1、    【關鍵詞】  高血壓心肌肥    高血壓心肌肥厚是心血管疾病中的一種獨立危險因素，在疾病初期心肌肥厚有一定的代償作用，但隨著病情發展由心肌肥大引起的肌纖維重構排列紊亂、心肌收縮功能障礙等導致心功能下降，進一步發展為心力衰竭，由心肌肥大而心衰，是上述臨床病人的主要死亡原因之一。在高血壓心肌肥厚過程中，阻力血管在調節血壓和局部血流量中起著重要的作用，其舒縮功能的失調則是高血壓心肌肥厚發生的重要原因，研究發現高血壓引起心肌肥厚的過程中有多種影響血管舒縮的化學物質改變，如CGRP的合成和釋放減少，使血管的舒張功能減

2、弱，導致外周阻力增加，從而使心臟的后負荷加重，這對高血壓心肌肥厚的發生發展起著重要的作用。降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide, CGRP）是迄今為止發現的擴血管作用最強的內源性物質，CGRP及其受體廣泛分布于神經系統和心血管系統1，它對心臟有正性變時、正性肌力作用2，能夠舒張冠狀血管和外周血管，調節全身血壓和局部組織的血液灌流，還有調節微血管通透性、抑制平滑肌細胞增殖、促進新生血管生成等作用3。下面結合其結構和功能，對CGRP對高血壓心肌肥厚的調節作用進行綜述。    1  高血壓心肌肥厚發生的機制 

3、;   心肌肥厚為心室重塑的特征性改變，在心肌肥大的發病機制中，血流動力學作用最早為人們所重視。心肌肥大發生的主要原因是血流動力學過載而引起心肌結構改變。由于心臟容量負荷增加，舒張期肌纖維長度增加，必然伴隨著一次心肌收縮力的增強，心肌耗氧耗能增加，耗能增加作為一種代謝刺激而引起細胞內DNA活化，同時，由于心肌耗能增加，線粒體ATP分解增加，使心肌中高能磷酸物質降低，激活了心肌細胞中線粒體特異性DNA，使線粒體結構蛋白生成增多，繼而產生心肌細胞中結構蛋白的生物合成增加4。高血壓引起的心肌肥大是心臟對慢性壓力負荷的適應變化，也是心臟受累的病理表現，常伴隨心肌舒張功能不良，即順應性降低，冠

4、脈灌注不足，心肌缺血，最后導致心臟舒張功能障礙和心力衰竭。近年研究表明，高血壓心臟肥大的發生已不僅僅是由于血流動力學超負荷所致的細胞體積增大及相應亞細胞結構改變的簡單過程，而是在神經體液因素機制調控下的一種結構、功能及代謝諸方面的心臟重塑過程5，在此過程中神經內分泌的激活，各種縮血管和舒血管物質的比例失調，所致的心臟和血管結構和功能的變化，所以高血壓心肌肥厚是一種多因素參與調節的復雜的動態過程，非血流動力學因素在其發生、發展過程中發揮著重要的作用6。    神經體液因素引導的心肌肥厚過程是首先必須與心肌細胞膜的特異性受體結合，在相應的生物信號轉導系統(cAMP系統、三磷酸肌

5、醇-二酰甘油系統)的作用下，激活相應的蛋白激酶和Ca2+的作用，導致心肌細胞DNA復制、蛋白合成及細胞有絲分裂的增加，引起心肌肥大7。因此，深入探討心肌肥大的發生機制并尋找有效的防治對策，探索治療和控制心肌肥大的特異性有效藥物，不僅是當今世界科學家們面臨的主題和研究熱點之一，也是我國醫學領域亟待解決的重要課題。    2  降鈣素基因相關肽的生物學特性    降鈣素基因相關肽是1983年由Rosenfeld等應用生物技術發現的一種生物活性物質8 ，它是一種37氨基酸的神經肽， 它與降鈣素（calcitonin, CT）來自同一基因在不

