1、.2011-4.無菌醫療器械包裝的簡介有關ISO11607-2006標準的基本介紹ISO11607標準的更新無菌包裝的設計無菌包裝材料的選擇和確認無菌包裝過程的開發和確認無菌包裝過程的維護和控制無菌包裝試驗的基本方法無菌包裝確認的案例.無菌包裝的特性具有微生物屏障性能屏障性能；確保滅菌后能在一定期限一定期限內維持器械的無菌狀態；可對其進行滅菌處理；可安全開啟、使用。按照ISO11607對無菌包裝的規定，它把無菌包裝定義為無菌包裝屏障系統（Sterilization Barrier System, SBS）。.無菌屏障系統是最終滅菌醫療器械安全性的基本保證無菌包裝公認的“醫療器械組成的一部分”許

2、多地方預成形無菌屏障系統被視為醫療器械。 銷往醫療機構用于機構內滅菌的.對無菌屏障系統和包裝系統的認識無菌屏障系統 防止微生物進入并能使產品在使用地點無菌取用的最小包裝包裝系統 無菌屏障系統和保護性包裝的組合. 依據包裝材料的特性及包裝加工的形式大致分為 成型填充熱封包裝系統（Form-Fill-Seal，FFS） 硬吸塑盒蓋材包裝系統 各類袋體包裝系統 從供應商的角度出發進行分類的，注重于它的材料及加工過程.基于無菌包裝材料的特性及使用特點分類 非滲透性硬質包裝 非滲透性軟包裝 滲透性硬質包裝 滲透性軟包裝各種形式無菌包裝的特點是什么？ 產品的角度 工藝的角度當你需要包裝以下醫療器械時，該如

3、何選擇無菌包裝的類型哪？注射器和針導管和管件手套靜脈注射器具吸收性縫合線人工關節.ISO 11607標準的歷史 ISO 11607: 2003最終滅菌醫療器械包裝 ISO 11607: 2006最終滅菌醫療器械包裝由以下部分組成：p第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求p第2部分：成形、密封和裝配過程確認的要求由 ISO/TC 198衛生保健產品的滅菌技術委員會負責EN868:1997- ISO11607:1998ISO 11607:2006是ISO11607:2003與EN 868 系列標準融合的產物ISO 11607:2006標準 ISO 11607-第1部分：材料、無菌屏障系統和包

4、裝系統的要求” 不包括EN 868 第 2 到 10部分，但作為標準的參考 ISO 11607-第2部分：成形、密封和裝配過程確認的要求 是歐盟的協調標準，也被美國FDA要求強制執行ANSI/AAMI/ISO 11607:2006ISO 11607 ISO 11607 部分部分1 1的的框架框架部分 1:材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求；1.適用范圍；2.規范性引用文件；3.術語和定義；4.通用要求； - 4.1總則 ； - 4.2質量管理體系； - 4.3抽樣； - 4.4試驗方法； - 4.5形成文件；ISO 11607 ISO 11607 部分部分1 1的的框架框架5.材料和預成型無菌

5、屏障系統； - 5.1通用要求； - 5.2微生物屏障特性； - 5.3與滅菌過程的適應性； - 5.4與標簽系統的適應性； - 5.5貯存和運輸；6.包裝系統的設備和開發要求； - 6.1總則； - 6.2設計； - 6.3包裝系統性能試驗； - 6.4穩定性試驗；ISO 11607 ISO 11607 部分部分1 1的的框架框架7.提供的信息；附錄； - A.醫用包裝指南； - B.可用于證實符合ISO 11607本部分要求的標準化的試驗方法和程序； - C.不透氣材料阻氣體通過的試驗方法；ISO 11607 ISO 11607 部分部分2 2的的框架框架部分 2: 成形、密封和裝配過程的

