感染的定義 與診斷標準的共識與診斷標準的共識 (NIH)定定 義義1 1、慢性乙肝、慢性乙肝: : HBVHBV持續感染引起肝內慢性壞死炎癥，持續感染引起肝內慢性壞死炎癥，分為分為eAg+eAg+和和eAg-eAg-的慢性乙肝。的慢性乙肝。2 2、非活動的、非活動的HBsAgHBsAg攜帶狀態

4、攜帶狀態: : 肝內持續肝內持續HBVHBV感染但感染但沒有明顯進行性壞死炎癥。沒有明顯進行性壞死炎癥。3 3、緩解乙肝、緩解乙肝: : 先前有先前有HBVHBV感染但目前沒有活動性病感染但目前沒有活動性病 毒感染和疾病的病毒學、生化學或組織學的依據。毒感染和疾病的病毒學、生化學或組織學的依據。4 4、乙肝的急性惡化或復發、乙肝的急性惡化或復發: :ALTALT間隙性升高超過正常間隙性升高超過正常上限的上限的1010倍和超過基線的倍和超過基線的2 2倍倍. .5 5、乙肝的再活動、乙肝的再活動: :原來認為是靜止的原來認為是靜止的HBsAgHBsAg攜帶狀態攜帶狀態 或緩解乙肝的患者肝內再次出

5、現活動性壞死炎癥或緩解乙肝的患者肝內再次出現活動性壞死炎癥. .6 6、HBeAgHBeAg清除清除: : 先前先前HBeAg+HBeAg+者者HBeAgHBeAg丟失丟失7 7、HBeAgHBeAg血清轉換血清轉換: :先前先前HBeAg+HBeAg+和抗和抗HBe-HBe-者出現者出現 HBeAgHBeAg丟失和抗丟失和抗HBe+, HBe+, 血清血清HBV DNAHBV DNA下降至下降至 106 1. HBsAg+ 6月月 2. 2. 血清血清HBV DNA 10HBV DNA 105 5copies/mlcopies/ml 3. 3. 持續或間隙性持續或間隙性ALT/ASTALT/

6、AST水平的升高水平的升高 4. 4. 肝活檢提示慢性肝炎肝活檢提示慢性肝炎( (壞死炎癥評分壞死炎癥評分4)4)非活動的非活動的HBsAgHBsAg攜帶狀態攜帶狀態: : 1. HBsAg+ 6 1. HBsAg+ 6月月 2. HBeAg-,2. HBeAg-,抗抗HBe+HBe+ 3. 3. 血清血清HBV DNA 10HBV DNA 105 5 copies/mlcopies/ml 4. ALT/AST 4. ALT/AST水平持續正常水平持續正常 5. 5. 肝活檢證實無明顯的肝炎肝活檢證實無明顯的肝炎( (壞死炎癥評分壞死炎癥評分4)10HBeAg+, HBV DNA105 5co

7、pies/mlcopies/ml但但ALTALT正常者正常者: : ALT 1 ALT 1次次/3-6m/3-6m 若若ALT1-2xULN,ALT1-2xULN,復查復查ALT 1ALT 1次次/1-3m/1-3m 若若ALT2xULNALT2xULN達達3-6m, HBeAg+, HBV DNA103-6m, HBeAg+, HBV DNA105 5copies/mlcopies/ml者者, , 需要肝活檢和治療需要肝活檢和治療 在這些人群中需要篩查在這些人群中需要篩查HCCHCC 不活動的不活動的HBsAgHBsAg攜帶者攜帶者: : ALT 1 ALT 1次次/6-12m/6-12m

8、若若ALT1-2xULN,ALT1-2xULN,檢查血清檢查血清HBV DNAHBV DNA水平并排除其他肝病水平并排除其他肝病 在這些人群中需要考慮篩查在這些人群中需要考慮篩查HCCHCCHBVHBV感染的預防感染的預防對攜帶者就如何防止對攜帶者就如何防止HBVHBV傳播的問題給予咨詢傳播的問題給予咨詢與攜帶者有性接觸或家庭接觸者應該檢測與攜帶者有性接觸或家庭接觸者應該檢測HBVHBV (HBsAg (HBsAg 和抗和抗HBs)HBs)，如果陰性，接受乙肝疫苗。，如果陰性，接受乙肝疫苗。HBVHBV感染母親的新生兒應接受感染母親的新生兒應接受HBIGHBIG、出生時接受、出生時接受乙肝疫苗

