1、第二節 阿片類鎮痛藥一、作用機制阿片類鎮痛藥又稱麻醉性鎮痛藥（ narcotic analgesics ），是一類能消除或減輕疼痛并改變對疼痛情緒反應的藥物。除少數作用弱的藥物以外，此類藥物若使用不當多具有成癮性，但用于醫療目的并不會帶來太大問題。研究顯示慢性疼痛患者長期采用阿片類藥物治療時，成癮的發生率極低。表 附錄1-2 阿片受體激動后的作用阿片類藥物的鎮痛作用機制是多平面的：外周神經有阿片受體；阿片藥物可與位于脊髓背角膠狀質（第二層）感覺神經元上的阿片受體結合，抑制 P 物質的釋放，從而阻止疼痛傳入腦內；阿片物質也可作用于大腦和腦干的疼痛中樞，發揮下行疼痛抑制作用。二、阿片類藥物的分類阿

2、片類藥物有多種分類方法：1. 按化學結構：分為嗎啡類和異喹啉類，前者即天然的阿片生物堿（如嗎啡、可待因） , 后者主要是罌粟堿，有平滑肌松弛作用。表 附錄1-3 強阿片類藥物簡表表 附錄1-4 弱阿片類藥物簡表2. 按來源該類藥物可分為天然阿片類、半合成衍生物 ( 如雙氫可待因，二乙酰嗎啡 ) 和合成的阿片類鎮痛藥。合成藥物又分為四類：苯丙嗎啡烷類 (phenylpiperidine derivatives) ，如哌替啶、芬太尼等；嗎啡喃類 (morphinenans) ，如左嗎喃；苯異嗎啡烷類 (bengmorphans) ，如噴他佐辛；二苯甲烷類 (diphenylmethanes) ，如

3、美散酮。3. 按受體類型可分為、受體，該三種受體的分子結構已被確定，并被成功克隆。從功能上還可能存在和受體，并可能進一步分為 1 、 2 、 1 、 2 、 3 和 1 、 2 等亞型。表 3-2 為受體激動后的藥理作用。4. 按藥理作用分，阿片類鎮痛藥又可分為激動藥 ( 嗎啡、芬太尼、哌替啶等 ) ，激動一拮抗藥 ( 噴他佐辛、納布啡等 ) ，部分激動藥(丁丙諾啡)和拮抗藥 (納洛酮等) 。激動拮抗藥又稱部分激動藥，主要激動受體，對受體也有一定激動作用，而對受體則有不同程度的拮抗作用。由于對受體作用不同，這類藥物通過受體產生鎮痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效應，很少產生依賴性；通過 受體產生

4、精神作用和幻覺。根據激動拮抗程度不同，納布啡和布托啡諾主要用作鎮痛藥，而另一些藥如烯丙嗎啡主要用作拮抗藥。在臨床應用中，已應用純激動藥治療的患者不能換用混合激動一拮抗藥或部分激動藥，否則可能導致戒斷反應，而用混合激動拮抗藥或部分激動藥進行治療的患者可較安全地換用純阿片激動藥，不會產生戒斷反應。5. 根據阿片類藥的鎮痛強度，臨床分為強阿片藥(表 附錄1-3) 和弱阿片藥(表 附錄1-4) 。弱阿片藥如可待因、雙氫可待因，強阿片藥包括嗎啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼。弱阿片藥主要用于輕至中度急慢性疼痛和癌痛的治療，強阿片類則用于全身麻醉誘導和維持的輔助用藥以及術后鎮痛和中至重度癌痛、慢性

5、痛的治療。表 附錄1-5 常用阿片類藥的作用強度和藥代學參數表 附錄16 阿片類藥物劑量換算表阿片類藥的作用強度和藥代學性質不同 ( 表 附錄1-5) 。表 附錄1-6 為臨床常用的阿片類藥物劑量換算表。三、阿片類藥物的臨床給藥途徑和方法阿片類藥物是目前已發現鎮痛作用最強的藥物，并且沒有“天花板”效應，鎮痛作用隨劑量的增加而增強，因此并不存在所謂最大或最佳劑量。對個體患者而言，最佳劑量由鎮痛作用與可耐受不良反應之間的平衡決定，若判定患者對阿片類藥物僅部分敏感 ( 如部分神經病理性疼痛 ) ，則不應再增加劑量。因此，在獲得鎮痛作用的同時處理阿片類相關不良反應具有重要意義。( 一 ) 臨床藥理脂溶