6、確認要求1.適用范圍；2.規范性引用文件；3.術語和定義；4.通用要求； - 4.1質量管理體系； - 4.2抽樣； - 4.3試驗方法； - 4.4形成文件；11607 11607 部分部分2 2的的框架框架5. 包裝過程的確認； - 5.1總則 ； - 5.2安裝鑒定(IQ)； - 5.3運行鑒定(OQ)； - 5.4性能鑒定(PQ)； - 5.5過程確認的正式批準； - 5.6過程控制與監視； - 5.7過程更改和重新確認；6. 包裝系統組裝；7. 重復性使用無菌屏障系統的使用；8. 無菌液路包裝；附錄A - 過程開發；.標準結構上 分為兩大部分 明確的標準結構 細化的要求 豐富了適用的

7、定義 無菌取用 保護性包裝 無菌屏障系統 預成形無菌屏障系統明確了試驗方法確認的要求 方法的適宜性 重復性 重現性明確了無菌屏障系統的要求明確了與滅菌過程適宜性的要求提供了清晰的適用的試驗方法提供了穩定性試驗方法的要求規范了過程確認的要求ISO 11607-1:2006 與EN 868 第1部分 符合EN 868-2至EN 868-10可用以證實符合ISO 11607 本部分的一項或多項要求 不是全部要求 在EN868Z中，不包括 生物相容性、毒理學特性的要求、無菌屏障系統的完好性要求 適用對象的著重點不一樣EN 868-2：殺菌包”EN 868-3：蒸汽滅菌紙”EN 868-4：紙袋”EN

8、868-5：紙 / 薄膜袋”EN 868-6：用于EtO或放射滅菌的紙”EN 868-7：用于EtO或放射滅菌的涂層紙”EN 868-8：用于蒸汽滅菌的可再用的容器”EN 868-9：非涂層的PE無紡布”EN 868-10 有涂層的PE無紡布”EN 868 EN 868 第第1 1部分部分到哪里去了？到哪里去了？保證無菌包裝系統 符合ISO 11607-1:2006 是無菌醫療器械生產者的職責 必須依靠包裝材料用戶，負責設計、確認和控制要求 例如產品的相容性，以及包裝、滅菌、儲存和分銷保存期間的要求等您是如何理解以下概念的，是否有過實踐體會？無菌取用保護性包裝無菌屏障系統您所認為的ISO116

9、07:2006標準實施的最大意義是什么？.基于ISO11607:2006的要求.無菌包裝的基本要求 無菌性能的維護 具有提供、維護產品至關重要功能無菌性能的特點 有效期的維護.無菌包裝的基本要求 包裝完整性包裝完整性 密閉完整性（Closure Integrity） 密封完整性（Seal Integrity）. 無菌包裝的基本要求包裝材料的生物相容性 考慮到它與器械的直接或間接的接觸，有關生物相容性的要求必須的到滿足 ISO10993 有毒性物質的溶出 當無菌包裝中存在液體時，一些溶出物質的影響必須要進行評價.無菌包裝的基本要求 包裝材料的穩定性 有效期限內保持包裝材料的機械性能和化學性能的穩

10、定性，維護無菌包裝系統的完整性.無菌包裝的基本要求 滅菌過程的兼容性 要求在進行不同的滅菌加工過程中，不會有由于滅菌原因而造成包裝完整性的影響.無菌包裝的基本要求 與產品的兼容性 器械的自然屬性 與產品的兼容性體現在對產品的保護性要求上.無菌包裝的基本要求 便捷/潔凈開啟性要求 取出過程簡單、方便 潔凈開啟的要求是與產品無菌性的要求直接相關 例如對于無菌包裝系統的開啟部位的密封強度要適中.無菌包裝設計無菌包裝設計的基本的基本要求要求 進行設計輸入采集時，首先應分析醫療器械的物理特性 有助于你選擇何種包裝系統的形式適用于器械的包裝.無菌包裝設計無菌包裝設計的基本的基本要求要求 考慮無菌醫療器械產