9、并全程接種。乙肝疫苗并全程接種。處于處于HBVHBV感染的高危人群，如感染的高危人群，如HBsAg+HBsAg+母親的新生兒、母親的新生兒、 健康護理人員和血透患者應接受對疫苗反應的檢測。健康護理人員和血透患者應接受對疫苗反應的檢測。 新生兒：新生兒：3-93-9月月 健康護理人員：健康護理人員：1-61-6月月 血透患者：每年一次血透患者：每年一次 慢性乙肝的治療慢性乙肝的治療關鍵問題關鍵問題治療的療程治療的療程治療的目標治療的目標評估臨床反應評估臨床反應的標準化的標準化治療反應的定義、治療反應的定義、提供優化的治療方案提供優化的治療方案抗病毒治療應答的定義抗病毒治療應答的定義應答類型應答類

10、型 指指 標標生化學應答生化學應答(BR) ALT下降至正常下降至正常病毒學應答病毒學應答(VR) 血清血清HBV DNA下降至下降至105 copies/ml， HBeAg消失消失組織學應答組織學應答(HR) 組織學活性指數下降組織學活性指數下降2點點完全應答完全應答(CR) 生化學應答生化學應答+病毒學應答病毒學應答 +組織學應答組織學應答+HBsAg消失消失主要目標主要目標 清除或永久性抑制清除或永久性抑制HBVHBV。短期目標短期目標 減輕肝臟炎癥，防止肝臟失代償的發生。減輕肝臟炎癥，防止肝臟失代償的發生。 確保治療結束時或治療結束后確保治療結束時或治療結束后6 61212個月個月 H

11、BV-DNAHBV-DNA陰轉（陰轉（HBeAg+HBeAg+者，者，HBeAgHBeAg血清血清 轉換），轉換），ALTALT恢復正常。恢復正常。長期目標長期目標 防止肝炎復發導致肝臟失代償，防止肝硬化防止肝炎復發導致肝臟失代償，防止肝硬化 進展和肝癌發生，延長生存期。進展和肝癌發生，延長生存期。慢性乙肝治療的目標慢性乙肝治療的目標應答時限應答時限治療治療On-therapy維持應答維持應答Off-therapy治療結束治療結束6M持久應答持久應答12M持久應答持久應答SR-6SR-12治療結束時應答治療結束時應答End of TreatmentMaintained目前被世界醫學界公認的慢性

12、乙肝治療途徑為：目前被世界醫學界公認的慢性乙肝治療途徑為： 抗病毒抗病毒 免疫調節免疫調節 保肝保肝 抑制膠原活動（抗纖維化）抑制膠原活動（抗纖維化） 上述四種途徑的綜合療法上述四種途徑的綜合療法關鍵：關鍵：抗乙肝病毒（），抗乙肝病毒（）， 有效抑制的復制，阻止病情的發展有效抑制的復制，阻止病情的發展治療藥物-干擾素干擾素核苷類似物核苷類似物1-胸腺素和其它免疫調節藥物胸腺素和其它免疫調節藥物傳統中藥和中藥制劑傳統中藥和中藥制劑 -干擾素干擾素抗病毒、抗增殖和免疫調節作用。抗病毒、抗增殖和免疫調節作用。推薦劑量和療程：推薦劑量和療程：5mu,5mu,或或10mu10mu，tiw, 4-tiw,

13、 4-6m6m。-干擾素對抑制干擾素對抑制HBVHBV復制以及緩解肝臟疾復制以及緩解肝臟疾病是有效的。病是有效的。各類慢性乙肝患者對各類慢性乙肝患者對-干擾素的療效是不干擾素的療效是不同的。同的。 1515項臨床試驗用項臨床試驗用IFNIFN治療后持續反應率治療后持續反應率0%5%10%15%20%25%30%35%40%37%17%33%12%8%2%HBV DNAHBeAgHBsAgIFN對照組對照組(Adapted from Wong et al)對干擾素治療無反應者對干擾素治療無反應者對對IFNIFN無無反應者反應者再單獨再單獨 用用IFNIFN，治療反治療反應率低應率低對對IFN治療

14、無反應的預測因素治療無反應的預測因素血清血清ALT水平正常水平正常血清血清HBV DNA水平高水平高核心啟動子或前核心啟動子或前C區變異區變異(HBeAg-)兒童期感染兒童期感染失代償性肝病失代償性肝病疾病或治療引起的免疫抑制疾病或治療引起的免疫抑制合并合并HDV或或HIV感染感染男性男性輕到中度肝病輕到中度肝病亞州人亞州人核苷類似物核苷類似物泛昔洛韋能抑制HBV的復制，但期臨床試驗發現其作用有限。拉米夫定已被證實抑制HBV復制非常有效。阿德福韋和恩替卡韋也顯示出抑制HBV復制的有效性和安全性。依曲西他平(emtricitabine)、克拉夫定(clevudine)、L-脫氧胸腺嘧啶(Ldt)

