1、    黃芪防治奧沙利鉑化療致神經(jīng)毒性的臨床研究李歐靜，崔慧娟*，譚煌英，李園     （衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，北京  100029）摘要 目的：觀察并測量奧沙利鉑化療過程中靜脈給予中藥黃芪注射液以減輕神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的效果。方法：入組40 例，其中男性23 例，女性17 例，將化療患者隨機(jī)分為空白對(duì)照A組和實(shí)驗(yàn)B組，A組單用化療，B組化療同時(shí)靜脈給予黃芪注射液。觀察患者外周感覺神經(jīng)毒性表現(xiàn)并測量靜脈血清中神經(jīng)生長因子（NGF）水平。結(jié)果： B組的神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生數(shù)量少于A組，且程度輕，只有6例患

2、者出現(xiàn)級(jí)神經(jīng)毒性，無、級(jí)反應(yīng)(P< 0.01)；A組、級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)均有出現(xiàn)，未出現(xiàn)級(jí)反應(yīng)。第2天NGF值A(chǔ)組下降程度明顯（P< 0.01）。結(jié)論：中藥黃芪對(duì)防治奧沙利鉑化療所引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)有一定療效。關(guān)鍵詞：黃芪；黃芪注射液；奧沙利鉑；神經(jīng)毒性；神經(jīng)生長因子（NGF）Objective:To investigate and measure the effects of the traditional Chinese medicine huang qi injection by transfusing in treating neuro-sensory toxicity by

3、oxaliplatin treatment. Methods: There were 40 patients enrolled, among them the man patients 23,the women patients 17. A randomized controlled trial was performed .40 patients were divided randomly into A or B groups. Patients in B group was treated group, which treatd with chemotherapy combind with

4、 oxaliplatin plus the traditional Chinese medicine huang qi injection. A group was control group which treated chemotherapy alone. The more, the peripheral neuro-sensory toxicity was observed and measured nerve growth factor(NGF). Results: The reaction occurrenced amount of the nerve toxicity of the

5、 B group little in A group, and the degree was lightly, had only 6 patientsclass to respond, had no class to respond.(P< 0.01);NGF value A group decreased significantly in the second day（P< 0.01）.Conclusion: the traditional Chinese medicine huang qi injection could prevent and treat peripheral

6、 neuro-sensory toxicity induced by chemotherapy combined with oxaliplatin.Key word  huang qi; huang qi injection;oxaliplatin; neurotoxicity; NGF奧沙利鉑（oxaliplatin,L-OHP)是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥，其療效更好，擴(kuò)大了抗癌譜，單藥治療初治大腸癌的療效可達(dá)22 ，與5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸鈣(CF)方案的療效接近。奧沙利鉑與5-FU和CF聯(lián)合方案的療效可達(dá)30%40%，已成為大腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

7、性大腸癌的一線化療方案 12。外周神經(jīng)病變是奧沙利鉑的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?。在化療中靜脈給予黃芪注射液以防治奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，取得了較好的療效。1.資料和方法1.1 病例選擇  2006 年2008 年共入組40例患者，確診為胃癌或大腸癌，所有患者均接受過手術(shù)治療，病理類型不限，均為初次應(yīng)用L-OHP化療。男23 例，女17 例，化療前檢查血常規(guī)、肝腎功、心電圖等基本正常。所有患者化療前均排除神志系統(tǒng)病變。1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)  A組為空白對(duì)照組，單用化療；B組為實(shí)驗(yàn)組，化療同時(shí)靜脈給予黃芪注射液30 ml d1-7，加入5%葡萄糖250 ml中，每個(gè)病例完成1個(gè)周期化療后參加

8、評(píng)價(jià)。1.3 化療方案  40 例患者均接受L-OHP聯(lián)合5-Fu與CF方案化療：L-OHP130 mg/m2 d1，加入5%葡萄糖500 ml中靜脈滴入，大于2 h完成；CF 0.2 g d1-d5靜脈滴入，2 h完成，；5-Fu 0.5 g d1-d5，靜脈滴入，完成1 個(gè)周期化療后參加評(píng)價(jià)。1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)  按Levi專用標(biāo)準(zhǔn)3：0 級(jí)為無反應(yīng)；I級(jí)為感覺異?；蚋杏X遲鈍, 1周內(nèi)完全消退；II級(jí)為感覺異?；蚋杏X遲鈍, 14 天內(nèi)完全消退；III級(jí)：為感覺異?；蚋杏X遲鈍, 21 天內(nèi)完全消退；IV級(jí)： 為感覺異常或感覺遲鈍, 伴有功能障礙。神經(jīng)生長因子（NGF）的測定

9、（人神經(jīng)生長因子定量EIA試劑盒：由北京尚柏生物醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司提供）測定時(shí)間：第1 天（化療前）、第2 天（化療后24 h）、第7 天（化療后第7天）。1.5 統(tǒng)計(jì)方法  出現(xiàn)神經(jīng)毒性等級(jí)比較用配對(duì)兩組的均值比較檢驗(yàn)          NGF值測定采用ANOVA方差分析，OringinPro 7.0 統(tǒng)計(jì)繪圖2.結(jié)果40 例患者均完成1個(gè)周期的臨床觀察，可以參加療效評(píng)價(jià)。2.1 A組和B組患者神經(jīng)毒性反應(yīng)程度比較 詳見表1。A組與B組比較，差異有顯著性，A組出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)率高于B組（P<