11、品的特性 器械的尺寸及形狀 器械的重量中心位置 器械的鋒利邊角 器械表面特性 器械壽命期 重新布置能力.無菌包裝設計無菌包裝設計的基本的基本要求要求 對對器械的保護要求器械的保護要求無菌包裝系統的主要功能是保護器械，直到使用為止 對溫度的敏感度 對水分的敏感度 對光線的敏感度 對氧的敏感度 對震搖的敏感度.無菌包裝設計無菌包裝設計的基本的基本要求要求 儲存、分銷及擺放的要求儲存、分銷及擺放的要求 儲存：對于存儲環境的要求必須被完整地評估 分銷：在進行分銷過程考慮時，需要判別器械從生產到分銷中心、或是從分銷中心到用戶是如何傳遞、運輸的 擺放：器械保護的要求通常與器械的擺放要求直接相關.無菌包裝設

12、計無菌包裝設計的基本的基本要求要求 制造要求制造要求應懂得器械的整個制造流程，同時必須熟悉可能包含的成型、密封以及標識流程。 生產地點 設備 確認 培訓.無菌包裝設計無菌包裝設計的基本的基本要求要求 滅菌過程要求滅菌過程要求對所選用的滅菌方法的了解，有助于選擇何種類型的無菌屏障材料 材料的選擇 氣體滅菌劑通常采用多空性滅菌屏障材料 與滅菌過程的相容性，必須有能力經受滅菌過程 包裝密度及方向性.無菌包裝設計無菌包裝設計的基本的基本要求要求 預算要求預算要求 包裝材料的成本考慮 制造過程而言 整個供應鏈的成本考慮.無菌包裝設計無菌包裝設計的基本的基本要求要求 顧客要求顧客要求 了解誰將會使用此醫療

13、器械？ 在何種狀態下進行使用？ 等等等等.無菌包裝設計無菌包裝設計的基本的基本要求要求 法規要求法規要求 醫療器械包裝標識信息的要求 標簽符號的使用 產品基本信息的要求 有關追溯性信息的要求 以及有關法規批準文號的要求 等等.無菌包裝設計輸出與輸入的關系.包裝材料的選擇和評估包裝材料的選擇和評估 與滅菌過程相適應性 不同滅菌方法的影響 對包裝 對包裝后的產品 安全性考慮 保證包裝材料是安全、無毒的.包裝材料的選擇和評估包裝材料的選擇和評估 阻菌要求 微生物屏障能力 有時需具有一定的對光線、氣體的屏障能力 器械的外觀和可視性 在某些時候，透明度對包裝外觀也很重要，同時也方便檢查，這對包裝的可視化

14、提出了要求.包裝材料的選擇和評估包裝材料的選擇和評估 耐久性的要求 在考慮耐久性時可以跟材料的刺透、磨損、撕裂、柔軟性、厚度、抗張強力、延伸率等因素結合起來。.包裝材料的選擇和評估包裝材料的選擇和評估 無菌屏障系統的完整性 無菌屏障系統的完整性是有效的無菌醫療器械的一個基本要素失去無菌性能被認為是嚴重的不合格事件失去無菌性能被認為是嚴重的不合格事件.包裝材料的選擇和評估包裝材料的選擇和評估 密封強力和爆破強力 密封強度的測量通常是作為無菌包裝形成過程的關鍵衡量指標 體現形成包裝的密封過程具有持續的穩定性，即足夠的工序能力 爆破試驗不同于密封強度的試驗，它測量的對象是整個密封包裝 爆破試驗的結果

15、偏差往往較大，通常被用于過程控制中，它沒有密封強度的測量敏感。.包裝材料的選擇和評估包裝材料的選擇和評估 材料的加工要求 打印要求 清潔和微粒的要求 材料表面的顆粒和污染物會影響到器械的使用和質量 材料表面的顆粒和污染物會影響到器械的使用和質量.包裝材料的選擇和評估包裝材料的選擇和評估 加速老化和環境挑戰“制造商應該負責證明，產品的最終包裝在經受長時間流通和貯存過程中，只要包裝是未損壞或未打開的，并且是在制造商指定的儲存條件下，在產品標注的有效期其包裝應維持完整” 真實老化試驗（Real Time Aging Testing） 加速老化實驗（Accelerated Aging Testing）