15、和其它新的核苷類似物正處在不同的評估階段。拉米夫定對HBeAg +/ HBeAg -，HBV-DNA+患者，拉米夫定在抑制HBV-DNA復制、ALT復常和改善肝組織學方面是有效的。血清轉換率HBeAg血清轉換率與治療前ALT水平相關。 HBeAg +， HBV-DNA+患者， 拉米夫定 100mg，qd，12m， 治療前ALT HBeAg血清轉換率（對照組） 5ULN 64%（14%） 2-5ULN 26%（ 5%） 2ULN 5%（ 2%）延長治療期可增加HBV-DNA消失、HBeAg血清轉換的比例。 治療前ALT2ULN 治療期 HBeAg血清轉換率 3y 65% 5y 77%HBeAg+

16、HBeAg+慢乙肝患者對慢乙肝患者對IFNIFN和拉米夫定和拉米夫定 抗病毒治療反應的比較抗病毒治療反應的比較干擾素干擾素拉米夫定拉米夫定12-24 W對照組52W對照組HBV DNA消失 37% 17% HBeAg消失 33% 12% 17-32% 6-11%HBeAg血清轉換 18%的差異 16-18% 4-6%HBsAg消失 7.8% 1.8% 1% 0ALT復常 23%的差異 41-72% 7-24%變異拉米夫定治療69m后，開始出現拉米夫定耐藥的HBV變異。耐拉米夫定的HBV株，為多聚酶基因發生突變，稱為YMDD變異。變異發生率隨著治療期的延長而升高。治療5y， YMDD變異發生率約

17、70%。YMDDYMDD變異的發生率變異的發生率1 1年年 14142 2年年 38383 3年年 49494 4年年 66665 5年年 6969 拉米夫定耐藥患者的治療1、療效（基于臨床評價、療效（基于臨床評價、ALT、HBV DNA 水平）穩定時，繼續拉米夫水平）穩定時，繼續拉米夫定治療；定治療；2、終止治療并監測肝炎爆發；、終止治療并監測肝炎爆發；3、換用阿德福韋等能夠有效抑制拉米夫定、換用阿德福韋等能夠有效抑制拉米夫定 耐藥性耐藥性HBV的其它抗病毒藥物。的其它抗病毒藥物。慢乙肝抗病毒治療的慢乙肝抗病毒治療的趨勢與展望趨勢與展望 理想的抗乙肝病毒藥，至少應具有下列特點：理想的抗乙肝病

18、毒藥，至少應具有下列特點：1）具有很強抑制具有很強抑制HBVHBV復制的效力：復制的效力：服藥后病人血清內病毒載量至少下降 2 log103 log10以上。2 2）安全性好：）安全性好：長期服用毒性低，藥物相關嚴重不良反應發生率很低，無致癌或致畸作用。3 3）作用持久，停藥后發生反跳少。）作用持久，停藥后發生反跳少。4 4）耐藥性低：）耐藥性低：HBV發生耐藥性變異株的機率低。5 5）同時具有激活宿主抗病毒免疫應答的能力。）同時具有激活宿主抗病毒免疫應答的能力。6 6）可最終清除體內病毒，）可最終清除體內病毒，特別是能清除肝細胞和單個細胞內HBV的cccDNA。 目前開發的幾種核苷類新藥與理

19、想的藥物目前開發的幾種核苷類新藥與理想的藥物 尚有相當差距，尚有相當差距，但如能合理聯合應用，包括： 與其他免疫調節劑的配合，仍可能取得較好的療效。到2002年底，進入臨床試驗的核苷類藥物有：阿德福韋阿德福韋、恩替卡韋恩替卡韋、依曲西他平、Ly582563(又稱MCC-478）、克力夫定、 L-Fd4C、LdT和val LdC、AM365和DAPD。 阿德福韋阿德福韋(Adefovir dipivoxil)已被美國FDA批準(2002年9月)上市，2003年9月在香港上市。 恩替卡韋恩替卡韋(Entecavir)國內已完成I、II期臨床試驗，現已啟動III期臨床試驗。在國外已基本完成III期臨床試驗。阿德福韋和恩替卡韋在抑制HBV復制方面顯示出其有效性和安全性。能有效地抑制HBV-YMDD變異株的復制。阿德福偉阿德福偉10 mg/day x 48W 組織學組織學 53（25 HBV DNA 210 400 cps/m