6、同組織中進行基因重組，在甲狀腺主要轉錄表達成CT，在心臟和神經系統中主要轉錄表達成CGRP。許多哺乳類動物體內有CGRP。人類的CGRP有和兩種分子形式，都有生物活性，在體內CGRP主要存在于中樞神經系統、周圍神經纖維及心血管系統中。在心臟，含CGRP的神經纖維主要分布于心房、心室、乳頭肌和冠狀動脈周圍，在血管系統，幾乎所有的血管均有CGRP的神經纖維分布,心臟和血管神經纖維中的CGRP作為神經遞質被釋放出來發揮其心血管活性作用。心房、心室存在CGRP的特異受體，血管平滑肌上皮細胞也存在CGRP的受體,CGRP與受體結合后，可以激活腺苷酸環化酶，促使細胞內cAMP水平升高，發揮其生物學效應。&

7、#160;   3  降鈣素基因相關肽對血管的作用    3.1  CGRP的舒血管作用  CGRP廣泛分布于血管組織，主要分布于血管外膜與中膜交界處，并向肌層發出分支，CGRP存在于神經囊泡內。循環中的CGRP是從血管壁上的感覺神經末梢持續釋放出來其受體位于阻力血管內膜和中膜，CGRP神經纖維分布在動脈較靜脈密集，而動脈又以腸系膜動脈最高，其次是腎動脈，CGRP是迄今發現的舒血管作用最強的物質9，其作用約為硝普鈉的240倍,對維持血壓的動態平衡具有十分重要的作用。能選擇性的地擴張血管床調節局部血流量，其

8、中以擴張冠狀動脈血管最強，其舒血管作用可能涉及以下機制：(1)直接抑制鈣內流；(2)抑制細胞內鈣釋放；(3)降低收縮單位對鈣的敏感性；(4)通過受體-G蛋白偶聯增加細胞的cAMP濃度；(5)開放KATP通道；(6)抑制內皮素10和腫瘤壞死因子的釋放；(7)促進NO釋放等 11。實驗表明高血壓引起心肌肥厚過程中患者血漿CGRP水平較正常人顯著降低，且血壓越高CGRP降低越明顯，其降低的幅度和高血壓的嚴重程度密切相關。高血壓心肌肥厚患者經治療血壓穩定后，CGRP水平升高 12 。因此CGRP參加了高血壓心肌肥厚的發病過程。    3.2  CGRP對血液流變

9、學的影響  韓啟德等人13報道CGRP不僅能在正常情況下明顯降低高、中、低切變率下的全血粘度、紅細胞壓積、血漿粘度、纖維蛋白原和紅細胞聚集指數，對缺血心肌局部血液流變學也有同樣的作用，并隨著心肌缺血的程度的加深，上述作用更加明顯。    3.3  促進新生血管生成  CGRP可促進內皮細胞的生長和內皮向受損血管壁的遷移，這種遷移標志著血管修復的開始14。應用CGRP可以改善外科手術后缺血組織的存活，這與CGRP促進新生血管生成的作用有關15。    3.4  抑制平滑肌細胞增

10、殖  有研究表明在培養的大鼠和家兔主動脈平滑肌細胞(VSMC)給予CGRP，可以觀察到平滑肌細胞的增殖受到控制16。另有資料表明，CGRP可抑制由內皮素和血管緊張素-引起的VSMC增殖，提示在許多與VSMC增殖有關的疾病，如高血壓、動脈粥樣硬化中CGRP可能起著有益的作用17。事實上，許多收縮血管的物質，如內皮素、血管緊張素、去甲腎上腺素等同時有很強的促VSMC增殖作用，而舒血管物質如PGI、NO、心房肽及CGRP等則有抗增殖作用18。這兩類神經內分泌活性物質的相互抗衡，是維持血管的正常形態與功能的關鍵。在心血管疾病患者，尤其是高血壓時，這兩類物質失衡，亦即舒血管和抗增殖物質的作用明顯減弱，相應收縮血管和促進增殖物質占優勢，在疾病的發生、發展中起著重要的作用。    4  CGRP對心臟的作用    4.1  CGRP的正性肌力和正性變時作用  CGRP對心臟具有正性肌力和正性變時作用，可使心率加快，心肌收縮力增強，心輸出量增加。對心肌收縮的作用呈量效關系，對心房肌的作用尤為明顯，且較去甲腎上腺素的作用強。增強心肌收縮力的機制是與受體結合后，激活腺苷酸環化酶，促使細胞內C