16、 ASTM F1980是加速老化實驗的參考標準. Accelerated Aging Factor (AAF) = Q10 (Te - Ta) /10 Where: Ta = Ambient Temperature = 20o- 25o C Te = Elevated Temperature 60o C Q10 = Reaction Rate = 2.0 Desired Real Time/AAF = Accelerated Aging Time (AAT) Example: What is the accelerated aging time at 50oC? AAF = 2.0 (50-2

17、5)/10 = 2 2.5 = 5.66 60 mos./ 5.66 = 10.6 mos. 它基于它基于Arrhenius公式公式無菌包裝材料的選擇和確認.包裝材料的選擇和評估包裝材料的選擇和評估加速老化和環境挑戰.加速老化試驗的目的是什么? 縮短時間 了解包裝的狀況 產品上市加速老化試驗設計的原理是什么? 反應速度和溫度的關系：Arrhenius公式老化試驗是否可替代真實壽命試驗? 不能省, 應同步進行 不完全等效, 可能的正/負效應包裝材料的選擇和評估包裝材料的選擇和評估加速老化和環境挑戰.如何選擇老化試驗的條件和樣品? 溫度、濕度及時間 溫度一般小于60度 最終成品 輻照效應老化試驗時

18、, 應考慮監測哪些指標? 材料本身特性參數 受包裝工藝影響的參數 滅菌工藝的影響 產品本身的特性 完整性測試包裝材料的選擇和評估包裝材料的選擇和評估加速老化和環境挑戰. 包裝過程開發的目的包裝過程開發的目的識別關鍵的過程參數確定過程參數的范圍及偏差確保在規定的生產條件下，生產出的SBS符合規定的要求無菌包裝過程的開發.l過程開發的工具利用統計驗證方法技術，建立關鍵過程參數，以及利用試驗設計去優化過程l工具:Failure Mode and Effects Analysis (FMEA)Design of Experiment (D.O.E.)Heat Seal Curve AnalysisVi

19、sual Attributes.Failure Mode and Effects Analysis (FMEA) What will cause the part to be rejected (failure mode)? Consequences and severity of each failure mode Potential cause of failure and likelihood of occurrence Current controls in place and likelihood to detect failure Risk Priority Number (RPN

20、) ranks potential process weaknesses Recommended action(s) to be taken to reduce the RPN無菌包裝過程的開發.RPN = severity x occurrence x detection無菌包裝過程的開發.識別對無菌包裝過程輸出影響最大的密封條件 密封質量通過DOE識別潛在的交互影響 溫度、壓力等之間的關系，對密封質量的影響密封質量的評價，一般通過： 密封外觀特性 密封強度列舉一般認識的密封外觀特性無菌包裝過程的開發.建立一個優化的過程參數窗口，使得參數的變動對包裝的影響最小 充分地遠離失效或邊際的條件 產

21、生一個好的包裝-密封質量 較小的定量數據的偏差-密封強度 確保足夠的過程能力指數-Cpk.DOE與過程參數的測定TIME2.0 sec2.5 sec3.0 sec3.5 sec4.0 sec4.5 sec2.0 sec2.5 sec3.0 sec3.5 sec4.0 sec4.5 sec52.0652.0852.0152.5652.5852.5153.0653.0853.0153.5653.5853.5154.0654.0854.0154.5654.5854.542.0842.5843.0843.5844.0844.5832.0832.5833.0833.5834.0834.5822.0822

22、.5823.0823.5824.0822.0622.5623.0623.5624.0624.524.5823.5122.0122.5123.0124.0124.5104.5893.5692.0892.5893.0893.5894.0894.5893.5102.0802.5803.0803.5804.0834.1TEMPERATURE190 F200 F210 F220 F230 F60 psi80 psi100 psi60 psi80 psi100 psi60 psi80 psi100 psi60 psi80 psi100 psi60 psi80 psi100 psi12.0832.0632.