6、性、離子化程度和蛋白結合率在決定起效時間、峰時間和作用時間上起主要作用。脂溶性高、分子量小的藥物有較高的生物膜滲透性。非離子化藥物的脂溶性比離子化藥物大 1000 10000 倍，故非離子化藥物的比率愈高，可被彌散入中樞神經系統的藥物愈多，起效愈快。蛋白結合力影響藥物的再分布是因為只有未被結合的藥物可彌散透過生物膜，蛋白結合率高，可用作補償血濃度降低的儲備量也較多。 ( 二 ) 終末半衰期直接隨分布容積變化并與清除率相關。分布容積大，排除半衰期延長，清除率增加，則排除半衰期縮短。故芬太尼雖清除率高，但分布容積大，半衰期仍長。除雷米芬太尼主要由紅細胞和骨骼肌中的非特異性酯酶代謝外，其余阿片類藥物

7、的代謝主要在肝臟中進行，與肝血流相關。( 三 ) 給藥途徑無創給藥 ( 口服、經皮等 ) 是治療慢性疼痛、癌痛的首選給藥方式，對無創方法給藥無效以及手術和手術后鎮痛的患者則選擇持續或單次靜脈給藥、持續或單次硬膜外給藥，也可以用持續皮下給藥或臨時性肌注給藥。為避免或減少外周阿片受體激動導致的不良反應，集中發揮中樞鎮痛作用，新的給藥途徑正在擴大應用。包括經口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼結膜給藥等。1) 經口腔粘膜吸收芬太尼 (oral transmucosal fentanyl) 將枸櫞酸芬太尼做成糖塊，患者含服時，芬太尼經口腔和食管粘膜吸收直接進入血液循環，僅小部分隨唾液進入胃腸，使與胃腸道阿片受體結合

8、的藥物明顯減少，也降低了惡心、嘔吐和便秘的發生率。此種給藥方式已成功用于癌痛的突發性疼痛治療、小兒術前用藥和小兒診斷性操作。經鼻粘膜和經眼結膜給藥同樣有避免肝臟首過效應和減少阿片受體與胃腸道阿片受體結合的優點，目前主要用芬太尼 ( 滴鼻 ) 和舒芬太尼。2) 經皮給藥 芬太尼脂溶性高，分子量小，鎮痛作用強，無局部刺激和皮膚代謝，生物利用度高。芬太尼透皮貼劑 ( 多瑞吉 ) 貼于皮膚后 12 24h ，血藥濃度漸升至穩態并維持 72h 。便秘發生率遠低于口服給藥是其主要優點。該藥已廣泛用于癌痛 ( 提供基礎鎮痛 ) 和慢性疼痛治療。3) 患者自控鎮痛 (PCA) PCA 是患者感覺疼痛時按壓 P

9、CA 啟動鍵，由鎮痛泵向體內自動注射設定劑量藥物的方法。其特點是醫師設置負荷劑量 ( 盡快達到治療窗濃度 ) 、持續給藥量 ( 維持基礎鎮痛 ) 、沖擊量 ( 控制突發痛或作為基礎鎮痛不 足 的補充 ) 和鎖定時間 ( 避免沖擊量尚未發揮作用，患者反復按壓啟動鍵導致藥物蓄積 ) ，患者按鎮痛所需調控鎮痛藥的注射時機和劑量，是適合于不同患者、不同疼痛時間和強度的個體化給藥方法，也是國際上通用的術后鎮痛給藥方法。PCA 分為靜脈 PCA(PCIA) 、硬膜外 PCA(PCEA) 、皮下 PCA(PCSA) 和外周神經阻滯 PCA(PCNA) 。 PCIA 采用的主要鎮痛藥為阿片類藥 ( 嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 ) 或曲馬多，為防止阿片類藥物的惡心、嘔吐等不良反應，常加用胃復安、地塞米松、 5 H T 、受體拮抗藥或小劑量氟哌啶 (5mg d 以下 ) ，也可復合非甾體抗炎藥以減少阿片類藥物的用量。PCEA 則常采用低濃度羅哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻藥復合芬太尼、舒芬太尼、嗎啡等藥物。可加用小劑量可樂定，與局麻藥和阿片類藥物均有協同作用。( 四 ) 副作用阿片類藥的副作用實際是阿片的受體效應。可分為短時間耐受和長時間耐受兩大類。鎮靜、意識模糊 ( 包括幻覺 ) 、嗜