10、; 0.01）。表1 A組和B組患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)程度人數(shù)比較 0級(jí) I級(jí) II級(jí) III級(jí) IV級(jí)A組 2 10 6 2 0B組 14 6 0 0 02.2 A組和B組NGF比較  測量時(shí)間分別為第1 天（化療前）、第2 天（化療后24 h）、第7天（化療后第7天），測得的NGF值見表2，A組第2 天NGF值明顯下降明顯（P< 0.01）,B組第2 天NGF值下降不明顯（P >0.05），如圖1。表2 神經(jīng)生長因子（NG

11、F）測定結(jié)果（¯  ± S） 第1天(ng/ml) 第2天(ng/ml) 第7天(ng/ml)A組 204.072±18.945 133.156±12.398 123.462±10.519B組 167.242±9.718 151.503±7.775 142.181±9.016 圖1-1 A組與B組在化療第1天、第2天、第7天測得神經(jīng)生長因子NGF濃度比較3 討論奧沙利鉑（Oxaliplatin，L-OHP）

12、是第3 代鉑類衍生物，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)已烷草酸鉑。其作用機(jī)制為L-OHP上鉑原子嵌合于DNA內(nèi)部2 個(gè)相鄰的鳥嘌呤與腺嘌呤之間，并使其斷裂DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞有效，并且體外實(shí)驗(yàn)證明，L-OHP與5-Fu/CF聯(lián)合有協(xié)同作用34。臨床、期研究表明L-OHP與5-Fu/CF聯(lián)合治療胃與大腸癌治療的有效率為29.0%67.0%，因此目前含L-OHP的方案已作為晚期胃與大腸治療的一線方案45。L-OHP最常見的劑量限制性毒性是感覺神經(jīng)毒性，臨床表現(xiàn)為外周神經(jīng)感覺障礙6，臨床癥狀可以分為兩類：急性神經(jīng)毒性和慢性神經(jīng)毒性。目前L-OHP引起急性感覺神

13、經(jīng)毒性的機(jī)制尚未明確，有如下幾種理論8910：（1）與注射過程中藥物的血漿峰值（Cmax）相關(guān)，可能屬于可逆性的神經(jīng)膜功能反應(yīng)現(xiàn)象，而不是神經(jīng)組織直接損傷；（2）L-OHP可降低細(xì)胞膜壓力依賴性鈉離子電流的幅度，從而降低動(dòng)作電勢的幅度，引起可逆性的速發(fā)感覺神經(jīng)毒性；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)L-OHP可損傷背根神經(jīng)節(jié)的感覺細(xì)胞，使其變形縮小，細(xì)胞核分離，導(dǎo)致感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，引起感覺諳經(jīng)障礙。慢性神經(jīng)毒性是遲發(fā)蓄積性感覺神經(jīng)障礙，與L-OHP的累積劑量相關(guān)，當(dāng)總用藥量達(dá)650700 mg/m2時(shí)，10%的患者會(huì)出現(xiàn)累積性神經(jīng)癥狀，停藥后會(huì)逐漸恢復(fù)，通常中位恢復(fù)期為15 周，累積用藥劑量越多，感覺障

14、礙持續(xù)時(shí)間也會(huì)越長。神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)是最早被發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，是神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的生物活性分子之一，實(shí)驗(yàn)證明NGF通過與相應(yīng)受體結(jié)合，具有抑制神經(jīng)元凋亡等重要生物學(xué)作用，顯示了它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)中的重要性11。NGF具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起生長雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，它對(duì)中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。所以NGF表達(dá)下降的程度可提示神經(jīng)損傷的情況。中醫(yī)將感覺神經(jīng)異常手足麻木歸于痹證。素問.風(fēng)論曰：“衛(wèi)氣有所凝而不行，故其肉有不仁”。表現(xiàn)為肢體麻木不仁，痛癢不覺，運(yùn)動(dòng)障礙。沈金鰲在雜病源

15、流犀燭中指出：“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽氣虛敗，不能運(yùn)動(dòng)。”因而其病機(jī)為氣血兩虛，氣滯血瘀，營衛(wèi)失調(diào)，而致筋脈失養(yǎng)，絡(luò)脈瘀阻，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。治療應(yīng)補(bǔ)氣養(yǎng)血，調(diào)和營衛(wèi)，活血通絡(luò)。黃芪素以“補(bǔ)氣諸藥之最”著稱，是最常用的一種中草藥。黃芪以補(bǔ)虛為主，具有補(bǔ)而不膩的特點(diǎn)。有研究表明黃芪作為君藥與其它中藥配伍可以促進(jìn)周圍神經(jīng)再生，臨床上應(yīng)用黃芪為君藥的加味黃芪桂枝五物湯取得了很好的效果1213。黃芪注射液是從黃芪中提取的有效成分精制而成，主要成分含氨基酸、黃酮類、多糖及微量元素等。具有廣泛藥理作用，能清除自由基，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌功能，降低蛋白尿，減輕腎損害，保護(hù)腎功能，降低血液黏度，改善學(xué)流變學(xué)等，臨床廣泛用于心血管疾病，血液系統(tǒng)疾病、糖尿病、腎病、慢性肝炎等治療有很好療效14。在奧沙利鉑化療同時(shí)靜脈給