23、0112.5813.0813.5814.0814.5834.5634.51240 F250 F260 F270 F280 F60 psi80 psi100 psi60 psi80 psi100 psi60 psi80 psi100 psi60 psi80 psi100 psi60 psi80 psi100 psi3x3 matrix of temperature, pressure and dwell time as it impacts the seal strength of a package.無菌包裝過程的開發.Temp (F)Dwell (sec)Pressure1902102302

24、50270234561357優化的條件將會提供一種最為可靠的密封強度，這一部分應為曲線的最為平坦的部位無菌包裝過程的開發.規范的上下限 (USL/LSL) 外觀特性、密封強度的要求以及包裝完整性上下設定點 過程容差范圍、密封強度的標準偏差以及滅菌因素 優化的運行范圍 最小的過程偏差 (seal strength) 曲線的最平坦部分無菌包裝過程的開發Temp.Visual AttributeCriteria200No sealReject210No sealReject220Slight seal tackReject230Slight seal tack,continuousReject240

25、Continuous, slightly spottyMarginal250Continuous, homogeneousGood260Continuous, homogeneousGood270Slight curl, cont., homogeneousMarginal280Slight curl, some delaminationMarg./Reject290Tyvek delaminationReject300Film meltedReject Heat Seal Curve Analysis 熱封曲線分析 Seal Strength and Visual Attributes 密封

26、強度與外觀特性Upper Specification LimitLower Specification LimitOPTIMUMLSL = 240 USL = 270Operating Range = 250 - 260 無菌包裝過程的開發.Validation的概念與要求 ISO13485 GHTF FDA 文件.無菌包裝過程的確認毫無疑問，無菌包裝過程必須進行過程的確認基于AQL水平的測試，能否保證無菌包裝的要求？.過程可能通過驗證就可以滿足要求 手動切割過程 溶液的顏色，渾濁度和pH的測定 目測印刷好的電路板 線束的生產和測試無菌包裝過程的確認. 某個的清潔過程 某個人工裝配過程 數控切

27、割過程 某個灌裝過程在醫療器械生產行業，對以上項目一般建議進行確認。無菌包裝過程的確認.確認行為清單 組成多功能確認小組 計劃確認途徑和定義確認要求 識別和描述過程 詳細說明過程參數和所期望的輸出 決定通過驗證或確認 創建確認主計劃 選擇確認的方法和工具 建立確認方案 執行IQ，OQ，PQ和文件結果 決定持續的過程控制 控制過程持續有效無菌包裝過程的確認.確認戰略/計劃 文件描述確認，范圍，方法，行動計劃，任務職責和過程/系統確認的總體策略。確認戰略還應定義總的接受標準和考慮在確認和變更控制無菌包裝過程的確認.簡單地說，IQ 就是指是否正確地被安裝？主要應考慮以下幾點： 設備設計特性（如材料結

28、構的清潔能力） 安裝條件（配線，公用設施，功能等） 校驗，預防維護，清潔時間表 安全特征 供應商文件，照片，圖紙和指導手冊 有關軟件的文件 備用部分清單 環境條件（如潔凈室要求，溫度，濕度）. 過程控制限定（時間，溫度，壓力，線速度，設置條件等） 軟件參數 原材料規范 過程操作程序 材料處置要求 過程變更控制 培訓 短期過程能力（范圍研究或控制圖） 潛在失效模式(FMEA, FTA) ， 極限條件運行 統計技術的使用 利用過程參數和統計上的實驗設計去優化過程 . OQ中制定實際產品和過程的參數 產品的可接受性 確保短期的過程能力 過程可再現，長期穩定.確認行為的結論，最終報告應準備。報告概述所

29、有方案的結果。它應被確認小組審核和相關的管理者批準。它包含 目的 描述OQ/PQ的目的 進行OQ/PQD的先決條件 校驗狀況 使用原材料應合格 設備運行正常 合格結果描述 推薦建議 根據OQ/PQ的結果，描述產品的處理 OQ/PQ最終結論的處理 糾正措施 發生不合格時（描述不合格狀況、原因、采取的糾正措施等） 批準.監視和控制產品/過程變更控制持續地控制確認過的狀態 定期性地再確認，例如： 實際過程中的變更可能影響質量或其確認過的狀態。 質量顯示出現不良趨勢 產品設計的變更影響過程、 過程轉移 過程的變更申請.介紹 項目介紹 包括設備基本狀況和使用狀況設備描述 描述設備如何操作 包括輔助設備

30、可用流程圖、圖片等形式加強描述范圍 項目包含的設備范圍 設備使用的工藝范圍.職責 規定各相關方職責預安裝確認條件 人員培訓 設備是否完整到位 設備是否就位 公用設施是否完備到位 設備的操作文件程序是否準備完畢.安裝IQ確認程序的內容 設備的工作環境和相關的支持文件 公用設施是否滿足設備的要求 確認設備主要技術參數 環境安全的要求 設備校驗的狀況 維護清潔程序 核實設備安全功能（警告、指示、鎖定功能等） 確認或驗證設備應用的軟件功能.IQ的接受標準 按照IQ確認程序的內容制定 考慮設備的因數 考慮生產工藝對設備的要求偏差與處置 記錄執行過程中任何與方案不一致的方面 可能時，記錄發生的原因 采取的

31、糾正預防措施方案的批準.介紹 項目介紹 包括設備基本狀況和使用狀況工藝的描述 工藝如何操作 包括使用的設備 可用流程圖、圖片等形式加強描述范圍 項目包含的設備范圍 設備使用的工藝范圍.策略/原理 描述被測量、監視和控制的參數 進行測量、監視和控制參數的方法 需要被測量的產品特性和試驗方法 運行的批數 抽樣原則預操作確認條件 人員培訓 IQ是否完成 原材料準備.OQ程序 OQ的測試應包含的要素 挑戰性操作工藝參數的運行 (例如溫度、壓力、時間等) 評估、建立和記錄工藝極限（例如：相應的工藝控制界限、工藝標準極限范圍 產品的變化狀況 測試設備的信息 原材料處理的要求 環境變化的狀況 考慮人員、工具

32、、原材料的變化對OQ的影響產品處置.偏差與處置 記錄執行過程中任何與方案不一致的方面 可能時，記錄發生的原因 采取的糾正預防措施完成行為 規定完成OQ報告的要求 誰完整 完成報告的基本要求變更控制附錄方案的批準.目的和范圍過程描述 項目的介紹 被確認過程的基本介紹職責定義/參考策略/原理 描述被測量、監視和控制的參數 進行測量、監視和控制參數的方法 需要被測量的產品特性和試驗方法 運行的批數 抽樣原則.預操作確認條件 人員培訓 OQ是否完成 原材料標準 原材料準備 產品標準測試方法是否完備（包括試驗方法確認狀況）.確認方法 考慮的要素 正常試驗的批數 正常工藝條件的規定 取樣方法 測試 數據采

33、集表格 實施PQ的環境要求偏差與處置 記錄執行過程中任何與方案不一致的方面 可能時，記錄發生的原因 采取的糾正預防措施.完成行為 規定完成PQ報告的要求 誰完整 完成報告的基本要求 實施PQ時，有關產品生產的記錄必須完整，原則上與正常生產時使用的記錄一致變更控制附錄方案的批準.基于ISO11607:2006要求的安裝鑒定（IQ）設備設計特點；安裝條件，如布線、效用、功能等；安全性；設備在標稱的設計參數下運行；隨附的文件、印刷品、圖紙和手冊；配件清單；軟件確認；環境條件，如潔凈度、溫度和濕度；形成文件的操作者培訓；操作手冊和程序。.基于ISO11607:2006要求的安裝鑒定（IQ） 應規定關鍵過程參數。 關鍵過程參數應得到控制和監視。 報警和警示系統或停機應在經受關鍵過程參數超出預先確定的限值的事件中得到驗證。 關鍵過程儀器、傳感器、顯示器、控制器等應經過校準并有校準時間表。校準宜在性能鑒定前和后進行。 應有書面的維護保養和清洗時間表。 像程序邏輯控制器、數據采集、和檢驗系統等軟件系統的應用，應得到確認，確保其預期功能。應進行功能試驗，以驗證軟件、硬件、特別是接口有正確的功能。